WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 11 |

«Ф.И.Белялов Лечение болезней сердца в условиях коморбидности Монография Издание девятое, переработанное и дополненное Иркутск, 2014 04.07.2014 УДК 616–085 ББК 54.1–5 Б43 Рецензенты доктор ...»

-- [ Страница 5 ] --

По данным исследования BARI 2D у пациентов с диабетом и документированным при ангиографии коронарным атеросклерозом частота клинических форм ИБС была следующая: типичная стенокардия (1/5), эквиваленты стенокардии (1/5), сочетание типичной и атипичной стенокардии (2/5), и бессимптомное течение (1/5). Наличие или отсутствие стенокардии у пациентов с диабетом 2 типа и коронарным атеросклерозом не влияло на риск сердечно-сосудистых событий и смерти (Dagenais G.R. et al., 2013).

Ранняя диагностика бессимптомной формы коронарного атеросклероза не влияет существенно на смертность, частоту сердечных событий и госпитализаций (DIAD, DYNAMIT).

Существуют противоречивые оценки частоты малосимптомных и бессимптомных эпизодов ишемии миокарда у пациентов с диабетом.

По данным 20-летнего норвежского исследования HUNT повышение уровня гликированного гемоглобина связан с возрастанием риска смерти от ИБС, особенно выраженного при высоком уровне показателя.

Эпизоды тяжелой стенокардии являются стрессовым фактором и способны снизить активность инсулина и повысить гликемию.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ранолазин.

Ранолазин не только снижает частоту эпизодов ишемии, но и уровень гликированного гемоглобина (– 1,2%), гликемии натощак (– 1,4 ммоль/л) у пациентов с острым коронарным синдромом и диабетом без увеличения риска гипогликемии (MERLIN-TIMI).

Антигипергликемический эффект ранолазина был подтвержден в исследовании CARSIA у пациентов с хронической ИБС. Ранолазин также снизил частоту стенокардии у пациентов со стабильной ИБС и диабетом в исследовании TERISA при назначении дополнительно к 1–2 антиангинальным препаратам. При этом антиангинальный эффект был сильнее при более выраженной гипергликемии (Kosiborod M. et al., 2013).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дезагреганты, ивабрадин, никорандил, нитраты, триметазидин.

Препараты типа нифедипина могут усилить ортостатическую гипотензию при диабете с вегетативной нейропатией.

Аспирин не противопоказан при ретинопатии, включая и микроаневризмы, поскольку не повышается риск прогрессирования ретинопатии, потери зрения и кровоизлияний в стекловидное тело. У пациентов с болезнью периферических артерий и диабетом аспирин не снизил риск сердечно-сосудистых событий — ИМ, инсульта, сердечно-сосудистых смертей (POPADAD).

У пациентов с диабетом гипергликемия ассоциируется со снижением чувствительности к аспирину при его длительном применении. Для преодоления резистентности можно использовать двукратный прием аспирина (Dillinger J.G. et al., 2012).

В 22-летнем исследовании Physician's Health Study показано, что аспирин может снизить риск диабета 2 типа у женщин на 14%.

Для облегчения невропатической боли может быть использован изосорбита динитрат.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Неселективные бета-блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1-блокаторы менее опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается. При склонности к гипогликемическим реакциям бета-блокаторы могут маскировать проявления гипогликемии за счет ослабления симпатикотонических проявлений (исключая потливость). При диабетической нейропатии эффект бета-блокаторов может отсутствовать.

Бета-блокаторы повышают на 63% риск развития диабета у пациентов с ИБС и это влияние может быть ослаблено ИАПФ (PEACE).

Несмотря на негативные эффекты бета-блокаторов, эти препараты снижают частоту осложнений ИБС, независимо от наличия диабета. Особенно важно профилактическое действие бета-блокаторов при повышенном риске ИМ и внезапной смерти.

Особенности диагностики ИБС У пациентов с диабетом показан ежегодный скрининговый стресс-тест в следующих случаях (ADA, 2010):

типичные или атипичные боли в области сердца, аномальная ЭКГ покоя, периферические или каротидные окклюзии сосудов, сидячий образ жизни, возраст 35 лет, планируемые физические тренировки, 2 факторов риска (АГ, курения, дислипидемия, ранняя ИБС у родственников, микро и макроальбуминурия).

Стресс-тест с оценкой перфузии миокарда значительно информативнее (26% против 14%) для оценки ишемии миокарда теста с ЭКГ у асимптомных пациентов с диабетом (Hage F.G. et al., 2013).

Особенности немедикаментозгого лечения ИБС Средиземноморская диета (фрукты, овощи, рыба, оливковое масло, орехи, сухое вино) снижает не только риск развития ИБС, но и диабета 2 типа (– 52%).

После прекращения курения, особенно в первые 3 года, возрастает риск развития диабета 2 типа, возможно вследствие увеличения веса тела (ARIC). Поэтому целесообразен скрининг диабета и профилактические мероприятия.

Особенности реваскуляризации миокарда При диабете поражение сосудов обычно более диффузное и дистальное, что ограничивает проведение реваскуляризации.

У пациентов с диабетом результаты чрескожной реваскуляризации несколько хуже, чем у больных без диабета (BARI, CAVEAT-I). Частота рестеноза после ангиопластики со стентированием, включая и имплантацию стентов с лекарственным покрытием, увеличивается на 23–30% у пациентов с диабетом (SCAAR).

В исследовании BARI 2D у пациентов с диабетом 2 типа и ИБС в группах медикаментозного лечения и реваскуляризации (ангиопластика, шунтирование) смертность и частоты сердечно-сосудистых событий через 5 лет не различались, в то же время достоверно снизилась частота усиления стенокардии (8 vs 13%), вновь возникшей стенокардии (37 vs 51%), реваскуляризации (18 vs 33%), а также увеличилось число пациентов без стенокардии (66 vs 58%). Чрескожное коронарное вмешательство в дополнение к адекватному медикаментозному лечению не снизило риск смерти и ИМ у пациентов с диабетом (COURAGE).





По данным мета-анализа 42 исследований стенты с лекарственным покрытием значительно (37 против 69%) снизили риск реваскуляризаций по сравнению с металлическими стентами, при этом стенты с еверолимусом оказались наиболее эффективными (Bangalore S. et al., 2012).

Коронарное шунтирование повышает выживаемость при значительном стенозе основных левых коронарных артерии и трехсосудистом поражении, особенно при дисфункции ЛЖ (FREEDOM).

Лучшие результаты после шунтирования были у пациентов, принимавших сенситизаторы инсулина (метформин, тиазолидиндионы), по сравнению с терапией инсулином и стимуляторами его секреции (препараты сульфонилмочевины, глиниды) (BARI 2D).

Хирургическое лечение больных диабетом старше 65 лет повышает выживаемость в течение 10 лет почти на 50%, тогда как у больных диабетом, получающих медикаментозную терапию, выживаемость увеличивается на 25%.

Информация о двукратном повышении смертности в течение 30 дней после коронарного шунтирования вследствие увеличения операционной смертности и раневой инфекции не была подтверждена в исследовании CABG Patch. Назначение кортикостероидов для подавления системной воспалительной реакции после операции может повысить гликемию.

В исследовании ARTS при многососудистом поражении через год частота повторных реваскуляризаций после коронарного шунтирования была выше, чем после имплантации голых металлических стентов. По данным исследования FREEDOM у пациентов с многососудистым атеросклерозом после шунтирования частота смерти и ИМ были ниже, чем после имплантации стентов с лекарственным покрытием.

Комбинированная терапия Аспирин усиливают действие препаратов сульфонилмочевины, метформина и репаглинида, что может привести к гипогликемии.

При сочетании росиглитазона и нитратов может увеличиться риск миокардиальной ишемии миокарда.

Глибенкламид (но не гликлазид или глимеперид) блокирует калиевые АТФ–каналы и может снизить эффективность (ишемическое прекондинционирование, цитопротекция) никорандила, открывающего эти каналы.

Менопауза В период менопаузы у женщин возрастает риск развития ИБС. Например, у 30% женщин старше 65 лет имеются проявления ИБС. Недостаточно ясно имеется ли связь риска ИБС и собственно гормональной перестройки во время менопаузы, поскольку риск может быть обусловлен возрастом, повышением в крови холестерина, АГ и другими факторами.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Бета-блокаторы предупреждают развитие приливов.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), дезагреганты, ивабрадин, нитраты, ранолазин, триметазидин.

Нитроглицерин стимулирует образование костей и уменьшает резорбцию. Препарат, нанесенный в виде мази, может повысить минеральную плотность костей и снижает костную резорбцию.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины.

Дигидропиридины имеют повышенный риск вазодилатирующих реакций.

Особенности диагностики ИБС У женщин в менопаузе информативность стресс-теста с ЭКГ значительно снижается:

чувствительность составляет 50–57%, а специфичность — 78%. Прием эстрогенов или эстрогенов в комбинации с прогестероном не влияет не чувствительность, однако специфичность в первом случае значительно ниже (46%), чем при комбинированной терапии (80%).

Относительно низкая информативность стресс-теста с ЭКГ у женщин в менопаузе обуславливает рекомендацию использования визуальных тестов (перфузионная сцинтиграфия).

Особенности лечения симптомов менопузы Гормональная терапия не показана для первичной и вторичной профилактики ИБС, поскольку может у пожилых женщин повысить риск сердечно-сосудистых осложнений (WHI, HERS). Более опасно применение гормональной терапии после 60 лет (RUTH). По данным американского эпидемиологического исследования Healthcare Cost and Utilization Project снижение частоты приема гормональной терапии у женщин в возрасте 45–79 лет уменьшило риск ИМ, но не инсульта. Если же ИБС развивается на фоне приема гормональной терапии необходимо рассмотреть альтернативное лечение (AACE, NAMS, ACOG, 2006).

Среди гормональных препаратов дроспиренон (джес, ярина, сафирал) повышает риск тромбозов (глубоких вен, ТЭЛА) относительно комбинированных препаратов второго или третьего поколений на 65 и 43% (Gronich N. et al., 2012).

Лечение дезагрегантами может снизить немного повышенный риск тромбоэмболий при заместительной гормональной терапии.

Гормоны для лечения менопаузальных симптомов рекомендуется применять в минимальной дозе и на возможно более короткий период.

Для лечения приливов у женщин с ИБС не показаны препараты, содержащие алкалоиды спорыньи, способствующие вазоспастическим реакциям.

Ожирение Традиционное представление о неблагоприятном влиянии избыточной массы тела и ожирения на смертность у пациентов с ИБС не соответствует результатам научных исследований («парадок ожирения»).

Среди пациентов с ИБС наименьшая смертность наблюдалась при избыточной массе тела и ожирении, а наибольшая — при дефиците массы тела (De Schutter A. et al., 2013).

Данные двух американских регистров (PREMIER и TRIUMPH) показали, что после ИМ у пациентов с нормальной массой тела, избыточной массой тела, ожирением или болезненнным ожирением годовая смертность составила 9,2, 6,1, 4,7 и 4,6% соответственно.

Согласно данным шотландского регистра после коронарного шунтирования у пациентов с индексом массы тела 27,5–30 кг/м2 пятилетняя смертность была ниже на 41% (Hastie C.E. et al., 2010).

Смертность пациентов с избыточной массой тела или ожирением, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, была ниже на 31 и 50% соответственно по сравнению пациентами с нормальной массой тела (TEMPiS).

В важнее не столько избыток веса, сколько метаболические нарушения (дислипидемия, гипергликемия) и центральный характер ожирения, которые ассоциируются с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности (Coutinho T. et al., 2011; Ortega F.B.

et al., 2012).

После отказа от курения у пациентов нередко увеличивается вес (+ 4,5 кг в среднем) и повышается риск нарушенной гликемии натощак (с 21 до 40%) и СД (с 3 до 11%), однако эти негативные последствия не влияют существенно на снижение риска сердечнососудистых заболеваний (– 54%) (Stein J. et al., 2013; Clair C. et al., 2013).

Диагностика ИБС Наличие ожирения затрудняет использовать для диагностики нарушения коронарной перфузии стресс-сцинтиграфии и компьютерной томографической ангиографии.

Лечение ожирения Снижение массы тела с помощью медикаментозного лечения не уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (Yanovski S.Z., Yanovski J.A. et al., 2013).

У пациентов с ожирением прием сибутрамина в течение 2–5 лет привел к снижению веса тела в среднем на 2,6 кг, но риск сосудистых событий увеличился на 16%, инфаркта миокарда — на 28%, а инсульта — на 36% (James W.P. et al., 2010). При тяжелом ожирении предпочтительнее бариатрическая хирургия.

