WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 11 |

«Ф.И.Белялов Лечение болезней сердца в условиях коморбидности Монография Издание девятое, переработанное и дополненное Иркутск, 2014 04.07.2014 УДК 616–085 ББК 54.1–5 Б43 Рецензенты доктор ...»

-- [ Страница 3 ] --

У беременных с хронической АГ 1–2 степени (АД 140–179/90–109 мм рт. ст.) и отсутствием поражения органов–мишеней риск острых сердечно-сосудистых осложнений во время беременности остается низким. У этих пациенток не доказана эффективность антигипертензивной терапии в отношении материнской и неонатальной заболеваемости и смертности (Cochrane Reviews, 2007). Поэтому показаны немедикаментозные мероприятия (тщательное наблюдение, ограничение активности, отдых на левом боку, диета обычная без ограничения соли и калорийности), а медикаменты подключают при АД 150/95 мм рт. ст. (ESH/ESC, 2007). При появлении симптомов или субклинического поражения органов лечение рекомендуют начинать при АД 140/90 мм рт. ст.

Сдержанность в отношении антигипертензивной терапии при невысоком АД обусловлена результатами мета-анализа 45 исследований, показавшего линейную связь снижения АД и уменьшения развития плода.

В конце 2 – начале 3 триместра беременности у женщин с хронической АГ в 25% случаев развивается выраженная протеинурия. В этих случаях диагностируют хроническую гипертензию с сочетанием гестационной гипертензии и преэклампсии. Для диагностики преэклампсии, присоединившейся к хронической АГ, используют следующие признаки: внезапное повышение АД ( 160/110 мм рт. ст.) на фоне исходно хорошего контроля, появление выраженной протеинурии (более 3 г/сут). Внутриутробная задержка развития плода в период преэклампсии встречается в 30–40% случаев, а риск недоношенности возрастает до 20–30%. Перинатальная смертность не отличается от таковой в группе женщин с высоким риском акушерских осложнений.

Рассмотрим особенности выбора медикаментозных препаратов в 1 триместре при хронической АГ. Выбор терапии во 2–3 триместрах аналогичен, описанному в разделе гестационной АГ.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция (нифедипин, верапамил), бета-блокаторы (метопролол, пропранолол, лабеталол), диуретики.

Чаще всего применяются метилдофа и лабеталол. У детей, родившихся от матерей, употреблявших во время беременности клонидин, отмечаются нарушения сна.

Ранее сообщалось о возникновении дефектов конечностей при назначении сверхвысоких доз антагонистов кальция у животных. Однако последующие исследования доказали связь тератогенного эффекта со значительным снижением маточно-плацентарного кровотока, выявленную также и у других антигипертензивных препаратов. Недавние проспективные исследования не подтвердили повышение тератогенного риска при лечении антагонистами кальция.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алискерен, антагонисты кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), бета-блокаторы (атенолол, карведилол, небиволол), БРА, доксазозин, ИАПФ, резерпин.

Действие на плод многих антагонистов кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), бета-блокаторов (карведилол, небиволол), и доксазозина изучено недостаточно. Спиронлактон противопоказан в 1 триместре.

Противоречивые данные относительно возможности атенолола замедлять развитие плода (показано в малых и методически ненадежных исследованиях) требуют более осторожного отношения к препарату в первом триместре, хотя последний допускается Европейским обществом кардиологов для лечения беременных (ESC, 2003; SOGC, 2008).

ИАПФ, БРА и алискирен противопоказаны во 2–3 триместре, однако врачи предпочитают вообще не назначать эти препараты даже в 1 триместре. По данным мета-анализа нескольких крупных исследований прием ИАПФ и БРА в 1 триместре не повышал риск врожденных дефектов потомков по сравнению с другими антигипертензивными препаратами (Walfisch A. et al., 2011; Li D.K. et al., 2011).

Категории риска FDA Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 1.7.

B Гидрохлортиазид, индапамид, метилдопа, пиндолол Алискирен (1 триместр), БРА (1 триместр), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, фелодипин), бетаC блокаторы (бисопролол, карведилол, лабеталол, метопролол, надолол, пропранолол), гидралазин, доксазозин, ИАПФ (1 триместр), клонидин, миноксидил, празозин, резерпин Алискирен (2–3 триместр), атенолол, ИАПФ (2–3 триместр), БРА (2– Особенности ведения беременности и родов По данным мета-анализа исследований аспирин в малых дозах (60–75 мг/сут) снижает на 24% (абсолютно 2–5%) риск развития преэкламапсии, на 14% (абсолютно 2– 4%) — риск преждевременных родов, на 20% (абсолютно 1–5%) — задержку внутриутромбного развития плода, не увеличивая риск геморрагических осложнений (Henderson J.T. et al., 2014).

При АГ нежелательно использовать для стимуляции родовой деятельности окситоцин или питуитрин, так как они повышают АД. В этом случае применяют неселективные бета-блокаторы, которые эффективны даже тогда, когда окситоцин не действует. Например, пропранолол успешно стимулировал родовую деятельность в 87% случаев после первого введения и в 95% после второго. С другой стороны, при угрозе прерывания беременности, в случае использования бета-блокаторов будут неэффективны бета2-агонисты. В этом случае предпочитают антагонисты кальция (нифедипин), обладающие токолитическим действием. Недостатком антагонистов кальция является невозможность одновременного назначения с магнезией.