Другие заболевания и состояния Бронхиальная обструкция У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey хронические респираторные заболевания выявлены в 8% случаев, а после коронарного шунтирования ХОБЛ регистрировали в 13% случаев. В ряде исследований частота бронхиальной обструкции была существенно выше, например, у пациентов с верифицированной при коронарной ангиографии ИБС бронхиальная обструкция выявлялась в 34% случаев, при этом у 87% пациентов это заболевание не было диагностировано ранее.

Среди пациентов с ХОБЛ стенокардия выявлялась на 67% чаще, чем у лиц без респираторного заболевания (United Kingdom General Practice Research Database, 1998). У пациентов с тяжелыми заболеваниями легких в 60% случаев при ангиографии выявили коронарную болезнь сердца, которая в половине случаев была бессимптомной (Reed R.M. et al., 2012).

ХОБЛ ассоциируется с повышением в 2 раза сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Saskatchewan Health databases; Kaiser Permanente Medical Care Program).

Как бронхиальная астма, так и ХОБЛ имеют общие факторы риска с ИБС: первом случае — курение и ожирение, во втором — курение и возраст. У пациентов с ХОБЛ более выражен атеросклероз каротидных артерий.

Бронхиальная обструкция приводит к гипоксемии, повышению АД и перегрузке миокарда способствуя усилению ишемии миокарда и стенокардии.

Диагностика в данной ситуации может затрудняться возможностью проявления преходящей ишемии миокарда в виде одышки и связью приступов бронхиальной обструкции (включая дискомфорт в груди) с физической нагрузкой.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, ивабрадин, никорандил, нитраты, ингибиторы P2Y12 рецепторов, ранолазин, триметазидин.

Нитраты и антагонисты кальция оказывают очень слабое бронходилатирующее действие. При тяжелых обструктивных заболеваниях легких антагонисты кальция могут подавить адаптивную гипоксическую вазоконстрикцию, которая компенсирует неравномерную вентиляцию и перфузию и улучшает газообмен.

При лечении дезагрегантом тикагрелором в первые дни 39% пациентов испытывали одышку, которая, однако, не была связана с нарушением функции легких и обычно проходила в течение недели (ONSET/OFFSET).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, бета1-блокаторы.

Бета1-блокаторы, особенно высокоселективные (бисопролол, небиволол), редко вызывают сужение дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ (Salpeter S. et al., 2011). При долгосрочном приеме бета1-блокаторов может повыситься бронходилатирующий эффект бета2-агонистов (Salpeter S. et al., 2006).

Бета-блокаторы можно использовать у пациентов с нетяжелой ХОБЛ вне обострения после ИМ поскольку риск усиления бронхиальной обструкции нивелируется повышением выживаемости, а при кислород-зависимой ХОБЛ выживаемость может снизиться (ACC/AHA, 2004; Ekstrom MP. et al., 2013). Отметим, что бета-блокатры снижают смертность лишь в первые 3 года после ИМ и не оказывают такого эффекта у пациентов с ИБС без ИМ в анамнезе.

Интересно, что по данным ретроспективного когортного исследования прием бетаблокаторов снизил риск обострений ХОБЛ на 39%, независимо от селективности препаратов (Farland M.Z. et al., 2013).

У пациентов с кислород-зависимой ХОБЛ прием аспирина ассоциировался со снижением смертности (Ekstrom M.P. et al., 2013).

При бронхиальной астме возможно развитие бронхиальной обструкции при назначении аспирина. Аспириновая форма астмы встречается достаточно редко и ассоциируется с полипозным риносинуситом. Вместе с тем, у лиц принимающих длительно небольшие дозы аспирина риск развития астмы снижается по данным эпидемиологических исследований.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.

Неселективные бета-блокаторы усиливают бронхиальную обструкцию и противопоказаны при бронхиальной астме. Лечение бронхоспазма, вызванного бета-блокаторами, с помощью теофиллина при ИБС может быть опасно.

Диагностика ИБС Применение неинвазивных фармакологических стресс-тестов для диагностики перфузии миокарда с дипиридамолом и аденозином при наличии лабильной бронхиальной обструкции не показано. Дипирадамол, применяемый при стресс-тестах, является антагонистом теофиллина.

Для проведения компьютерной томографической коронарной ангиографии нередко требуется снизить ЧСС, что требует учета противопоказаний к бета-блокаторам.

Лечение в течение 4 нед. ингаляционными кортикостероидами значительно ослабляет стресс-индуцированную бронхоконстрикцию.

Комбинированная терапия Бета-блокаторы и тиклопидин повышают концентрацию теофиллина в крови. Антагонисты кальция усиливают токсическое действие теофиллина.

Инвазивная терапия После чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с ХОБЛ годовая смертность повышается на 30%, а частота повторных госпитализаций на 22%, по сравнению с пациентами без ХОБЛ (National Heart, Lung, and Blood Institute Dynamic Registry 1–5, 2011).

Лечение злоупотребления табака Прием препарата варениклина для снижения зависимости от табака повышает риск сердечно-сосудистых событий на 72% по данным мета-анализа (Singh S. et al., 2011).

Возможно, у пациентов с ИБС этот риск будет еще выше.

Глаукома Повышение внутриглазного давления относится к наиболее распространенным заболеваниям глаз и может привести к снижению зрения, вплоть до слепоты. Выделяют открытоугольную глаукому, связанную с нарушением дренажной системы глаза, и закрытоугольную, при которой происходит блокада угла передней камеры глаза корнем радужной оболочки.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Бета-блокаторы используются для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме обычно в виде глазных капель (тимолол, пропранолол), однако и при пероральном применении они способны проникать в ткани глаза и оказывать лечебное действие. В случае применения глазных капель следует уменьшить дозу перорального бета-блокатора, так как препараты хорошо всасываются через слизистую носа и желудочно-кишечного тракта.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дезагреганты, ивабрадин, ранолазин, триметазидин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитраты.

Нитраты могут повысить внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме, поэтому их следует использовать с большой осторожностью, особенно при тяжелом течении болезни глаз.

Особенности лечения глаукомы Лечение открытоугольной глаукомы глазными каплями латанопроста — синтетического аналога простагландина F2a — может привести к усилению стенокардии, что объясняют вазоконстрикторным эффектом препарата.

Злоупотребление алкоголем Несколько проспективных эпидемиологических исследований показали устойчивую, сильную и дозозависимую связь между повышением потребления алкоголя и снижением частоты ИБС. При умеренном потреблении алкоголя меньше выражен атеросклероз сосудов по данным аутопсии и коронарной ангиографии. Среднее ежедневное потребление этанола женщинами до 15 мл и мужчинами до 30 мл (соответствует 2 дринкам, мл виски, 300 мл вина, 720 мл пива) снижает риск развития ИБС на 30–50%. Тем не менее, стенокардия совсем нередкое явление у пьющих людей.

Возможным объяснением кардиопротективного эффекта алкоголя может быть ресвератрол — натуральное вещество, выделяемое из винограда, — который подавляет агрегацию тромбоцитов и процессы окислительного стресса.

Прием алкоголя может как облегчить ангинозные боли за счет вазодилатирующего эффекта, так и усилить стенокардию вследствие преобладания второй вазоконстрикторной фазы действия этанола. Описан профилактический эффект алкоголя в отношении вазоспастической стенокардии после прекращения длительного употребления алкоголя.

При употреблении алкогольных напитков необходимо учитывать влияние этанола на действие антиангинальных препаратов.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (амлодипин, верапамил, дилтиазем), ранолазин, триметазидин.

Алкоголь не влияет на эффект варфарина, однако при печеночной недостаточности риск кровотечения может возрасти.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (нифедипин, фелодипин), аспирин, бета-блокаторы, нитраты.

Алкоголь непредсказуемо усиливает антигипертензивное действие бета-блокаторов, нифедипина и фелодипина.

Прием алкоголя при лечении нитратами может привести к выраженной артериальной гипотензии.

Алкоголь подавляет функцию тромбоцитов до 6 ч после приема и увеличивает время кровотечения при приеме аспирина в 3,5–4 раза. Кроме того, употребление алкоголя во время лечения НПВП увеличивает риск язвы желудка и желудочных кровотечений.

Особенности лечения алкогольной зависимости Назначение дисульфирама при тяжелой ИБС противопоказано.

Сексуальные расстройства Среди мужчин 40–70 лет умеренная и выраженная эректильная дисфункция встречается в 35% (MMAS). C другой стороны, у пациентов с эректильной дисфункцией повышен риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий, ИМ, сердечо–сосудстой и общей смертности на 44, 39, 62, 19 и 25% соответственно (Vlachopoulos C.V. et al., 2013).

При ИБС сексуальные дисфункции встречаются чаще, поскольку большинство пациентов составляют люди старше 50 лет с распространенным атеросклерозом сосудов.

Влияние лекарственных препаратов на сексуальную функцию весьма актуально для лиц, имеющих проблемы в этой области.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дезагреганты, ивабрадин, ранолазин, триметазидин.

Пасту нитроглицерина применяют местно при эректильных дисфункциях.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета1-блокаторы, нитраты.

Атенолол вызывает нарушение эрекции в 2–3% случаев. По-видимому, метопролол и бисопролол реже вызывают эректильную дисфункцию.

Учитывая широкое применение силденафила у пациентов с сексуальной дисфункцией следует ограничить прием нитратов, включая нитроглицерин.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.

Блокада бета-адренорецепторов может привести к уменьшению вазодилатирующего эффекта, связанного с бета2-адренорецепторами, и сужению сосудов за счет активации альфа1-адренорецепторов, что в конечном итоге уменьшает кровенаполнение corpora cavernosa и эрекцию. После приема неселективных бета-блокаторов половые дисфункции развиваются в 10–15%. Особенно высокая частота нарушения эрекции наблюдается при использовании высоких доз препаратов, например, 160–180 мг/сут пропранолола. Кроме того, бета-блокаторы снижают либидо.

Особенности лечения эректильных дисфункций В настоящее время негативных эффектов силденафила у пациентов с выраженным стенозом коронарных артерий не выявлено, однако рекомендуют соблюдать осторожность у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших ИМ или жизнеугрожающую аритмию в течение последних 6 мес.

Описывают выраженную гипотензию при одновременном приеме силденафила и нитратов, поэтому не рекомендуют применять нитраты в течение 24 ч после употребления любых ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ACC/AHA, 2007).

Постоянный прием силденафила ассоциируется с улучшением вентиляции при физических нагрузках у пациентов с хронической СН.

Йохимбин, эффективный при психогенной эректильной дисфункции, приводит к повышению АД и не показан при стенокардии III–IV ФК.

Вакуумные эректоры не рекомендуются при лечении антикоагулянтами и аспирином.

Сублингвальный прием апоморфина при нарушении эрекции у пациентов, принимающих антиангинальные препараты (бета-блокаторы, антагонисты кальция, нитраты), не приводит к клинически значимым изменениям АД и ЧСС, по сравнению с употреблением одного апоморфина.

Половой акт Секс может вызывать повышение ЧСС до 120–130 в мин, АД до 150–180 мм рт. ст. и, соответственно, потребности миокарда в кислороде. Только в 1% случаев ИМ развился в течение 2 ч после сексуальной активности.

После неосложненного ИМ без подъема ST при стабильном состоянии пациент может начать заниматься сексом с привычным партнером в течение 7–10 дней после выписки из стационара (ACC/AHA, 2004).

Пациенты со стенокардией могут безопасно заниматься сексом в случае подъема на 2 этаж и/или достижения во время нагрузочного теста ЧСС 120 в мин и АДс 165 мм рт.

ст. без дискомфорта. Большинству пациентов показано профилактическое назначение препаратов (нитроглицерин, пролонгированные нитраты, верапамил, дилтиазем).

Хирургические внесердечные операции ИБС часто встречается у хирургических больных. Около 50% послеоперационных смертей обусловлено ИБС.

Пациенты со стабильной стенокардией напряжения I–II ФК обычно переносят малые операции хорошо. При стенокардии напряжения III–IV ФК и высоком риске операции показана коронарная ангиография с последующей реваскуляризацией миокарда в случае стеноза артерий, снабжающих большую массу миокарда.

В случае нестабильной стенокардии с сохранением ангинозных болей в покое, несмотря на лечение, показана реваскуляризация миокарда (коронарное шунтирование или ангиопластика).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

Статины снижают риск сердечно-сосудистой смерти и ИМ после сердечных и несердечных операций, особенно на сосудах (StaRRS, TNT).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никорандил, нитраты, ранолазин, триметазидин.

Перед операцией и сразу после рекомендуют пероральное или внутривенное введение бета-блокаторов (например, 5 мг атенолола внутривенно), препятствующих негативному влиянию симпато-адреналовой активности.

Профилактический эффект нитратов не доказан. Для контроля ишемии во время операции применяют инфузию нитроглицерина.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, дезагреганты.

Некоторые исследования показывали снижение частоты ишемии миокарда и ИМ, однако в мета-анализе, исключившем некорректный исследования (DECREASE I–IV), было показано повышение смертности на 27% (Bouri S. et al., 2013).

Негативные интраоперационные эффекты бета-блокаторов можно нивелировать добутамином. Введение неселективных симпатомиметиков (норадреналин, большие дозы допамина) на фоне бета-блокаторов может привести к системному вазоспазму вследствие стимуляции альфа-адренорецепторов.

В двух исследованиях отмечено повышение риска хирургических кровотечений при использовании антагонистов кальция.

Целесообразность отмены дезагрегантов перед операцией требует тщательной оценки риска кровотечения и тромбозов с мультидисциплинарных позиций (GTH/OGARI/ESC, 2011). Для снижения риска кровотечений перед операцией аспирин и прасугрел отменяют за неделю до операции, клопидогрел и тикагрелор — за 5 дней (RECOVERY).

В то же время, у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых событий рекомендуют продолжить прием аспирина перед коронарным шунтированием (ESC, 2014) и несердечными операциями (ACCP, 2012). Однако в последнем случае необходимо учитывать результаты исследования POISE-2 (2014), в котором не было продемонстрировано снижения риска смерти и ИМ при увеличении риска кровотечений.

В случае экстренной операции показано переливание тромбоцитарной массы.

Послеоперационный период В послеоперационном периоде нужно обеспечить мониторирование ЭКГ (ST сегмента), оксигенацию, адекватный контроль АД и обезболивание (эпидуральная анестезия).

Чаще всего ИМ развивается на 2–3 сут после операции. ЭКГ следует регистрировать в 1–3 и 6 сут после операции, особенно у пациентов с высоким риском ИМ.

После операции диагностика ИМ затруднена, поскольку нет типичного болевого синдрома (анальгетики, седативные, травматическая боль) и имеется ложноположительный подъем ряда маркеров (АСТ, креатинкиназа, миоглобин). В этой ситуации большее значение приобретает ЭКГ, радиоизотопное исследование, оценка сердечных биомаркеров (тропонин).

ИМ часто проявляется артериальной гипотензией, острой сердечной недостаточностью, аритмиями, изменениями психического статуса.

При обширном ИМ и нестабильной гемодинамике показана экстренная реваскуляризация миокарда, в других случаях проводят мониторинг гемодинамики и помещают пациента в палату интенсивной терапии. Тромболитики и гепарин опасны ввиду риска кровотечения. Применяют оксигенацию, бета-адреноблокаторы и нитроглицерин.

Инвазивное лечение ИБС Стентирование коронарных артерий перед внесердечным хирургическим вмешательством требует приема дезагрегантов, что делает крайне рискованным хирургическое вмешательство. Целесообразно воздержаться от операции в течение 6 нед. после имплантации голометаллического стента и 6 мес. после имплантации стента, выделяющего лекарственные препараты. Если необходимо выполнить операцию до вышеуказанных сроков, предпочтительнее продолжить лечение дезагрегантами, нежели отменять препараты (ACCP, 2012).

Хроническая болезнь почек У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании EUROPA у 52% пациентов СКФ была ниже 75 мл/мин/1,73 м2. Среди разных подгрупп пациентов с ИБС частота дисфункции почек составляла 34–82%, более чем в половине случаев в легкой форме.

Среди пациентов, получающих лечение диализом, клинически очевидная ИБС выявляется в 40% случаев (United States Renal Data System Annual Data Report, 1997).

Связь нарушения функции почек и коронарного атеросклероза подтверждена на данных аутопсии. При СКФ более 60, 45–59, 30–44 и менее 30 мл/мин/1.73 м2 выраженный атеросклероз коронарных артерий выявлен в 34, 42, 52 и 53% случаев в (Toshiaki N. et al., 2010).

У пациентов с ХБП летальность от ИБС в 15–20 раз выше, чем в популяции. Даже легкая дисфункция почек (креатинин 124–200 мкмоль/л) повышает общую и сердечнососудистую смертность (HOPE). ИБС является самой частой (40–50%) причиной смерти пациентов с ХБП.

В связи с редким переходом пациентов из 3 в 4 стадию ХБП при значительном возрастании риска сердечно-сосудистых событий было предложено разделить 3 стадию на подстадии «а» и «б» с диапазонами СКФ 45–59 и 30–44 мл/мин/1,73 м2 (Abutaleb N., 2007; KDIGO, 2012; НОНР, 2012). Выявлена негативная ассоциация вариативности СКФ в диапазоне 3 стадии и риска смерти (Perkins R.M. et al., 2012).

На развитие и прогноз ИБС могут оказать влияние различные факторы риска, встречающиеся при ХБП, например, диабет, АГ, анемия, лечение эритропоэтином. Кроме того, при ПН часто встречается гипертриглицеридемия и снижение холестерина ЛПВП.

В некоторых исследованиях выявлен парадоксальный феномен: более низкий уровень холестерина в крови и индекса массы тела сопровождается повышением сердечно-сосудистой смертности у пациентов с терминальной ПН.

ХБП способствует кальцификации атеросклеротических бляшек и медиальной оболочки коронарных артерий, однако отложения кристаллов гидроксиапатита кальция не повышают риск разрывов бляшки и острых коронарных синдромов (McCullough P.A. et al., 2009).

Для нефротического синдрома характерная выраженная гиперхолестеринемия, а у некоторых пациентов развивается также и триглицеридемия. Показано возрастание риска ИБС при нефротической дислипидемии. Кроме того, эти пациенты склонны к тромбообразованию вследствие потери антитромбина III, что приводит к 5-кратному повышению риска ИМ.

Опасность применения лекарственных препаратов при ХБП связана с усилением риска побочных эффектов и со способностью некоторых средств снижать клубочковую фильтрацию.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем).

Недигидропиридиновые антагонисты кальция снижают протеинурию и могут быть эффективны для замедления прогрессирования ПН аналогично ИАПФ.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы гидрофильные (атенолол), дигидропиридины, никорандил, нитраты, ранолазин, тиенопиридины, триметазидин.

Результаты влияния дигидропиридиновых антагонистов кальция на выраженность протеинурии оказались весьма противоречивыми. Эти препараты, наряду со снижением АД, расслабляют приносящие артериолы клубочков и способствуют передаче повышенного системного АД в капилляры клубочков. В этом случае может повыситься внутриклубочковое давление и усилиться протеинурия.

Даже при нетяжелой ХБП повышается резистентность к клопидогрелу, которую не удается преодолеть повышением дозы препарата, и снижается эффективность препарата при отсутствии повышения риска кровотечений (CRED, 2008; Park S.H. et al., 2009).

По данным небольших исследований показано, что у пациентов во время гемодиализа тиклопидин может предупреждать повышение АД, вызванное эритропоэтином.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: аспирин, бета-блокаторы липофильные/неселективные.

Исследования профилактической эффективности аспирина у пациентов с ХБП показали противоречивые результаты в связи с изменением эффективности препарата и и повышением риска осложнений (HOT; JPAD, 2011).

По данным мета-анализа рандомизированных исследований дезагреганты у пациентов с ХБП в сочетании с факторами риска или имеющейся стабильной ИБС снизили риск ИМ (– 17%), но не повлияли существенно на риск инсульта, сердечно-сосудистой и общей смертности, при этом увеличился риск больших (+ 33%) и малых (+ 49%) кровотечений. (Palmer S.C. et al., 2013). Зависимости от стадии ХБП выявлено не было.

Применение аспирина при тяжелой ХБП может быть опасно ввиду риска развития острого повреждения почек. Аспирин в дозе 100 мг/сут в течение 2 нед. у многих пожилых больных даже без ПН вызывает снижение клиренса креатинина, сохраняющееся по крайней мере 3 нед.

В случае гемодиализа прием аспирина (25 мг 2 раза) и пролонгированного дипиридамола (200 мг 2 раза) снизил риск обтурации артериовенозного шунта и не увеличил риска больших кровотечений в многоцентровом исследовании на протяжении 4,5 лет.

Липофильные бета-блокаторы (метопролол) могут снизить клубочковую фильтрацию. Неселективные бета-блокаторы повышают калиемию, например, надолол в дозе 80 мг/сут увеличивает содержание калия в плазме на 1,2 ммоль/л в среднем.

Особенности диагностики ИБС При тяжелой ХБП часто встречаются безболевые формы ишемии миокарда, обусловленные в том числе диабетом, и неишемические кардиалгии вследствие уремического перикардита, неврита и т.д. При нарушении функции почек у пациентов без значимого коронарного атеросклероза на ЭКГ часто обнаруживают снижение сегмента ST и инверсию зубца Т (особенно во время и после диализа), что снижает специфичность метода.

Следует также отметить повышенный риск острого повреждения почек при введении контрастных веществ во время коронарной ангиографии. Возрастание уровня креатинина в плазме более 25% или необходимость в гемодиализе определяется у 37% пациентов с ХБП после коронарной ангиографии, причем в этих случаях внутригоспитальная летальность возрастает в 3 раза.

Для снижения нефротоксичности рекомендуют уменьшить количество контраста, провести гидратацию и назначить ацетилцистеин. Существенного различия частоты контрастной нефропатии при введении йопамидола и йодихонола в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании не выявлено (CARE). Профилактический гемодиализ может снизить неблагоприятные последствия введения контрастов и, кроме того, эффективно выводит контрастные вещества. Назначение розувастатина в высоких дозах (40 мг при поступлении и далее 20 мг/сут) предупреждает развитие контраст-индуцированного острого повреждения почек (PRATO-ACS).

При ПН использовать оценку кальцификации коронарных артерий с помощью компьютерной томографии нецелесообразно. Кроме того, кальфицикация артерий (индекс Агатсона 400) может помешать использованию коронарной компьютерной томографической ангиографии.

Особенности лечения ИБС В исследовании SPACE показана профилактическая эффективность витамина Е ( ЕД/сут) у пациентов, находящихся на гемодиализе, в отношении частоты ИМ и комбинированного риска сердечно-сосудистых заболеваний (ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт, заболевания периферических сосудов). Учитывая отрицательные результаты крупных исследований антиоксидантов у пациентов с ИБС без терминальной ПН данные исследования SPACE нуждаются в подтверждении.

Курение не только является большим фактором риска развития и прогрессирования ИБС, но и способствует повреждению почек и снижению их функции.

Особенности инвазивного лечения ИБС В связи с высокой частотой смерти от ИБС при ПН нередко применяют коронарную реваскуляризацию. В исследованиях показана меньшая отдаленная смертность при коронарном шунтировании по сравнению с ангиопластикой у пациентов с ХБП, особенно при использовании артериального шунта и при многососудистом поражении (Guha A. et al., 2010; Charytan D.M. et al., 2012; Herzog C.A., Solid C., 2012).

Даже мягкая ПН (креатинин плазмы 123–264 мкмоль/л) повышает краткосрочную и долгосрочную летальность после чрескожного коронарного вмешательства и стентирования.

По данным исследования COURAGE чрескожное коронарное вмешательство у пациентов со стабильной ИБС и снижением СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 не снизило риска ИМ и смертность, в то же время не ухудшило прогноз в группе высокого риска.

После коронарной ангиопластики у пациентов с ПН значительно повышается частота рестенозов — 70 против 25–30% в других группах риска, поэтому целесообразна установка стентов. Не выявлено достоверных различий 2-летней смертности и частоты реваскуляризаций при установке стентов с лекарственным покрытием и без такового (Mass–DAC State Registry, 2011).

У пациентов со СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 имплантация стентов с лекарственным покрытием по сравнению с голометалическими снижает частоту повторных реваскуляризаций (–39%) и ИМ (–15%) без увеличения риска тромбоза стента по данным мета-анализа исследований (Wang Z.J. et al., 2013).

Дозы препаратов при ПН Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена в табл. 4.4.

McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.