Обычно при хронической АГ необходимости в срочном родоразрешении нет. При высоком АД показано выключение потужного периода. Беременность противопоказана при неконтролируемой АГ 3 степени высокого риска или злокачественного течения.





Лактация Все антигипертензивные средства проникают в молоко в той или иной степени, что требует весьма осторожного их использования. В настоящее время нет серьезных клинических исследований влияния медикаментозных средств на сердечно-сосудистую систему плода. При АГ 1 степени можно воздержаться от медикаментов во время грудного вскармливания, тщательно контролируя АД матери. Применение даже минимальных доз одного антигипертензивного препарата требует тщательного наблюдения за новорожденным. Если для снижения АД требуется более одного препарата, лучше отказаться от грудного кормления.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, нифедипин), бетаблокаторы (пропранолол, лабеталол, метопролол), гидралазин, ИАПФ, празозин.

Метилдофа минимально проникает в молоко и способен увеличить секрецию молока. Существуют противоречивые оценки концентрации пропранолола в и нифедипина грудном молоке.

ИАПФ (каптопил, эналаприл) могут использоваться при лактации (British National Formulary). В то же время новорожденные чувствительны к действию ИАПФ, что делает применение этих препаратов в первый месяц жизни ребенка нежелательным.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: алискерен, БРА, бета-блокаторы (атенолол, бисопролол, надолол), диуретики.

Атенолол и надолол являются пролонгированными препаратами, умеренно экскретируются в молоко и поэтому могут вызвать гипотензию, брадикардию и тахипноэ у ребенка.

БРА и алискирен мало исследованы. Диуретики могут уменьшить объем молока и подавить лактацию.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.

Резерпин усиливает секрецию слизистых желез дыхательного тракта, и это может нарушить процесс кормления ребенка.

(UK drugs in lactation advisory service, 2012; Gardiner S., Begg E., 2001) Выбор препаратов при лактации При выборе медикаментозных препаратов для матери, кормящей ребенка, важно учитывать проникновение препарата в молоко и риск для ребенка (табл. 1.8).

Особую осторожность следует соблюдать в случае преждевременно рожденного ребенка или имеющего какие–либо нарушения здоровья, а также в первые недели жизни новорожденного.

Для снижения потенциального негативного эффекта препаратов на ребенка рекомендуют выбирать препараты с наименьшим периодом полужизни, наиболее высокой связываемостью с белками, наименьшей жирорастворимостью. Медикаменты для однократного применения назначают перед наибольшим интервалом для сна ребенка, а при нескольких приемах препарата рекомендуется кормить перед очередным приемом лекарственного средства.

Бронхиальная обструкция Сочетание повышенного АД и хронической бронхиальной обструкции встречается в 17–20% случаев АГ, что связано с высокой распространенностью астмы и ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ в 28% случаев выявляют АГ (Crisafulli E. et al., 2008).

В настоящее время нет убедительных доказательств для выделения пульмоногенной АГ. Вместе с тем, нередко усиление бронхиальной обструкции приводит к повышению АД, вплоть до развития гипертонических кризов.

Ограничение приема натрия у пациентов с астмой не повлияло на реактивность бронхов в ответ на метахолин, функцию дыхания, суточную вариативность пиковой скорости на выдохе, симптомы астмы, ежедневный прием бронходилататоров.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА, ИАПФ, индапамид, моксонидин, периферические вазодилататоры, целипролол.

ИАПФ в первые месяцы лечения в 5–10% случаев вызывают сухой кашель, развивающийся чаще ночью и иногда облегчающийся сидя. Отметим, что частота лекарственного кашля у больных с бронхиальной астмой и ХОБЛ не повышается. Этот кашель не связан с бронхоспазмом, но способен спровоцировать приступ бронхиальной астмы. Замена ИАПФ другим препаратом этой же группы (например, квинаприла на фозиноприл) устраняет кашель в единичных случаях. В ряде случаев у пациентов может быть аллергия на сульфгидрильную группу некоторых ИАПФ (каптоприл, зофеноприл).

У пациентов с аллергическими заболеваниями повышен риск ангионевротического отека, вызванного ИАПФ. Есть информация, что кромогликат натрия уменьшает медикаментозный кашель.

Полагают, что ИАПФ за счет накопления брадикинина (кашель) и субстанции Р (бронхоконстрикция) могут ухудшить течение астмы.

БРА вызывают кашель значительно реже чем ИАПФ (в 0,6–0,8% случаев). БРА (лозартан) могут снизить гиперреактивность бронхов.

Антагонисты кальция обладают слабым бронходилатирующим действием, немного снижают гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов, уменьшают давление в легочной артерии. Отмечают эффект этих препаратов при астме физического усилия.

При ХОБЛ неравномерность вентиляции и перфузии может частично компенсироваться гипоксической вазоконстрикцией легочных сосудов. В этом случае антагонисты кальция, уменьшая тонус сосудов, могут ухудшить газообмен.