Нет необходимости изменять дозы следующих препаратов: нитраты, бета-блокаторы (пропранолол, метопролол, бисопролол, небиволол), антагонисты кальция (амлодипин, верапамил, дилтиазем, исрадипин, нифедипин, никардипин, фелодипин), тиклопидин, клопидогрел, малые дозы аспирина.

Особенности лечения ПН Применение дофамина для почечной вазодилатации при острой недостаточности почек может вызвать ишемию миокарда, наряду с аритмией. Поэтому, в случае отсутствия увеличения диуреза и снижения креатинина препарат лучше отменить.

У пациентов без ИБС лечение анемии рекомбинантным эритропоэтином при терминальной ПН уменьшает симптоматику, но не влияет на летальность. АГ, вызванная эритропоэтином, обычно легко корригируется.

Повышение уровня гемоглобина более 130 г/л ассоциируется с возрастанием риска тромбоза, инсульта, ангинозных болей и летальности у пациентов, не получающих диализную терапию. Поэтому целевой уровень гемоглобина у пациентов без ИБС должен быть в диапазоне 110–120 г/л и не превышать 130 г/л с учетом вариативности показателя (KDOQI, 2007; FDA). У пациентов с ИБС целевой уровень гемоглобина может быть снижен до 100 г/л (FDA, 27.06.2011).

Следует отметить, что сердечно-сосудистые риски возрастают при увеличении дозы эритропоэтина независимо от уровня гемоглобина, согласно мета-анализу исследований (Koulouridis I. et al., 2013).

Пегинезатид — пептид, стимулирующий эритропоэз, повышает риск смерти, нестабильной стенокардии, аритмий по сравнению с дарбипоэтином у пациентов с ХБП (PEARL, 2013).

При выраженной ИБС противопоказана трансплантация почки.

Во время проведения гемодиализа у 20–25% пациентов развивается выраженное снижение АД (АДс на 30 мм рт. ст. и более), что может привести к усилению ишемии миокарда. Частота развития ИБС у пациентов с терминальной ПН не зависела от вида диализа — перитонеального или гемодиализа.

Применяемый при некоторых формах гломерулонефрита дипиридамол в высокой дозе (225 мг/сут) может вызвать синдром обкрадывания и не рекомендуется для лечения ИБС. Этот препарат неэффективен для вторичной профилактики ИБС.

Глава 5. Фибрилляция предсердий Для профилактики ФП применяются антиаритмические препараты (табл. 5.1). Необходимость в постоянном приеме антиаритмических препаратов возникает обычно при частых приступах тахиаритмии, сопровождающихся субъективной непереносимостью, существенными гемодинамическими нарушениями (артериальная гипотензия, стенокардия, острые нарушения мозгового кровообращения).

Повышенный риск образования тромбов (обычно в ушке левого предсердия), тромбоэмболий и инсульта требует нередкого назначения антикоагулянтов и дезагрегантов.

По данным итальянского исследования ISAF у 29% пациентов с ФП выявили более трех коморбидных заболеваний (Zoni-Berisso M. et al., 2013), Классификация пероральных препаратов, используемых для лечения ФП 1А Хинидин, дизопирамид, прокаинамид, гилуритмал 1С Морацизин, этацизин, аллапинин, флекаинид, пропафенон 2 Бета-блокаторы: пропранолол, атенолол, метопролол 3 Амиодарон, дронедарон, дофетилид, соталол 4 Антагонисты кальция: верапамил, дилтиазем Дезагреганты Аспирин, клопидогрел Антикоагулянты Варфарин, апиксабан, дабигатран, ривароксабан, эдоксабан Тиреостатики Тионамиды: тиамазол, метимазол, пропилтиоурацил В ряде случаев причиной ФП является повышенная активность щитовидной железы, поэтому в данный раздел включены тиреостатики.

Помимо ФП в некоторых рубриках обсуждаются и другие тахиаритмии, имеющие важное значения в определенных клинических ситуациях.

Сердечно-сосудистые заболевания Артериальная гипертензия У пациентов с АГ риск развития ФП возрастает на 40–50%. Хотя АГ не относится к заболеваниям в очень высоким риском ФП вследствие широкой распространенности АГ является основным фактором риска ФП.

При длительном течении АГ постепенно развиваются гипертрофические, дистрофические, ишемические процессы в сердце с формированием кардиосклероза (гипертоническое сердце) и аритмогенного субстрата.

Лечение АГ у пожилых пациентов повышает более чем в 2 раза риск серьезных повреждений, вследствие падений и это может быть опасно при антикоагулянтной терапии (Tinetti ME. et al., 2014).

Перегрузка сердца при АГ в первую очередь отражается на увеличении и структурных изменениях левого предсердия, что создает условия для возникновения аритмии.

Среди других предрасполагающих в ФП факторов отмечают повышение пульсового АД, гипертрофию ЛЖ, СН.

Наличие АГ и/или гипертрофии ЛЖ препятствует обратному ремоделированию левого предсердия после катетерной абляции (Fredersdorf S. et al., 2014).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.

Антагонисты кальция и бета-блокаторы относятся к основным антигипертензивным средствам, а также позволяют контролировать ЧСС при ФП.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс, 1В класс, дезагреганты.

Небольшим антигипертензивным действием обладают некоторые препараты 1С класса (этацизин, флекаинид, пропафенон).

Аллапинин может вызвать у пациентов нарушение аккомодации и головокружение.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 3 класс, аспирин, оральные антикоагулянты.

При гипертоническом сердце возрастает риск ранней постдеполяризации, приводящей к возникновению двунаправленно-веретенообразной тахикардии. Поэтому требуется осторожность в назначении препаратов, удлиняющих интервал QT, особенно 1А класса.

У соталола бета-блокирующий эффект составляет 1/2–1/3 от эффекта пропранолола и меньше антигипертензивные свойства. Для снижения АД соталол не используется в связи с проаритмогенными свойствами, риск которых может повыситься при гипертрофии миокарда (ESH, 2011).

Препараты 1А класса обладают небольшим антигипертензивным действием.

При тяжелой неконтролируемой АГ ( 180/100 мм рт. ст.) оральные антикоагулянты повышают риск кровотечения. Варфарин в эксперименте способствует кальцификации сосудов и повышению АДс, однако в клинических исследованиях влияния препарата на АД не отмечено.

Комбинированная терапия Сочетание хинидина с бета-блокаторами, клонидином, метилдофой или резерпином вызывает выраженную брадикардию. Такой же эффект возможен при комбинации амиодарона с резерпином.

Хинидин имеет альфа-блокирующие свойства, что делает нерациональной комбинацию с альфа1-блокаторами. Риск угнетения костномозгового кроветворения (агранулоцитоз, лейкопения, апластическая анемия), возрастает при сочетании ИАПФ с прокаинамидом и токаинидом.

По данным исследований CAMIAT и EMIAT комбинация амиодарона с бета-блокаторами перспективна для профилактики внезапной смерти.

В отличие от гидрохлортиазида, индапамид может увеличить интервал QT.

Артериальная гипотензия Сочетание аритмии и артериальной гипотензии создает известные трудности в лечении, поскольку многие антиаритмические препараты способны понизить АД.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (аллапинин, морацизин), 1В класс, амиодарон, дезагреганты, оральные антикоагулянты.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс (пропафенон, флекаинид, этацизин), соталол.

Препараты 1А класса и некоторые препараты 1С класса (этацизин, флекаинид и пропафенон) могут усилить артериальную гипотензию.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, антагонисты кальция.

Антагонисты кальция и бета-блокаторы обладают антигипертензивным действием.

Дилтиазем, по сравнению с верапамилом, меньше снижает АД.

Особенности лечения артериальной гипотензии Симпатомиметики могут вызывать аритмии, особенно катехоламинзависимые и эктопические.

Гипертрофическая кардиомиопатия У 25% пациентов с гипертрофической кардиомиопатией развивается рецидивирующая или постоянная ФП, которая значительно ухудшает функцию ЛЖ, поскольку уменьшается вклад предсердий в наполнение желудочка при его плохой растяжимости.

Среди пациентов с гипертрофической кардиомиопатией смертность составляет 0,5– 1,5% и незначительно отличается от смертности среди взрослого населения в целом. В случае повышенного риска внезапной смерти (устойчивая желудочковая тахикардия, случаи внезапной смерти у родственников, фибрилляции желудочков в анамнезе, повторные обмороки, молодой возраст, выраженная гипертрофия ЛЖ) показано профилактическое лечение.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, дизопирамид.

Бета-блокаторы, особенно неселективные, улучшают релаксацию миокарда при диастолической дисфункции. Существенное влияние на процессы расслабления обычно достигается при больших дозах препаратов ( 120–200 мг/сут пропранолола). Эти препараты могут снизить риск внезапной смерти в очень высоких дозах ( 320 мг/сут пропранолола).

Дизопирамид рекомендуется для снижения градиента давления между левым желудочком и аортой при обструктивной форме.

Антагонисты кальция способны улучшить расслабление сердечной мышцы, но они малоэффективны для предупреждения желудочковых аритмий при гипертрофической кардиомиопатии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс, 1С класс, 3 класс (амиодарон, соталол), дезагреганты, оральные антикоагулянты.

Для профилактики внезапной смерти у пациентов с повышенным риском обычно назначают амиодарон.

Другие аритмии Дисфункция синусового узла Редкий сердечный ритм способствует развитию рецидивирующих тахикардий, которые встречаются в 36–44% случаев дисфункции синусового узла, причем 80–90% тахикардий составляет ФП. Такое сочетание называют синдромом брадикардии-тахикардии.

Эта, пожалуй, одна из самых трудных проблем в аритмологии, поскольку практически все антиаритмические препараты угнетают автоматизм синусового узла и замещающих водителей ритма, угрожая развитием асистолии.

Тахикардии при синдроме бради-тахикардии нередко «брадизависимые» и одним лишь повышением ЧСС можно значительно снизить риск их развития.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (гилуритмал), 1В класс (фенитоин, токаинид), 1С класс (морацизин, аллапинин).

Среди антиаритмических препаратов меньше подавляют автоматизм синусового узла морацизин, гилуритмал и аллапинин. Фенитоин назначают лишь при аритмиях, связанных с передозировкой сердечных гликозидов.

Для контроля ЧСС при ФП в сочетании с дисфункцией синусового узла рекомендуют сердечные гликозиды, которые менее опасны, чем бета-блокаторы или антагонисты кальция.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (хинидин, дизопирамид), 1В класс (мексилетин), 1С класс (пропафенон, флекаинид, этацизин), 3 класс (амиодарон, дронедарон, соталол), антагонисты кальция, бета-блокаторы.

Большинство антиаритмических препаратов могут вызвать тяжелую брадикардию при имеющейся дисфункции синусового узла. Заметим, что бороться с брадикардией обычно сложнее, чем с тахикардией, особенно при невозможности проведения кардиостимуляции.

Особенности лечения дисфункции синусового узла Антиаритмическую терапию при дисфункции синусового узла безопасно проводить при имплантированном кардиостимуляторе. В этом случае важно учитывать, что препараты 1 класса, особенно 1С класса, увеличивают порог стимуляции.

Менее привлекателен другой путь — подбор антиаритмических препаратов с помощью электрофизиологических методов, которые позволяют оценить влияние препарата на синусовый узел у данного пациента. Результаты лабораторных исследований, к сожалению, не всегда соответствуют реалиям применения препаратов в клинической практике.

У пациентов с ФП, которым имплантировали кардиостимулятор, контроль ритма ассоциировался с повышением в 2,6 раза общей смертности (Badheka A.O. et al., 2013).

Опасность остановки синусового узла часто заставляет предпочесть сохранение наджелудочковой тахикардии с контролем ЧСС.

Имплантация кардиостимулятора и кардиовертера-дефибриллятора у пациентов, получающих ривароксабан или дабигатран, редко сопровождается кровотечениями и тромбоэмболиями (Kosiuk J. et al., 2014).

При невозможности имплантации кардиостимулятора, в ряде случаев вторичной дисфункции синусового узла можно назначить холинолитики или, что менее желательно ввиду аритмогенного эффекта, симпатомиметики. При лечении теофилином, который иногда рекомендуют для лечения дисфункции синусового узла, нужно также учитывать повышение риска тахикардии.

Проксимальная атриовентрикулярная блокада При наджелудочковой тахикардии умеренная АВ блокада способствует снижению частоты желудочкового ответа и имеет позитивное значение.

С другой стороны, при необходимости назначения антиаритмических препаратов в случае нарушения проведения на уровне АВ узла требуется учет воздействия лекарств на проводящую систему сердца.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс (мексилетин, токаинид), 1С класс (флекаинид, морацизин).

Перечисленные препараты снижают внутрижелудочковое проведение и мало влияют на АВ соединение. В то же время возможность поражения всей проводящей системы и трудности в определении уровня блокады требуют осторожного применения этих препаратов, особенно при АВ блокадах 2–3 степени.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (этацизин, пропафенон), 3 класс (амиодарон, дронедарон, соталол), антагонисты кальция, бета-блокаторы.

Антагонисты кальция, бета-блокаторы, амиодарон, соталол, некоторые препараты 1С класса (этацизин, пропафенон) подавляют проведение в АВ узле.

Особенности лечения АВ блокады При необходимости назначения антиаритмических препаратов при наличии АВ блокады 2–3 степени показана желудочковая кардиостимуляция.

Нарушение внутрижелудочковой проводимости, дистальная АВ блокада Структурные изменения в миокарде желудочков могут привести к нарушению проведения импульсов по системе Гиса-Пуркинье и предрасполагают к возникновению реципрокных ЖТ.

Дистальные нарушения АВ проведения более опасны, чем проксимальные, в отношении риска тяжелой брадикардии и асистолии.

В этом случае следует учитывать воздействие лекарств на проводящую систему сердца. Отметим, что «тахизависимая» блокада ножек пучка Гиса (обычно правой с меньшим эффективным рефрактерным периодом), которая нередко развивается в момент наджелудочковой тахикардии, является физиологическим феноменом и здесь не рассматривается.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 3 класс (амиодарон, дронедарон, соталол), антагонисты кальция, бета-блокаторы, морацизин.

Хотя бета-блокаторы и антагонисты кальция уменьшают проведение только в АВ соединении и мало влияют на проводимость в дистальных отделах, сложности в определении уровня блокады без регистрации гисограммы и повышенный риск развития АВ блокады требует осторожного применения этих средств. Морацизин слабо замедляет внутрижелудочковое проведение.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, мексилетин.

Препараты 1А, 1С класса и мексилетин применять очень опасно, так как они подавляют проведение импульса в желудочках. Некоторые специалисты допускают возможность применения этих препаратов при условии отсутствия АВ блокады и расширения QRS не более чем на 25% от исходной величины.

Особенности лечения внутрижелудочковой блокады При нарушении внутрижелудочкового проведения назначение антиаритмических средств может привести к прогрессированию дистальной АВ блокады, поэтому часто требуется имплантация кардиостимулятора.

Дополнительные пути При синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта наджелудочковые тахикардии встречаются в 40–80% случаев. Особенно опасно появление ФП или трепетания предсердий при «быстрых» ДП, которые могут вызвать возбуждение желудочков с частотой 250 в мин и фибрилляцию желудочков. В этой ситуации важно учитывать влияние антиаритмических препаратов на проведение по ДП.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, амиодарон.

Препараты 1А, 1С класса и амиодарон могут блокировать проведение по ДП.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, бета-блокаторы, соталол.

Препараты 1В класса обычно неэффективны при наджелудочковых аритмиях. Бетаблокаторы снижают проведение по АВ соединению, но не изменяют проведение по ДП, что может быть нежелательно при ФП или трепетании предсердий.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дигоксин.

Антагонисты кальция и дигоксин могут ускорить проведение по ДП, что крайне опасно при наличии «быстрого» ДП у пациентов с ФП.

Особенности лечения синдрома предвозбуждения желудочков Методом выбора для профилактики тахикардий является деструкция ДП при помощи радиочастотной катетерной абляции. При отсутствии такой возможности назначают антиаритмические препараты.

Синдром удлиненного интервала QT При увеличении интервала QT возникает реальная опасность возникновения двунаправленно-веретенообразной ЖТ, которая может перейти в фибрилляцию желудочков.

Выделяют врожденные и приобретенные формы синдрома. Чаще всего приобретенный синдром удлиненного интервала QT возникает при использовании антиаритмических препаратов, брадиаритмии, нарушении электролитного баланса и органическом поражении миокарда.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Для профилактики желудочковой аритмии при врожденном синдроме удлиненного интервала QT применяют высокие дозы бета-блокаторов. Пропранолол и надолол эффективнее метопролола уменьшают интервал QT и риск опасных желудочковых аритмий (Chockalingam R. et al., 2012).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, 1С класс, антагонисты кальция.

Фенитоин укорачивает интервал QT, однако его профилактический эффект не изучен.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 3 класс (амиодарон, дронедарон, соталол).

Препараты 1А класса, особенно хинидин, существенно удлиняют интервал QT.

Амиодарон также обладает этим свойством, но ЖТ возникают значительно реже, чем при лечении хинидином.

Риск двунаправленно-веретенообразной ЖТ при терапии соталолом гораздо выше, чем при лечении препаратами 1А класса или амиодароном. Аритмогенный эффект соталола более выражен при низкой ЧСС и носит дозозависимый характер. Вероятность развития двунаправленно-веретенообразной ЖТ утраивается при переходе к дозе соталола 160–320 мг/сут и еще раз утраивается при повышении дозы до 320–480 мг/сут.

Наиболее высок риск аритмогенного эффекта в первые 3 дня приема препарата. Наличие постинфарктного кардиосклероза не повышает риска аритмии, в отличие от дилатационной кардиомиопатии любой природы и симптомов СН.

При исходно нормальном интервале QTс, его увеличение более чем на 25% требует отмены антиаритмического препарата. Безопасной границей считают интервал QTс 500 мс.

Индуцированные лекарствами ЖТ появляются обычно рано, чаще всего через 3– дней лечения. Поэтому в первые дни лечения при повышенном риске целесообразно мониторирование ЭКГ.

Ишемическая болезнь сердца Стенокардия Коронарная болезнь сердца не является причиной фибрилляции предсердий, поскольку локализация коронарного стеноза не соответствует аритмогенному субстрату, ФП развивается в предсердиях, часто из очага в легочных венах, ишемия миокарда очень редко вызывает ФП, антиангинальная терапия не предупреждает тахиаритмию, а реваскуляризация не уменьшает (лишь увеличивает) риск ФП.

Шкалы, которые используют для оценки риска тромбоэмболий при ФП, могут оценивать риск ИБС. Особенно эффективна шкала CHA2DS2-VASc-HS, которая включает гиперхолестеринемию и курение (Cetin M. et al., 2014).

Тахиаритмия проявляется повышением ЧСС и может привести к повышению потребности миокарда в кислороде и усилению ишемии миокарда.

У пациентов с идиопатической ФП риск сердечно-сосудистых заболеваний в течение 5-летнего наблюдения повышен почти в 2,5 раза (Weijs B. et al., 2013).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, дезагреганты.

Бета-блокаторы и антагонисты кальция используются для лечения стенокардии и контроля ЧСС при ФП, которые должен быть жестким, в отличие от пациентов без ИБС.

Дезагреганты применяют для профилактики тромбоэмболий при ФП с низким или умеренным риском тромбоэмболий.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, варфарин, соталол.

Амиодарон обладает слабой антиангинальной активностью. Соталол обладает бетаблокирующими свойствами.

В случае высокого риска тромбоэмболий (частота инсульта более 2,2% в год) пациентам с ИБС и ФП показаны оральные антикоагулянты без необходимости добавления дезагрегантов, т.к. риск коронарных событий не снижается, а частота кровотечений значительно возрастает, особенно при лечении клопидогрелем (ACCP, 2012; Lamberts M. et al., 2014). Варфарин может снизить риск коронарных событий и смерти у пациентов с ИБС (WARIS II, ATLAS).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (гилуритмал, неогилуритмал), 1B класс, дронедарон, оральные антикоагулянты (апиксабан, ривароксабан).

Инфузия магнезии способствует дилатации коронарных артерий и может предупредить вазоспазм, провоцируемый ацетилхолином.

Ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза недостаточно эффективен при ФП, а в дозе 20 мг 1 раз в сутки недостаточно изучен при ИБС.

Профилактическая эффективность и безопасность апиксабана, по сравнению с варфарином, не зависела от сопутствующего приема аспирина в исследовании ARISTOTLE (Alexander J.H. et al., 2014).

Данные исследования PALLAS показали, что длительное применение дронедарона у пациентов с постоянной ФП, в том числе и с ИБС, привело к повышению в 2,3 раза риска сердечно-сосудистых событий (инсульты, госпитализации с СН, сердечно-сосудистые смерти, тромбоэмболии). В то же время, в исследовании ATHENA у пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП прием дронедарона ассоциировался со снижением риска первичной госпитализации с сердечно-сосудистыми заболеваниями или общей смертности на 27% (Pisters R. et al., 2014).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (хинидин, дизопирамид), 1С класс, дабигатран.

У хинидина и дизопирамида имеется достаточно выраженный холинолитический эффект, что может привести к синусовой тахикардии и повышению потребности миокарда в кислороде. Следует отметить способность хинидина снижать ST-T на ЭКГ.

У пациентов после ИМ было выявлено повышение летальности при использовании препаратов 1С класса (флекаинида, энкаинида) для профилактики внезапной смерти в исследовании CAST I. В связи с этим при ИБС не рекомендуют любые антиаритмические препараты, обладающие электрофизиологическими свойствами препаратов 1С класса.

Дабигатран увеличивает риск острых коронарных событий (на 38–350%, абсолютно небольшой) и может быть опасен у пациентов с ИБС (Uchino K., Hernandez A.V., 2012;

RE-LY, 2009; RE-MEDY, 2013). По-видимому, эти осложнения свойственны всему классу прямых ингибиторов тромбина (Artang R. et al., 2013).

Комбинированная терапия Раналозин подавляет натриевые каналов предсердий и снижает риск развития ФП (Burashnikov A. et al., 2012; Miles R.H. et al., 2011; Fragakis N. et al., 2012). Ранолазин удлиняет интервал QT и нежелателен при лечении антиаритмическими препаратами с аналогичным эффектом (1А класс, соталол).

При комбинации дизопирамида, этацизина или пропафенона с бета-блокаторами и антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем) повышается риск выраженной брадикардии.

Для профилактики внезапной смерти возможно применение амиодарона вместе с бета-блокаторами (СAMIAT, EMIAT).

Нитроглицерин на фоне применения хинидина может привести к ортостатическому коллапсу, поэтому после приема препарата рекомендуют 30–40 мин полежать.

Амиодарон увеличивает концентрацию варфарина за счет ингибирования изофермента CYP2С9, поэтому может повыситься эффект орального антикоагулянта и риск кровотечений. Следует чаще контролировать МНО и проводить коррекцию дозы антикоагулянта как во время лечения амиодароном, так и после его отмены.

У пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина 15–50 мл/мин) назначение ингибиторов фермента CYP3A4 (амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, хинидин) не рекомендуется использовать ривароксабан.

Амиодарон и верапамил повышают концентрацию дабигатрана (ингибирование системы p–GP), в этих случаях рекомендуют принимать дабигатран на 2 ч раньше, что нивелирует влияние ингибиторов системы p-GP.

Амиодарон может снизить эффективность клопидогрела.

Статины (флувастатин в большей степени, аторвастатин, симвастатин, но не правастатин), фибраты повышают эффект варфарина и риск кровотечений (Schelleman H. et al., 2010).

Верапамил и хинидин могут повысить экспозицию тикагрелора.

Инвазивное лечение У пациентов с трепетанием предсердий часто проводят абляцию в области митрального истмуса, при этом у 28% пациентов выявляют ангиографические признаки повреждения огибающей коронарной артерии. В 36% последних случаев определятся значительное сужение коронарной артерии, клиническое значение которого недостаточно исследовано.

Важно знать, что катетерная абляция приводит к повышению уровня тропонинов, величина которого зависеть от объема радиочастотного воздействия на миокард.

Нередко в центрах инвазивного лечения ФП рекомендуют пациентам перед абляцией провести коронарную ангиографию, а при выявлении стенозов — стентирование коронарных артерий. В то же время, нет убедительных доказательств позитивного влияния такого подхода как на течение стабильной формы ИБС, так и на ФП.

Наличие ИБС препятствует обратному ремоделированию левого предсердия после катетерной абляции (Fredersdorf S. et al., 2014).

После реваскуляризации (чрескожной или хирургической) и CHA2DS2-VASc 2 целесообразно в течение года принимать варфарина вместе с одним дезагрегантом с последующей отменой дезагреганта (AHA/ACC/HRS, 2014). Возможно, предпочтительнее имплантировать голометаллические стенты для снижения риска кровотечений.