Адренергические препараты типа целипролола, наряду с альфа1- и бета1-блокирующими свойствами, способны стимулировать бета2-адренорецепторы и очень редко вызывают усиление бронхиальной обструкции.

Метилдофа может вызвать заложенность носа, неприятную при сопутствующем рините.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета1-блокаторы, бетаальфа-блокаторы, диуретики, резерпин.

У пациентов со стойким снижением проходимости дыхательных путей опасность лекарственной обструкции бронхов менее значима, чем при лабильных формах обструкции. С целью уменьшения бронхообструктивных реакций стремятся к назначению селективных бета1-блокаторов, которые при длительном лечении ХОБЛ мало влияют на ОФВ1 (Saltpeter S. et al., 2011). Прием бета-блокаторов может снизить частоту респираторных обострений и даже смертность у пациентов с ХОБЛ (Farland M.Z. et al., 2013;

Short P.M. et al., 2011).

У пациентов с тяжелой, лабильной или активной астмой бета-блокаторы не показаны.

Лабеталол и карведилол обладают преимущественно бета-блокирующими свойствами (соотношение бета- и альфа-блокирующей активности 3:1), но обычно не ухудшают функцию легких. Эти медикаменты не должны быть препаратами первго выбора.

Бета-блокаторы могут усилить аллергические реакции в ответ на специфическую иммунотерапию или даже кожные тесты с аллергенами.

Агонисты центральных альфа2-рецепторов снижают активность ренин-ангиотензин– альдостероновой системы и относительно увеличивают парасимпатический тонус, а также способны потенцировать гистамин-индуцированный бронхоспазм (ESH, 2012).

Диуретики (исключая индапамид) могут усилить гипокалиемию, появляющуюся при употреблении кортикостероидов и бета2-агонистов, увеличить гематокрит и метаболический алкалоз, снизить секрецию в бронхах.

У пациентов с АГ и ХОБЛ без СН в анамнезе комбинированная антигипертензивная терапия, включающая диуретики, снижает почти в два раза риск госпитализаций по поводу СН (Herrin MA. et al., 2013).

Резерпин обладает парасимпатомиметической активностью и может вызвать бронхоспазм, а также заложенность носа.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.

Неселективные бета-блокаторы усиливают бронхиальную обструкцию, а также препятствуют бронходилатирующему действию бета2-агонистов. В случае лекарственного бронхоспазма предпочтительнее теофиллин или холинолитики.

Глаукома Повышение внутриглазного давления относится к наиболее распространенному заболеванию глаз, которое может привести к снижению зрения вплоть до слепоты.

Выделяют открытоугольную глаукому, связанную с нарушением дренажной системы глаза, и закрытоугольную, при которой происходит блокада угла передней камеры глаза корнем радужной оболочки. В данной ситуации можно использовать в лечении способность некоторых препаратов снижать внутриглазное давление.

Длительные и частые ночные эпизоды гипотензии, обусловленные избыточной антигипертензивной терапией, связаны с прогрессированием глаукомы с нормальным внутриглазным давлением и ухудшением зрения (De Moraes C., 2013).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, клонидин.

Клонидин и бета-блокаторы снижают продукцию внутриглазной жидкости, улучшают увеосклеральный отток и используются для уменьшения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме, обычно в виде глазных капель. Однако и при пероральном приеме эти препараты способны проникать в ткани глаза и оказывать лечебное действие.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, бетаальфа-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

Диуретики мало влияют внутриглазное давление. Ацетазоламид уменьшает секрецию внутриглазной жидкости и может использоваться при открытоугольной глаукоме, хотя препарат не обладает антигипертензивным эффектом.

Комбинированная терапия Следует учитывать, что бета-блокаторы (тимолол, бетаксолол) в глазных каплях, применяемые при лечении глаукомы, хорошо всасываются через слизистую носа и желудочно-кишечного тракта, немного снижают АДc (5–6 мм рт. ст.) и могут усилить побочные эффекты пероральных бета-блокаторов, антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем).

Для лечения глаукомы используется альфа2-агонист бримонидин, который немного снижает АДc (5–7 мм рт. ст.), иногда вызывает ортостатическую гипотензию (Nordlund J.R. et al., 1995).

Пожилой возраст Среди людей старше 60 лет АГ встречается в 60–90% случаев. Доминирует первичная АГ, но если заболевание появилось после 60 лет, то возрастает доля атеросклеротической реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма. Следует отметить феномен «псевдогипертензии» у пожилых, обусловленный повышением жесткости сосудов.

У пожилых АДс является лучшим предиктором осложнений (ИБС, инсульт, терминальная ПН, общая смертность), чем АДд (MRFIT).

Исследования показывают очевидную пользу и безопасность антигипертензивного лечения у пожилых (Syst-Eur, STOP). Абсолютная эффективность лечения в этой возрастной группе даже выше, чем у более молодых пациентов, поскольку исходно выше риск сердечно-сосудистых осложнений.