Инфаркт миокарда ФП регистрируется у 4–19% пациентов с ИМ и ассоциируется с повышением госпитальной (в 1,2–3,8 раза) и 5-летней (в 1,2–1,8 раза) смертности (Schmitt J. et al., 2009).

Появление ФП ассоциируется скорее с воспалением и растяжением миокарда, нежели с объемом некроза миокарда (TRIUMPH).

Если при поступлении ЧСС превышает 95 в мин у пациентов с ИМ и ФП, то риск годовой смерти повышается в 4,7 раза (OMEGA, 2013). Иногда причиной ИМ могут быть тромбоэмболии из ушка левого предсердия при ФП.

Появление ФП у пациентов с ИМ ассоциируется с возрастанием риска брадиаритмий и желудочковой тахикардии (CARISMA).

ФП ассоциируется с повышением уровня сердечных биомаркеров, независимо от наличия коронарного тромбоза. Уровень высокочувствительных тропоининов у пациентов с ФП без острых коронарных синдромов коррелирует с риском инсульта, сердечной смерти и кровотечений (ARISTOTLE).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дезагреганты.

Бета-блокаторы, наряду с аспирином, снижают частоту внезапной смерти и повторного ИМ (BHAT).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, дилтиазем, варфарин, соталол.

Амиодарон не снизил общую летальность у пациентов с СН (EMIAT) и желудочковыми аритмиями (CAMIAT). Однако при мета-анализе нескольких исследований выявлено умеренное снижение летальности.

Дилтиазем снижает частоту нефатальных ИМ и рефрактерной ишемии как после ИМ без зубца Q, так и с зубцом Q (INTERCEPT).

В рандомизированном многоцентровом исследовании WARIS II применение варфарина после ИМ позволило снизить риск смерти, нефатального ИМ или тромбоэмболических инсультов на 19% по сравнению с терапией аспирином, но повысился риск кровотечений (0,62% на пациента при лечении в течение года, против 0,17% на аспирине).

После ИМ лечение пациентов с ФП варфарином снизило риск сердечно-сосудистых событий независимо от дисфункции почек в обсервационном проспективном многоцентровом исследовании (Carrero J. et al., 2014).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1B класс, верапамил, апиксабан, ривароксабан.

Новые антикоагулянты и тикагрелор у пациентов с ИМ и ФП изучены недостаточно.

Добавление ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза к двойной терапии дезагрегантами у пациентов после острых коронарных синдромов уменьшило общую и сердечно-сосудистую смертность при возрастании риска кровотечений в исследовании ATLAS ACS TIMI 51, однако эффективная доза для профилактики инсульта составляет 20 мг, что повышает риск кровотечений при комбинированной противотромботической терапии. Кроме того, большое число выбывших пациентов без оценки событий не позволило комитету FDA (16.01.2014) одобрить применение препарата при острых коронарных синдромах, в отличие от решения EMA.

У пациентов после ИМ эффективность лечения ФП с помощью ривароксабано была сопоставима с варфарином в исследовании ROCKET AF (Mahaffey K.W. et al., 2014).

Апиксабан не повлиял на риск сердечно-сосудистых событий и смертность у пациентов после ИМ, зато повысил риск кровотечений (APPRAISE-2).

В исследовании IMPACT у больных, получавших мексилетин, общая летальность достоверно не изменилась.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, дабигатран, морацизин.

При использовании препаратов 1А класса у пациентов с ИБС по данным мета-анализа нескольких исследований показано повышение летальности. Кроме того, нужно учитывать холинолитический эффект, наиболее выраженный у дизопирамида и хинидина. Синусовая тахикардия повышает потребность миокарда в кислороде и может усилить ишемию миокарда. Следует отметить способность хинидина вызывать депрессию ST-T на ЭКГ.

Морацизин возможно повышает летальность, как и другие препараты 1С класса, однако исследование CAST II было прекращено прежде, чем тенденция достигла статистической достоверности.

Дабигатран не изменил риск сердечно-сосудистых событий и смертность у пациентов после ИМ, зато повысился риск кровотечений (REDEEM). Более того, по данным мета-анализа исследований прием дабигатрана ассоциировался с увеличением частоты острых коронарных событий, что заставляет более осторожно относиться к данному препарату у пациентов с повышенным коронарным риском (Uchino K., Hernandez A.V., 2012; RE-MEDY, 2013).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: 1С класс (пропафенон, флекаинид, энкаинид, этацизин).

Препараты 1С класса эффективно подавляют желудочковые аритмии, но в то же время имеют выраженный аритмогенный эффект. Так флекаинид и энкаинид повысили общую летальность у больных после ИМ с ФВЛЖ 40% в 2–4 раза в исследовании CAST I. Опасность препаратов 1С класса была подтверждена в мета-анализе, включавшем и другие исследования. Интересно, что легкое подавление желудочковой экстрасистолии в исследовании CAST привело к достоверному снижению риска аритмической смерти на 41%.

Противотромботическая терапия Если ИМ без подъема ST произошел на фоне постоянной терапии варфарином и МНО 2, то можно отменить варфарин и начать рекомендуемое лечение ИМ с помощью гепарина и дезагрегантов (ESC, 2011).

Лечение оральными антикоагулянтами является относительным противопоказанием к тромолизису, который можно проводить, лишь тщательно взвесив пользу/риск лечения в условиях блока интенсивной терапии.

Пациентам с острым коронарным синдромом и ФП предпочтительнее устанавливать голометаллические стенты, которые менее тромбогенны и, соответственно, короче агрессивная противотромботическая терапия.

В европейских рекомендациях предлагается несколько возможных вариантов противотромботической терапии в зависимости от риска сердечно-сосудистых событий (GRACE) и тромбоэмболий (CHA2DS2-VASc) с учетом риска кровотечений (HAS-BLED) (таблица 5.2).

Антитромботическая терапия после ИМ у пациентов с ФП (EHRA, 2013) событий В течение года у пациентов после ИМ с ФП без стентирования заслуживает внимания использовать варфарин в сочетании с одним дезагрегантом, поскольку тройная терапия существенно повышает риск кровотечений и не снижает частоты сердечно-сосудистых событий (Lamberts M. et al., 2012; Fosbol E.L. et al., 2013). Комбинация варфарина с клопидогрелем ассоциировалась с более высоким риском кровотечений, чем при сочетании с аспирином по данным датского регистра (Sorensen R. et al., 2009; Hansen M.L. et al., 2010).

Cердечная недостаточность cистолическая У 10–30% пациентов с хронической систолической СН регистрируется ФП, которая снижает переносимость физических нагрузок и ухудшает прогноз (SOLVD). При тяжелой СН частота ФП достигает 50% (Maisel W.H., Stevenson L.W., 2003).

При этой аритмии исчезает систола предсердий, и сердечный выброс снижается примерно на 25%. Кроме того, тахикардия приводит к уменьшению наполнения ЛЖ во время непродолжительной диастолы и снижению ударного объема крови.

Оценка ФВЛЖ при ФП представляет большие трудности и может быть неточной ввиду вариативности RR интервалов и эхокардиографических параметров. Рекомендуют измерять параметры нескольких кардиоциклов и рассчитывать среднюю величину (ASE/EAE, 2005).

Постоянная тахикардия с ЧСС 130 в мин способствует развитию тахиаритмической кардиомиопатии с расширением ЛЖ и систолической дисфункцией. Адекватный контроль желудочкового ответа предупреждает развитие тахиаритмической кардиомиопатии. Магнитно-резонансная томография сердца позволила выявить у 13% пациентов с ФП без ИМ в анамнезе фиброз ЛЖ, ассоциирующийся с худшим прогнозом (Neilan T.G.

et al., 2013).

ФП может вызвать симптомы СН даже при отсутствии поражения ЛЖ, которые уменьшаются или исчезают после восстановления синусового ритма.

ФП повышает риск госпитализации с СН на 28%, а смертность на 23% (EVEREST). У пациентов с сердечной декомпенсацией наличие ФП ассоциируется с возрастанием госпитальной и постгоспитальной смертности (Worcester Heart Failure Study, 2013).

СН (недавняя [ 100 сут] госпитализация) и дисфункция левого желудочка (ФВЛЖ 35%) считают факторами риска тромбоэмболий при постоянной и рецидивирующей ФП.

В то же премя имеются противоречивые оценки влияния СН и дисфункции ЛЖ на риск тромбоэмболий у пациентов с ФП (Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007;

ACCP, 2012; ARISTOTLE).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

У пациентов с ФП и хронической СН обычно проводится контроль ЧСС дигоксином, бета-блокаторами или их комбинацией (например, карведилол с дигоксином).

Позитивное влияние бета-блокаторов у пациентов с СН на смертность отсутствует при сопутствующей ФП согласно мета-анализу нескольких крупных исследований (Rienstra M. et al., 2013; CIBIS II, MERIT-HF, SENIORS, US Carvedilol Trial.).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, амиодарон, дезагреганты, дофетилид, морацизин, оральные антикоагулянты.

Восстановление и поддержание синусового ритма у пациентов с ФП и выраженными изменениями сердца, тяжелой сердечной недостаточностью III–IV ФК часто неэффективно и может сопровождаться повышенным риском осложнений. В случае необходимости для профилактики аритмии и контроля ЧСС можно использовать амиодарон (ACCF/AHA/HRS, 2011).

Препараты 1В класса, дофетилид и морацизин мало влияют на сократимость миокарда. В исследовании DIAMOND у пациентов с ФП/трепетанием предсердий и СН дофетилид, назначенный для восстановления и поддержания синусового ритма, снизил летальность и частоту госпитализаций по поводу СН в течение года.

Существуют противоречивые результаты применения амиодарона при СН для профилактики внезапной смерти. В исследованиях выявлено как снижение общей смертности (GESICA, EPASMA), так и отсутствие положительного эффекта (CHF-STAT, EMIAT).

В исследовании CHF-STAT было выявлено повышение смертности в подгруппе пациентов с СН III ФК, принимавших амиодарон, по сравнению с плацебо. Тем не менее, при мета-анализе всех крупных исследований прием амиодарона при СН ассоциировался с умеренным снижением общей смертности на 10–19%.

Тахиаритмии при СН могут развиться вследствие дефицита калия и магния, вызванного диуретической терапией.

У пациентов с ФВЛЖ 35% прием аспирина, клопидогрела и варфарина одинаково влиял на время до смерти, нефатального ИМ или инсульта (WATCH). В то же время прием варфарина ассоциировался с меньшей частотой нефатальных инсультов по сравнению с принимавшими аспирин или клопдогрел.

Дабигатран оказался неэффективным для предупреждения тромбозов у пациентов с искусственными клапанами сердца (RE-ALIGN).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, соталол.

Препараты 1А класса и 1С класса умеренно снижают сократимость миокарда. Например, флекаинид у пациентов с СН III–IV ФК привел к усилению СН в 26% случаев. Кроме того, при дисфункции ЛЖ препараты 1С класса могут вызвать мономорфную ЖТ.

Лечение хинидином пациентов с СН ассоциировалось с повышением летальности.

Также отметим, что выведение хинидина при застойной СН замедляется.

Соталол может вызвать прогрессирование СН у 10% пациентов в течение года (Mahmarian J.J. et al., 1990; Rxlist, 2012). В отличие от «чистых» бета-блокаторов и амиодарона, исследований влияния соталола на летальность при СН не проводилось. Отметим, повышение аритмогенного эффекта соталола при СН, неишемической дилатационной кардиомиопатии. Наибольшая опасность развития синдрома удлиненного интервала QT отмечается в первые 3 дня лечения соталолом.

Анализ данных исследования AFFIRM показал повышение смертности у пациентов, принимавших дигоксин, независимо от наличия СН (Whitbeck M.G. et al., 2012).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дизопирамид, дронедарон.

Дизопирамид обладает выраженным отрицательным инотропным действием, превосходящим действие бета-блокаторов и антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). При исходно нарушенной функции желудочков дизопирамид вызывает острую гемодинамическую декомпенсации более чем в 50% случаев. При необходимости назначения препарата не рекомендуют давать нагрузочную дозу вследствие риска артериальной гипотензии.

В случае выраженной сердечной недостаточности и дисфункции ЛЖ назначение антагонистов кальция может быть опасно из-за снижения сократимости миокарда. Дилтиазем слабее действует на систолическую функцию сердечной мышцы, чем верапамил.

В то же время при СН с сохраненной ФВЛЖ верапамил может быть даже полезен (ESC, 2012).