У пациентов старше 80 лет снижение АД уменьшило частоту инсультов, ИМ и СН, но не повлияло на смертность в исследовании INDIANA. Исследование HYVET было остановлено досрочно, т.к. лечение индапамидом (± периндоприл) существенно снизило общую смертность, смертность от инсульта, риск СН у пациентов старше 80 лет при целевом уровне АД 150/80 мм рт. ст.

Лечение пожилых нужно проводить с осторожностью, поскольку повышается риск ортостатической гипотензии, нарушений мышления и эмоциональной сферы, а также часто имеются другие заболевания. При избыточном снижении АД у пожилых могут развиться латентные и симптомные сердечно-сосудистые осложнения, вплоть до инсульта и ИМ. Начальные дозы препаратов составляют половину от дозы, рекомендованной для более молодых пациентов.

Существуют доказательства, что у пациентов с АДс 160 мм рт. ст. оправдано снижение АДс до уровня 140–150 мм рт. ст. (ESC, 2013).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ.

Эффективность антагонистов кальция, диуретиков и ИАПФ у пожилых примерно равна (STOP-2, ALLHAT). При изолированной систолической АГ эффективны диуретики и пролонгированные антагонисты кальция, например, нитрендипин (SHEP, Syst–Eur).

Возможно, что тиазидовые диуретики и БРА эффективнее бета-блокаторов (LIFE, Messerli F.H. et al., 1998).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, периферические вазодилататоры, резерпин.

У пожилых возрастает риск ортостатических реакций, вызываемых вазодилататорами (альфа1-блокаторы, периферические вазодилататоры) и большими дозами диуретиков.

Осторожность требуется при назначении препаратов, которые могут нарушить познавательные функции (резерпин, альфа2-агонисты).

Хирургические внесердечные операции Умеренная АГ не является независимым фактором риска периоперационных сердечно-сосудистых осложнений. В то же время АГ предрасполагает к развитию ИБС, которая должна быть выявлена до операции.

Перед операцией необходимо добиться стойкого снижения АД, избегая развития ортостатической гипотензии. Операцию можно выполнять, если АДд 110 мм рт. ст. Рекомендуется подобрать антигипертензивный препарат для внутривенного контроля АД в периоперационном периоде (эсмолол, нитропруссид натрия, нитроглицерин). Последний прием пероральных препаратов обычно осуществляют утром в день операции.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Повышение АД во время операции вызывается операционным стрессом, сопровождающимся выраженной гиперкатехоламинемией. Поэтому применение бета-блокаторов представляется особенно оправданным (ACC/AHA, 2009). Более того, показано, что у пациентов с наличием сердечно-сосудистых факторов риска принимающих бета-блокаторы снижается риск осложнений и смертность.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты.

По данным мета-анализа рандомизированных исследований применение альфа2агонистов снижает летальность и частоту ИМ после сосудистых операций, а также риск ишемии миокарда в интраоперационном периоде (Wijeysundera D.N. et al., 2009). Однако в исследовании POISE-2 низкие дозы клонидина в периоперационном периоде не снизили риска смерти, инфаркта миокарда, зато увеличили риск клинически значимой гипотензии и брадикардии.

Прекращение приема перорального клонидина может привести к развитию синдрома отмены, поэтому рекомендуют заменить препарат пластырем для поддержания уровня препарата в плазме.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

У пациенты с АГ чаще встречается интраоперационная гипотензия, которая ассоциируется с повышенным риском периоперационных сердечных и почечных осложнений.

Во время приема ИАПФ или БРА частота гипотензивных реакций возрастает.

Диуретики могут вызвать гиповолемию, поэтому лучше эти препараты заменить заранее и перед операцией провести ортостатическую пробу. Периферические миотропные вазодилататоры гидралазин и миноксидил повышают напряжение сосудистой стенки и риск кровотечений из области сосудистых швов, а также снижают чувствительность к вазопрессорам. В двух исследованиях отмечено повышение риска хирургических кровотечений при использовании антагонистов кальция.

Послеоперационный период После операции у 25% пациентов с АГ и у 5% пациентов с нормальным АД наблюдается повышение АДс 210 мм рт. ст. или на 50 мм рт. ст. и более. Повышенное АД может привести к кровотечению, усилению ишемии миокарда и СН. Основную роль в повышении АД играет симпатоадреналовая реакция. Среди других причин отмечают боль, гипоксию, избыточное введение жидкости, недостаточный уровень анестезии, растяжение желудка, прием НПВП.

В связи с активизацией симпатоадреналовой системы препаратом выбора считают бета-блокаторы. Возможно применение инфузии никардипина или фенолдопама.

Для профилактики и лечения подъема АД требуется эффективная анестезия (эпидуральная) и хорошая оксигенация. Нужно также учитывать возможность выраженной артериальной гипотензии после устранения боли при назначении интенсивной антигипертензивной терапии.

Диуретики не показаны в первые 24–48 ч после операции ввиду риска гиповолемии в период перераспределения крови. Выраженное снижение АД может наблюдаться при введении венозных вазодилататоров (нитроглицерин, нитропруссид натрия).

Глава 2. Дислипидемии При нарушениях липидного обмена в случае отсутствия эффекта от диеты и расширения физической активности, а также при наличии заболеваний, обусловленных атеросклерозом сосудов, рекомендуют назначать медикаментозные препараты (табл. 2.1).

Выбор препаратов в зависимости от типа дислипидемии Никотиновая кислота Ингибиторы абсорбции холестерина Омега–3 полиненасыщенммоль/л) ные жирные кислоты Ингибиторы синтеза аполипопротеина B Сердечно-сосудистые заболевания Аритмии Атеросклероз коронарных сосудов и дислипидемии предрасполагают к возникновению ишемии миокарда и повышению риска аритмий.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

В исследовании AVID у пациентов с ИБС и имплантированными кардиовертерами– дефибрилляторами при лечении статинами наблюдалось достоверное снижение частоты фибрилляции желудочков или ЖТ. По данным исследования MADIT-CRT у пациентов с неишемической кардиомиопатией, принимавших статины, риск ЖТ/фибрилляции желудочков был ниже на 77% и на 46% уменьшилось число разрядов имплантированного кардиовертера-дефибриллятора.

У пациентов, ранее принимавших статины при остром коронарном синдроме, риск ФП, ЖТ, фибрилляции желудочков, остановки сердца был ниже, по сравнению с пациентами, не принимавшими статины (GRACE).

В группе пациентов с ФП прием липидснижающих препаратов ассоциировался со снижением общей смертности на 23%, сердечно-сосудистой смертности — на 29%, ишемических инсультов — на 44% (AFFIRM).

По данным исследования JUPITER повышение С-реактивного белка 2 мг/л сопровождалось увеличение риска ФП, а прием розувастатина в дозе 20 мг/сут снизил риск аритмии. В то же время, мета-анализ длительных и больших исследований статинов не показал снижение риска рецидивов ФП (Rahimi K. et al., 2011; SPARCL).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.

Омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты по данным мета-анализа не снижали риск ЖТ у пациентов с ИКД и ФП.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, фибраты.

Никотиновая кислота повышает риск предсердных аритмий и при тяжелых, часто рецидивирующих формах аритмии противопоказана. В одном из исследований гемифиброзил увеличил частоту ФП.

Комбинированная терапия Сочетание статинов (особенно симвастатина в дозе 20 мг/сут) и амиодарона заметно повышает риск рабдомиолиза (FDA). Такой эффект объясняют подавлением активности цитохрома P450 3A4, участвующим в метаболизме статинов, амиодароном.

Среди факторов, повышающих риск рабдомиолиза, отмечают возраст 65 лет, ПН, гипотиреоз. Амиодарон может повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови, а также увеличить уровень холестерина ЛПНП (AHA/ACC, 2014).

Ишемическая болезнь сердца У пациентов со стабильной стенокардией в исследовании Euro Heart Survey дислипидемия выявлена в 58% случаев.

Пациентам с ИБС показана интенсивная терапия статинами (аторвастатин 80 мг, розувастатин 20–40 мг) с целью снижения уровня ХС ЛПНП в плазме крови 50% (ACC/AHA, 2013).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: статины.

По данным исследования 4S симвастатин при легкой или умеренной гиперхолестеринемии у больных со стенокардией или перенесенным ИМ снизил риск коронарной смерти и ИМ на 55%. Профилактическая эффективность правастатина при ИБС и гиперхолестеринемии была подтверждена в исследованиях PLAC I, REGRESS и LIPID.

Даже при нормальном уровне холестерина в крови в исследовании CARE правастатин снизил частоту несмертельного ИМ и смертность от ИБС на 24% у больных с перенесенным ИМ. В исследовании Heart Protection Study у пациентов с ИБС назначение мг симвастатина снизило летальность и частоту сердечно-сосудистых осложнений независимо от уровня холестерина (даже при уровне общего холестерина 5 ммоль/л и холестерина ЛПНП 3 ммоль/л).

Атровастатин, назначенный пациентам с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардии, ИМ без подъема ST) в течение 4 мес., снизил частоту рецидивов ишемии миокарда, требующей госпитализации, в исследовании MIRACL. Однако по данным Кокрейновского мета-анализа нескольких исследований назначение статинов в первые 14 дней ИМ не снизило риска смерти, ИМ или инсульта (Cochrane Reviews, 2011).

В исследовании UCSD Statin Study показан умеренный (– 2,4 – 2,8 мм рт. ст.), но достоверный, антигипертензивный эффект статинов.

Добавление статинов к антагонистам кальция существенно снижает частоту коронарного спазма, индуцированного ацетилхолином, по сравнению с лечением одними антагонистами кальция.

Симвастатин в дозе 80 мг/сут снизил риск контраст-индуцированной нефропатии, при проведении чрескожного коронарного вмешательства, по сравнению с дозой 20 мг/сут.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, фибраты, эзетимиб.

Эффективность остальных липиднормализующих препаратов для вторичной профилактики ИБС доказана не так убедительно, как у статинов.

В исследовании Coronary Drug Project никотиновая кислота снизила риск повторного ИМ. По данным трех ангиографических исследований (FATS, HATS, CLAS) никотиновая кислота в комбинации с другими гиполипидемическими средствами замедляет прогрессирование атеросклероза.