Пациентам с выраженной СН III–IV ФК или декомпенсацией в течение последних нед. лечение дронедароном противопоказано, в связи с повышением риска смертности и других сердечно-сосудистых событий, согласно данным исследований ANDROMEDA и PALLAS (FDA, EMA).

Комбинированная терапия Верапамил, амиодарон, хинидин, флекаинид и пропафенон повышают концентрацию дигоксина на 50–75%. Дронедарон увеличивает концентрацию дигоксина в 1,7–2, раза. У дилтиазема этот эффект выражен меньше — уровень дигоксина возрастает на 22%. Кроме того, при сочетании дигоксина с бета-блокаторами, антагонистами кальция и пропафеноном может развиться выраженная брадикардия.

Диуретики при сочетании с препаратами 1А и 3 класса могут вызвать дефицит калия и магния и повысить риск ЖТ.

Петлевые диуретики увеличивают риск кровотечений при употреблении варфарина (Olesen J.B. et al., 2012).

Возможно, что ирбесартан в сочетании с амиодароном более эффективно предупреждает рецидивы ФП, чем один амиодарон.

Медикаментозное лечение ФП Лечение аритмии у пациентов с СН часто вызывает затруднения. Многие антиаритмические препараты снижают сократимость миокарда. Застойная СН предрасполагает к проаритмическому действию антиаритмических препаратов (Kaufman E.S. et al., 2004).

При СН возможно изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, поэтому есть рекомендация снижать дозу на 1/3–1/2 от среднетерапевтической. Советуют начинать лечение с малых доз с медленным титрованием дозы для снижения риска побочных эффектов.

Оба подхода в лечении ФП (контроль ЧСС или сохранение синусового ритма) не отличались по риску госпитализаций в связи с ухудшением СН, тромбоэмболических осложнений и смерти (AFFIRM, RACE, STAF, HOT CAFE), в то же время контроль ритма положительно повлиял на функциональный класс СН (AF-CHF, 2013).

Инвазивное лечение ФП По данным мета-анализа исследований у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и ФП абляция столь же эффективна, как и при нормальной сократительной функции ЛЖ, но приходилось чаще повторять абляцию (Stephen B.W. et al., 2010). Абляция, по сравнению с контролем ЧСС, уменьшает симптомы СН, повышает ФВЛЖ, улучшает нейрогорманальный статус (Jones D.G. et al., 2013; Bortone A. et al., 2013).

У пациентов с очень поздними рецидивами ФП после абляции ( 12 мес.) систолическая и диастолическая функции ЛЖ были значительно хуже по сравнению с пациентами в группе поздних рецидивов (3–12 мес.), что свидетельствует о прогрессировании/изменении субстрата аритмии (Sotomi Y. et al., 2013). Не случайно при повторной процедуре чаще требовалась иная методика абляции, нежели изоляция легочных вен.

Эндокринные заболевания Гипертиреоз Повышение функции щитовидной железы нередко сопровождается нарушениями сердечного ритма. Около 3–5% случаев ФП связаны с гипертиреозом, причем в 75% это субклинические варианты с нормальным уровнем тироксина, трийодтиронина и сниженным уровнем тиреотропного гормона. В 15–25% случаев гипертиреоз проявляется стойкой ФП, нередко предшествуемой рецидивами этой тахиаритмии.

Для пожилых ФП часто единственное проявление гипертиреоза (32%), в отличие от молодых (2%). Поэтому во всех случаях данной тахиаритмии у пожилых необходимо рассматривать возможность гипертиреоидного ее происхождения, даже при отсутствии клинических признаков гиперфункции щитовидной железы. В ряде случаев при гипертиреозе развиваются склеротические изменения в миокарде, и ФП становится постоянной.

После достижения эутиреоза у 62% пациентов синусовый ритм восстанавливается в течение 8–10 нед., и очень редко после 3 мес.

Наряду с ФП, гипертиреоз может проявляться усилением имеющейся ЖТ.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: тиреостатики.

Для медикаментозного лечения тиреотоксикоза используются тионамиды (тиамазол 30 мг/сут, пропилтиоурацил 300 мг/сут) в течение 4–8 нед. до достижения эутиреоза и последующим постепенным переходом на поддерживающую дозу препарата 5– мг/сут. Восстановление и стойкое сохранение синусового ритма может произойти в течение нескольких месяцев после достижения эутиреоза. Решение об радиочастотной катетерной абляции при ФП обычно принимают не ранее 6 мес. после достижения эутиреоидного состояния.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, пропафенон, соталол.

Пропранолол в высоких дозах ( 120–160 мг/сут) снижает периферическую конверсию тироксина в более активный трийодтиронин. В этом случае уровень тироксина в плазме увеличивается, а трийодтиронина снижается при нормальном содержании тиреотропного гормона (феномен эутиреоидной гипертироксинемии). Такой тиреостатический эффект пропранолола не связан с блокадой бета-адренорецепторов.

Бета-блокаторы уменьшают выраженность проявлений симпатикотонии, характерной для гипертиреоза. У пропафенона и соталола имеются свойства бета-блокаторов, что в данной ситуации может быть полезно.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, антагонисты кальция, дезагреганты, дронедарон, оральные антикоагулянты.

Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) можно применять для контроля ЧСС при ФП в случае противопоказаний к бета-блокаторам. Фенитоин стойко снижает уровень тироксина в крови, однако работ по его применению при тиреотоксических аритмиях нам не встретилось. Интересно, что в условиях гипертиреоза хинидин почти всегда вызывает брадикардию.

При гипертиреозе можно использовать дронедарон — химический аналог амиодарона без йода, который эффективно предупреждал рецидивы ФП.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон.

Гипертиреоз в исследовании EMIAT регистрировался в 1,6% случаев приема амиодарона в дозе 200 мг/сут. В то же время в регионах с низким потреблением йода частота амиодаронового гипертиреоза достигает 10–12% против 1,7% в регионах с высоком потреблением йода. Нередко осложнение проявляется рецидивом ФП, причем тахикардии обычно не наблюдается.

Большое количество йода (75 мг в таблетке при потребности 100–200 мкг/сут) и химическое сходство амиодарона с тироксином способствуют возникновению стойкого усиления функции щитовидной железы, вплоть до развития истинного гипертиреоза.

В половине случаев амиодарон-индуцированного гипертиреоза определяются биологические, эхокардиографические и гистологические признаки тиреоидита (2 тип), а другая половина связана с влиянием избытка йода (1 тип). Различить эти формы нередко очень трудно.

В 50% случаев после отмены амиодарона наблюдается выздоровление. При 2 типе помогают кортикостероиды, а 1 типе — перхлорат калия. Лечение амиодарон-индуцированного гипертиреоза с помощью тиреостатиков (метимазол, пропилтиоурацил) весьма затруднено и часто невозможно. Если не помогает даже комбинированное лечение (метимазол, перхлорат калия, кортикостероиды), то в тяжелых случаях, при необходимости продолжения лечения амиодароном, приходится проводить тиреоэктомию. Увеличение содержания йода в организме препятствует действию радиоактивного йода.

Амиодарон снижает периферическую конверсию тироксина в трийодтиронин, приводя у эутиреодиных людей к увеличению уровня тироксина и снижению трийодтиронина при нормальном уровне тиреотропного гормона (феномен эутиреоидной гипертироксинемии).

Особенности лечения гипертиреоза При гипертиреоидной ФП без подавления функции щитовидной железы существенного эффекта от антиаритмической терапии ожидать не следует. Лечение тиреостатиками (тиамазол, метимазол, пропилтиоурацил) проводится длительно (12–18 мес.) с высокой частотой рецидивов в течение года после прекращения лечения (до 60–70%). При 2 типе помогают кортикостероиды, а 1 типе — перхлорат калия.

Если не помогает даже комбинированное лечение (метимазол, перхлорат калия, кортикостероиды), то в тяжелых случаях, при необходимости продолжения лечения амиодароном, приходится проводить тиреоэктомию.

Резекция щитовидной железы может осложниться гиперпаратиреозом, повреждением лярингеального нерва (около 1%), рецидивом гипертиреоза (около 10%), поэтому используется лишь в особых случаях (сдавливающий зоб, амиодароновый гипертиреоз неконтролируемый медикаментозно, побочные эффекты медикаментозного лечения у беременных).

Безопаснее радикальное лечение с помощью радиоактивного йода с последующей заместительной терапией левотироксином.

Гипотиреоз Снижение функции щитовидной железы встречается у 0,5–1% населения, в большинстве случаев обусловленное хроническим аутоиммунным тиреоидитом (Хасимото).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, дезагреганты, оральные антикоагулянты.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дронедарон, пропафенон, соталол, фенитоин.

Фенитоин снижает уровень тироксина в крови, вследствие ускорения метаболизма и усиления поглощения клетками, поэтому требуются большие дозы тиреоидных гормонов. Пропафенон и соталол обладают свойствами бета-блокаторов.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, антагонисты кальция, бетаблокаторы.

Среди пациентов, принимающих амиодарон, в 1,5–10% случаев может развиться первичный гипотиреоз, иногда проявляющийся значительным усилением брадикардии.

Причем в областях с высоким потреблением йода частота амиодаронового гипотиреоза достигает 13% против 6,4% в областях с низким потреблением йода.

Возможно в большинстве этих случаев гипотиреоза исходно имел место аутоиммунный тиреоидит. Кроме того, амиодарон может сам вызвать гипотиреоз различными путями: а) через связывание с рецепторами гормонов щитовидной железы в гипоталамусе и снижение выработки ТТГ; б) подавление периферической конверсии тироксина в трийодтиронин; в) угнетение функции щитовидной железы при поступлении большого количества йода.

Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы снижают ЧСС и могут вызвать тяжелую брадикардию.

Пропранолол в больших дозах снижает периферическое превращение тироксина в более активный трийодтиронин, и этот эффект не связан с бета-блокирующей активностью.

Особенности лечения гипотиреоза Обычно у пациентов без исходного аутоиммунного тиреоидита функция щитовидной железы нормализуется в течение 2–4 месяцев. Если необходимо продолжение лечение амиодароном ввиду опасной аритмии, то назначают левотироксин, дозы которого могут быть выше обычных.

При лечении амиодароном необходимо отменить прием препаратов йода, которые используют при гипотиреозе, вызванном выраженным дефицитом йода.

Диабет Поражение миокарда при диабете связано с развитием диабетической кардиомиопатии, коронарного атеросклероза, АГ и вегетативной нейропатией которые способствуют возникновению аритмий.

Повышение уровня гликемии на 1 ммоль/л у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе риск ФП возрастает на 33% (NAVIGATOR).

В исследовании ADVANCE среди пациентов с диабетом 2 типа ФП была выявлена в 7,6% и ассоциировалась с повышением общей смертности на 61%, а также сердечнососудистой смертности, инсульта и СН.

Большую опасность представляют эпизоды гипогликемии, которые часто сопровождаются повышением АД (39%), гипокалиемией (36%) и удлинением интервала QT (60%) с повышением риска аритмий (чаще предсердная и желудочковая экстрасистолия, ночная брадикардия), в том числе фатальных (Tsujimoto T. et al., 2013; Chow E., et al., 2014).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, карбамазепин, калий, магний, мексилетин, хинидин.

Карбамазепин, обладающий антиаритмической активностью, применяют при диабетической нейропатии с болевым синдромом. Эффект обычно развивается через 2 нед.

в 60% случаев. В этих ситуациях для снижения боли может быть эффективен мексилетин.

Хинидин обладает свойством периферической миорелаксации и назначается при нейропатии по 100–200 мг вечером. С этой же целью рекомендуют препараты магния внутрь в дозе 100–300 мг в день.

У пациентов с плохо компенсированным диабетом нередко имеется дефицит калия, провоцирующий аритмии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, антагонисты кальция, амиодарон.

Амиодарон иногда может усилить секрецию инсулина и вызвать гипогликемию.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дизопирамид, оральные антикоагулянты, пропафенон, соталол, фенитоин.

Бета-блокаторы могут снизить толерантность к глюкозе, повысить риск кетоацидоза и маскировать проявления гипогликемии. В меньшей степени подобным свойством обладают соталол и пропафенон. Селективные бета1-блокаторы менее опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается.

Дизопирамид может спровоцировать гипогликемию, а в 32% вызывает сухость рта. Фенитоин способен уменьшить секрецию инсулина и увеличить гликемию.

Оральные антикоагулянты не показаны при геморрагической ретинопатии.