У пациентов с ИБС и низким уровнем холестерина ЛПВП гемифиброзил снизил частоту нефатального ИМ и коронарной смерти в исследовании VA-HIT. Однако этот позитивный эффект не был подтвержден в остальных крупных исследованиях фибратов (Coronary Drug Project, BIP). По данным мета-анализа исследований фибраты могут снизить риск коронарных событий, но не влияют существенно на риск смерти и инсульта (Jun M. et al., 2010).

Реваскуляризация ИБС Лечение высокими дозами статинов статинами позволяет существенно снизить риск перипроцедурных осложнений при коронарных вмешательствах (Tentzeris I. et al., 2014;

PRIMITIVE; NAPLES II).

После коронарного шунтирования интенсивная гиполипидемическая терапия высокими дозами аторвастатина (80 мг/сут) снизила риск сердечно-сосудистых событий и повторных реваскуляризаций по сравнению с низкими дозами (10 мг/сут) (TNT).

Особенности диагностики инфаркта миокарда Статин-индуцированная миопатия повышает уровень КК. Поэтому для диагностики ИМ нужно ориентироваться на более специфичные маркеры некроза миокарда (креатинкиназа МВ, тропонины).

Комбинированная терапия Ранолазин в два раза повышает концентрацию в плазме симвастатина и его активных метаболитов.

Холестирамин снижает всасывание жирорастворимого витамина К, что может привести к повышению риска кровотечений при сочетании с антикоагулянтами и дезагрегантами.

Пропранолол снижает биодоступность правастатина и ловастатина на 20%, возможно вследствие снижения печеночного кровотока, но не влияет на биодоступность флувастатина.

Аспирин, как и другие ингибиторы простагландина, ослабляет гиперемию, вызванную никотиновой кислотой вследствие вазодилатации.

В длительных клинических исследованиях не доказано снижение эффекта клопидогрела при лечении статинами (CHARISMA, CREDO).

Гемифиброзил, симвастатин и аторвастатин (но не питавастатин и правастатин) ингибируют фермент CYP3A4 и повышают риск гастроинтестинальных кровотечений на 88, 46 и 39% соответственно у пациентов, принимающих варфарин, по данным регистра Medicaid, включившего более 350000 пациентов.

Ишемический инсульт Транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты чаще всего развиваются при атеросклеротическом поражении экстрацеребральных сосудов. В то же время связь дислипидемии и частоты сосудистых мозговых осложнений в настоящее время недостаточно изучена.

Сниженный уровень холестерина ЛПВП ассоциируется с повышенным риском инсультов в исследовании Northern Manhattan Stroke Study.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

По данным исследований CARE и LIPID правастатин снижал частоту негеморрагического фатального и нефатального инсульта у пациентов с ИБС при нормальном и повышенном уровне холестеринемии. В исследовании HPS показано, что симвастатин уменьшал риск инсульта независимо от исходного уровня холестерина ЛПНП. В то же время при отсутствии ИБС или высокого риска сосудистых заболеваний частота инсульта не понижалась.

У пациентов после транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта принимавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут снизился на 16% (2% абсолютно) риск фатального и нефатального инсульта, на 20% (3,5% абсолютно) сердечно-сосудистых событий, но общая смертность не изменилась (SPARCL).

Результаты ретроспективного наблюдения в течение 44 мес. за 794 пациентами после первого инсульта показало снижение риска повторного инсульта на 39%, а смертности на 78% (Athenian Stroke Registry).

По данным мета-анализа исследований по вторичной профилактике летальность пациентов после ишемического инсульта при лечении статинами снизилась, однако это снижение произошло за счет уменьшения частоты фатальной ИБС, а не инсультов (Cochrane Review, 2009).

Важно учитывать природу инсультов, т.к. лечение дислипидемии статинами после геморрагического инсульта не только не снижает риски катастроф, но может даже повысить последние.

Эксперты международных обществ при наличии дислипидемии у пациентов после транзиторной ишемической атаки или ишемического инсульта рекомендуют статины для снижения уровня холестерина ЛПНП 1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011). Статины показаны даже если нет дислипидемии, но предполагается атеросклеротическая природа острого нарушения мозгового кровообращения.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега- полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, фибраты, эзетимиб.

Профилактический эффект других липиднормализующих препаратов у пациентов после ишемического инсульта изучен недостаточно. Гемифиброзил снизил частоту инсультов у пациентов с ИБС и низким уровнем холестерина ЛПВП, но после коррекции других факторов риска результаты оказались недостоверными (VA-HIT). Прием ниацина ассоциировался со снижением частоты цереброваскулярных событий в Coronary Drug Project.

Добавление эзетимиба к симвастатину, несмотря на большее снижение уровня холестерина ЛПНП, не повлияло существенно на динамику толщины сонной артерии (ENHANCE).

Сердечная недостаточность При СН снижается уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП по сравнению с пациентами без СН. Низкий уровень общего холестерина ассоциируется с повышением общей и сердечно-сосудистой смертности, госпитализаций в связи с декомпенсацией СН (EVEREST).

Снижение холестерина с помощью статинов уменьшает на 9–45% риск развития СН у пациентов с ИБС, а также частоту госпитализации по поводу сердечной декомпенсации.

Рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили эффективность лечения розувастатином пациентов с тяжелой СН III–IV ФК, в том числе при ишемической кардиомиопатии (CORONA, GISSI-HF). По данным мета-анализа исследований прием аторвастатина, в отличие от розувастатина, ассоциировался со значительным уменьшением общей смертности (– 61%), госпитализаций с декомпенсацией СН (– 70%) и повышением ФВЛЖ (Michael J.L. et al., 2009; TNT, 2007).

В отличие от рандомизированных исследований, прием статинов пациентами в реальной жизни при длительном наблюдении ассоциировался со значительным снижением смертности независимо от природы СН (Gastelurrutia P. et al., 2012).

У 20–40% пациентов, принимающих статины, развивается мышечная утомляемость, которая характерна для СН, а также возможно появление хронического кашля (Golomb B.A. et al., 2012; Psaila M. et al., 2012).

Статины могут снизить риск венозных тромбоэмболий, частота которых существенно возрастает при СН (JUPITER, 2009; Squizzato A. et al., 2010; Cochrane Reviews, 2011;

Biere-Rafi S. et al., 2013).

После трансплантации сердца для снижения риска васкулопатии трансплантанта, отторжения трансплантанта и риска злокачественных новообразований используют статины.

Другие заболевания и состояния Диабет Пациенты с диабетом имеют повышенный в 2–4 раза риск развития ИБС, цереброваскулярных заболеваний и атеросклероза периферических артерий, по сравнению с людьми без диабета. Этот феномен ассоциируется с частыми нарушениями липидного обмена.

У пациентов с диабетом 2 типа дислипидемия выявляется в 45% случаев, что превышает частоту нарушений липидного обмена среди населения. Диабетическая дислипидемия характеризуется повышением в плазме уровня триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также снижением холестерина ЛПВП.

По данным крупного европейского исследования среди пациентов с диабетом 1 типа повышение уровня холестерина ЛПНП выявляется у 45% мужчин и женщин, а гипертриглицеридемия у 12% мужчин и 8% женщин (EURODIAB IDDM Complications Study).

Пациенты с диабетом на 80% чаще имеют нелеченную или недостаточно контролируемую дислипидемию по сравнению с пациентами без диабета (DIAB-CORE Consortium, 2012). У 43% пациентов с диабетом выявили дислипидемию (80% без лечения, 20% неадекватное лечение), а у лиц без диабета — в 29%.

Эффективный контроль дислипидемии в существенно большей степени влияет на снижение сердечно-сосудистой госпитализации, чем контроль гликемии у пациентов с диабетом 2 типа (Nichols G.A. et al. et al., 2013).

Статины назначаются всем пациентом с диабетом после 40 лет для достижения целевого уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л, а при наличии ИБС менее 1,8 ммоль/л (табл.

2.3).

Целевые уровни липидов у пациентов с диабетом 2 типа и дислипидемией (ADA, 2014; ESC/EAS, 2011; NCEP III; НОА, 2011) Фибраты рекомендуются дополнительно к статинам у пациентов с гипертриглицеридемией 2,3 ммоль/л и ХС ЛПВП 0,88 ммоль/л (ACCORD, FIELD). Для лечения гипертриглицеридемии важное значение имеют физические нагрузки и диета с ограничением углеводов до 50% суточного числа калорий, фруктозы до 50–100 г/сут (AHA, 2011).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.

Секвестрант желчных кислот колесевелам не только снижает уровень холестерина плазмы но и применяется в качестве дополнительного средства для снижения гликемии у пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, секвестранты желчных кислот могут вызвать повышение уровня триглицеридов в плазме крови, поэтому требуется мониторинг триглицеридемии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, фибраты, эзетимиб.

В случае высокой гипертриглицеридемии применяют фибраты. Последние рекомендуют также при невысокой триглицеридемии в случае холестерина ЛПВП 1,0 ммоль/л и холестерина ЛПНП в диапазоне 2,6–3,3 ммоль/л (ADA, 2011).

Фибраты в большей степени снижают уровень триглицеридов и повышают уровень холестерина ЛПВП, чем статины. Кроме того, фибраты могут повысить толерантность к глюкозе и снизить потребность в антигипергликемических препаратах. В исследовании DAIS у пациентов с диабетом 2 типа и легкой дислипидемией показано уменьшение атеросклеротической бляшки после лечения фенофибратом в течение трех лет.

В исследовании FIELD применение фенофибрата в дозу 200 мг/сут у пациентов с диабетом 2 типа привело к снижению риска ретинопатии, требующей лазерной фотокоагуляции, и ампутации нижних конечностей.

По данным анализа небольших подгрупп пациентов можно предположить, что фибраты могут быть эффективны для первичной (Helsinki Heart Study) и вторичной (VA-HIT) профилактики ИБС.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, статины.

По данным исследования 4S при легком или умеренном повышении холестерина у больных с ИБС лечение дислипидемии с помощью симвастатина снизило риск коронарной смерти и ИМ на 9%, а в подгруппе больных с диабетом снижение риска составило 25%.