Особенности лечения диабета Инсулин снижает уровень калия в крови за счет усиления перехода в клетки.

Особенности лечения аритмии У пациентов с пароксизмальной ФП и диабетом или нарушенной гликемией натощак после радиочастотной катетерной абляции выше риск рецидивов ФП (18,5 vs 8,0%) при наблюдении в течение полутора лет.

Комбинированная терапия Нежелательно сочетание препаратов сульфонилмочевины и соталола. Следует отметить повышенную частоту удлиненного интервала QT при диабете, что требует осторожности при назначении препаратов 1А и 3 класса.



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 11 |

Похожие работы:

«НАУЧНЫЕ ОСНОВЫ МАРКЕТИНГА ИННОВАЦИЙ ТОМ 2 Сумы ООО Печатный дом Папирус 2013 УДК 330.341.1 ББК 65.9 (4 Укр.) - 2 + 65.9 (4 Рос) - 2 Н-25 Рекомендовано к печати ученым советом Сумского государственного университета (протокол № 12 от 12 мая 2011 г.) Рецензенты: Дайновский Ю.А., д.э.н., профессор (Львовская коммерческая академия); Куденко Н.В., д.э.н., профессор (Киевский национальный экономический университет им. В. Гетьмана); Потравный И.М., д.э.н., профессор (Российский экономический...»

«О. Ю. Климов ПЕРГАМСКОЕ ЦАРСТВО Проблемы политической истории и государственного устройства Факультет филологии и искусств Санкт-Петербургского государственного университета Нестор-История Санкт-Петербург 2010 ББК 63.3(0)32 К49 О тветственны й редактор: зав. кафедрой истории Древней Греции и Рима СПбГУ, д-р истор. наук проф. Э. Д. Фролов Рецензенты: д-р истор. наук проф. кафедры истории Древней Греции и Рима Саратовского гос. ун-та В. И. Кащеев, ст. преп. кафедры истории Древней Греции и Рима...»

«Национальный технический университет Украины Киевский политехнический институт И.М. Гераимчук Философия творчества Киев ЭКМО 2006 4 Национальный технический университет Украины Киевский политехнический институт И.М. Гераимчук Философия творчества Киев ЭКМО 2006 5 УДК 130.123.3:11.85 ББК ЮЗ(2)3 Г 37 Рецензенты: д-р филос. наук, проф. Б.В. Новиков Гераимчук И.М. Г 37 Философия творчества: Монография / И.М. Гераимчук – К.: ЭКМО, 2006. – 120 с. ISBN 978-966-8555-83-Х В монографии представлена еще...»

«0 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КРАСНОЯРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им В.П. АСТАФЬЕВА Л.В. Куликова МЕЖКУЛЬТУРНАЯ КОММУНИКАЦИЯ: ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ На материале русской и немецкой лингвокультур КРАСНОЯРСК 2004 1 ББК 81 К 90 Печатается по решению редакционно-издательского совета Красноярского государственного педагогического университета им В.П. Астафьева Рецензенты: Доктор филологических наук, профессор И.А. Стернин Доктор филологических наук...»

«Vinogradov_book.qxd 12.03.2008 22:02 Page 1 Одна из лучших книг по модернизации Китая в мировой синологии. Особенно привлекательно то обстоятельство, что автор рассматривает про цесс развития КНР в широком историческом и цивилизационном контексте В.Я. Портяков, доктор экономических наук, профессор, заместитель директора Института Дальнего Востока РАН Монография – первый опыт ответа на научный и интеллектуальный (а не политический) вызов краха коммунизма, чем принято считать пре кращение СССР...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ, МОЛОДЕЖИ И СПОРТА УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ УКРАИНЫ КИЕВСКИЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ И. М. Гераимчук Теория творческого процесса Киев Издательское предприятие Эдельвейс 2012 Министерство образования и науки, молодежи и спорта Украины Национальный технический университет Украины Киевский политехнический институт И. М. Гераимчук Теория творческого процесса Структура разума (интеллекта) Киев Издательское предприятие Эдельвейс УДК 130.123.3:11....»

«ПРОБЛЕМНОЕ ОБУЧЕНИЕ ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ, БУДУЩЕЕ В 3 книгах Книга 1 ЛИНГВО-ПЕДАГОГИЧЕСКИЕ КАТЕГОРИИ ПРОБЛЕМНОГО ОБУЧЕНИЯ Коллективная монография Издательство Нижневартовского государственного гуманитарного университета 2010 ББК 74.00 П 78 Печатается по постановлению Редакционно-издательского совета Нижневартовского государственного гуманитарного университета Авторский коллектив: А.М.Матюшкин, А.А.Матюшкина (предисловие), Е.В.Ковалевская (ч. I, гл. 1, 2, 3, 4; послесловие), Н.В.Самсонова (ч. II,...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ФГАОУ ВПО Российский государственный профессионально-педагогический университет О. В. Комарова, Т. А. Саламатова, Д. Е. Гаврилов ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ РЕМЕСЛЕННИЧЕСТВА, МАЛОГО И СРЕДНЕГО БИЗНЕСА И СРЕДНЕГО КЛАССА Монография Екатеринбург РГППУ 2012 УДК 334.7:338.222 ББК У290 К63 Авторский коллектив: О. В. Комарова (введение, гл. 1, 3, 5, заключение), Т. А. Саламатова (введение, п. 1.1., гл. 4), Д. Е. Гаврилов (гл. 2). Комарова, О. В. К63 Проблемы...»

«Р.В. КОСОВ ПРЕДЕЛЫ ВЛАСТИ (ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, СОДЕРЖАНИЕ И ПРАКТИКА РЕАЛИЗАЦИИ ДОКТРИНЫ РАЗДЕЛЕНИЯ ВЛАСТЕЙ) ИЗДАТЕЛЬСТВО ТГТУ Министерство образования и науки Российской Федерации Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тамбовский государственный технический университет Р.В. КОСОВ ПРЕДЕЛЫ ВЛАСТИ (ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, СОДЕРЖАНИЕ И ПРАКТИКА РЕАЛИЗАЦИИ ДОКТРИНЫ РАЗДЕЛЕНИЯ ВЛАСТЕЙ) Утверждено Научно-техническим советом ТГТУ в...»

«Министерство образования Республики Беларусь УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ЯНКИ КУПАЛЫ И.И.Веленто ПРОБЛЕМЫ МАКРОПРАВОВОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ ОТНОШЕНИЙ СОБСТВЕННОСТИ В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ И РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Монография Гродно 2003 УДК 347.2/.3 ББК 67.623 В27 Рецензенты: канд. юрид. наук, доц. В.Н. Годунов; д-р юрид. наук, проф. М.Г. Пронина. Научный консультант д-р юрид. наук, проф. А.А.Головко. Рекомендовано Советом гуманитарного факультета ГрГУ им....»

«ЦИ БАЙ-ШИ Е.В.Завадская Содержание От автора Бабочка Бредбери и цикада Ци Бай-ши Мастер, владеющий сходством и несходством Жизнь художника, рассказанная им самим Истоки и традиции Каллиграфия и печати, техника и материалы Пейзаж Цветы и птицы, травы и насекомые Портрет и жанр Эстетический феномен живописи Ци Бай-ши Заключение Человек — мера всех вещей Иллюстрации в тексте О книге ББК 85.143(3) 3—13 Эта книга—первая, на русском языке, большая монография о великом китайском художнике XX века. Она...»

«УДК 323.1; 327.39 ББК 66.5(0) К 82 Рекомендовано к печати Ученым советом Института политических и этнонациональных исследований имени И.Ф. Кураса Национальной академии наук Украины (протокол № 4 от 20 мая 2013 г.) Научные рецензенты: д. филос. н. М.М. Рогожа, д. с. н. П.В. Кутуев. д. пол. н. И.И. Погорская Редактор к.и.н. О.А. Зимарин Кризис мультикультурализма и проблемы национальной полиК 82 тики. Под ред. М.Б. Погребинского и А.К. Толпыго. М.: Весь Мир, 2013. С. 400. ISBN 978-5-7777-0554-9...»

«Семченко В.В. Ерениев С.И. Степанов С.С. Дыгай А.М. Ощепков В.Г. Лебедев И.Н. РЕГЕНЕРАТИВНАЯ БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНА Генные технологии и клонирование 1 Министерство сельского хозяйства Российской Федерации Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Омский государственный аграрный университет Институт ветеринарной медицины и биотехнологий Всероссийский научно-исследовательский институт бруцеллеза и туберкулеза животных Россельхозакадемии Российский национальный...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования БАРНАУЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Г.В. Кукуева Рассказы В.М. Шукшина: лингвотипологическое исследование Барнаул 2008 1 ББК 83.3Р7-1 Печатается по решению УДК 82:801.6 Ученого совета БГПУ К 899 Научный редактор: доктор филологических наук, профессор Алтайского государственного университета А.А. Чувакин Рецензенты: доктор филологических наук, профессор, зав....»

«Особо охраняемые природные территории УДК 634.23:581.16(470) ОСОБО ОХРАНЯЕМЫЕ РАСТЕНИЯ САМАРСКОЙ ОБЛАСТИ КАК РЕЗЕРВАТНЫЙ РЕСУРС ХОЗЯЙСТВЕННО-ЦЕННЫХ ВИДОВ © 2013 С.В. Саксонов, С.А. Сенатор Институт экологии Волжского бассейна РАН, Тольятти Поступила в редакцию 17.05.2013 Проведен анализ группы раритетных видов Самарской области по хозяйственно-ценным группам. Ключевые слова: редкие растения, Самарская область, флористические ресурсы Ботаническое ресурсоведение – важное на- важная группа...»

«Министерство образования и науки Украины ГОСУДАРСТВЕННОЕ ВЫСШЕЕ УЧЕБНОЕ ЗАВЕДЕНИЕ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ГОРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Р.Н. ТЕРЕЩУК КРЕПЛЕНИЕ КАПИТАЛЬНЫХ НАКЛОННЫХ ВЫРАБОТОК АНКЕРНОЙ КРЕПЬЮ Монография Днепропетровск НГУ 2013 УДК 622.281.74 ББК 33.141 Т 35 Рекомендовано вченою радою Державного вищого навчального закладу Національний гірничий університет (протокол № 9 від 01 жовтня 2013). Рецензенти: Шашенко О.М. – д-р техн. наук, проф., завідувач кафедри будівництва і геомеханіки Державного вищого...»

«Российская академия наук Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт истории, археологии и этнографии народов Дальнего Востока Дальневосточного отделения РАН ИСТОРИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ СОЦИАЛЬНО-ПОЛИТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОГО ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА (вторая половина XX – начало XXI в.) В двух книгах Книга 1 ДАЛЬНЕВОСТОЧНАЯ ПОЛИТИКА: СТРАТЕГИИ СОЦИАЛЬНОПОЛИТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ Владивосток 2014 1 УДК: 323 (09) + 314.7 (571.6) Исторические проблемы...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КОМИТЕТ НАУКИ ИНСТИТУТ ФИЛОСОФИИ И ПОЛИТОЛОГИИ КАЗАХСТАН В ГЛОБАЛЬНОМ МИРЕ: ВЫЗОВЫ И СОХРАНЕНИЕ ИДЕНТИЧНОСТИ Посвящается 20-летию независимости Республики Казахстан Алматы, 2011 1 УДК1/14(574) ББК 87.3 (5каз) К 14 К 14 Казахстан в глобальном мире: вызовы и сохранение идентичности. – Алматы: Институт философии и политологии КН МОН РК, 2011. – 422 с. ISBN – 978-601-7082-50-5 Коллективная монография обобщает результаты комплексного исследования...»

«УДК 80 ББК 83 Г12 Научный редактор: ДОМАНСКИЙ Ю.В., доктор филологических наук, профессор кафедры теории литературы Тверского государственного университета. БЫКОВ Л.П., доктор филологических наук, профессор, Рецензенты: заведующий кафедрой русской литературы ХХ-ХХI веков Уральского Государственного университета. КУЛАГИН А.В., доктор филологических наук, профессор кафедры литературы Московского государственного областного социально-гуманитарного института. ШОСТАК Г.В., кандидат педагогических...»

«Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова Институт комплексной безопасности МИССИЯ ОБРАЗОВАНИЯ В СОЦИАЛЬНОЙ РАБОТЕ Архангельск УДК 57.9 ББК 2 С 69 Печатается по решению от 04 ноября 2012 года кафедры социальной работы ной безопасности Института комплексной безопасности САФУ им. ...»





 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.