В исследовании Heart Protection Study у пациентов с диабетом без ИБС назначение 40 мг симвастатина уменьшило смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений независимо от уровня холестерина (даже при уровне общего холестерина 5 ммоль/л и холестерина ЛПНП 3 ммоль/л).

В то же время, по данным мета-анализа 13 исследований статины на 9% повышают риск развития диабета, особенно в старшей возрастной группе, при употреблении более активных препаратов и высоких доз (Sattar N. et al., 2010; CNODES). У женщин в период менопаузы статины повышали частоту развития диабета на 48% (WHI, 2012).

Разные статины могут отличаться степенью риска диабета. Представляется, что правастатин (40 мг/сут) реже, а розувастатин (20 мг/сут) чаще вызывает диабет, чем другие статины, например, аторвастатин (80 мг/сут) (Navarese E.P. et al., 2013). Например, в исследовании JUPITER риск диабета у пациентов, принимавших розувастатин, увеличился на 27%.

Риск диабета был выше на 12% при использовании высоких доз статинов, по сравнению с умеренными (Preiss D. et al., 2011).

Очевидно, что данное обстоятельство не должно ограничивать применение статинов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и событий, особенно у пациентов высокого риска, т.к. польза перевешивает риск.

При нормальном уровне холестерина правастатин у больных с ИБС снизил риск коронарной смерти, нефатального ИМ и реваскуляризации примерно в равной степени у пациентов с диабетом и без него (CARE). Аналогичные данные были получены и в исследовании LIPID.

Аторвастатин повышает резистентность к инсулину и уровень гликированного гемоглобина и эти эффекты зависят от дозы препарата.

Никотиновая кислота может вызывать гипергликемию, особенно в дозе 3 г/сут. По данным мета-анализа исследований в течение 3 лет приема ниацина у 29% пациентов развилась нарушенная гликемия натощак, но частота диабета не увеличилась (Phan B.A. et al., 2013). В исследовании ADMIT никотиновая кислота увеличила гликемию лишь на 0,4 ммоль/л, при этом повысился уровень холестерина ЛПВП в плазме на 29% и понизился уровень триглицеридов на 23%, а холестерина ЛПНП на 8–9%.

Согласно рекомендациям ADA никотиновую кислоту рекомендуют использовать только при хорошем контроле гликемии (HbA1c 7%) и желательно ограничить дозу 1– 2 г/сут. Никотиновая кислота может быть целесообразна при высокой гипертриглицеридемии (для профилактики панкреатита) или при невысокой триглицеридемии в сочетании с холестерином ЛПВП 1,0 ммоль/л и холестерином ЛПНП в диапазоне 2,6–3, ммоль/л (ADA, 2013).

Особенности лечения диабета Липидные аномалии могут быть результатом нарушения метаболизма при диабете, а хороший контроль гликемии способствует снижению диабет-ассоциированной дислипидемии. В частности, лечение антидиабетическими препаратами у пациентов с диабетом 2 типа уменьшает уровень триглицеридов в крови и не изменяет или немного повышает уровень холестерина ЛПВП. При оптимальном контроле гликемии можно добиться снижения уровня холестерина ЛПНП на 10–15%.

Влияние антигипергликемических препаратов на показатели липидного спектра плазмы представлено в табл. 2.3. Связь содержания инсулина и липидов в плазме достаточно сложна. С одной стороны, гиперинсулинемия у пациентов с диабетом 2 типа тесно ассоциируется с сердечно-сосудистыми факторами риска (включая дислипидемию), а с другой — нормализация углеводного обмена при инсулинотерапии сопровождается улучшением липидного спектра.

Пиоглитазон повышает уровень холестерина ЛПНП на 5–10%, холестерина ЛПВП на 18–20% и снижает уровень триглицеридов на 10–12% (PROactive).

Многообещающим выглядит новый антигипергликемический препарат алеглитазар (агонист PPAR-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом), который снижает уровень триглицеридов, холестерина ЛПНП и значительно повышает уровень холестерина ЛПВП (SYNCHRONY).

Влияние антигипергликемических препаратов на липиды крови (Pharmacy Benefits Management Strategic Healthcare Group,1999, Пиоглитазон Препараты сульфонилмочевины Экзенатид Комбинированная терапия Фибраты (гемифиброзил) повышают концентрацию и усиливают гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины, пиоглитазона и росиглитазона. Холестирамин может увеличить гликемию при лечении глитазонами и препаратами сульфонилмочевины.

Комбинированное лечение фибратами и статинами оказалось не более эффективным, по сравнению с монотерапией статинами, у пациентов с диабетом 2 типа. В то же время, такая комбинация может быть полезна при низком уровне холестерина ЛПВП и триглицеридов (ACCORD).

Заболевания печени Гиполипидемические препараты оказывают существенное позитивное влияние на течение атеросклероза и сосудистых заболеваний, поэтому необходимо тщательно взвесить обычно невысокий риск усугубления поражения печени.

Обструкция желчевыводящих путей, иногда сопровождающая диффузные заболевания печени, может привести к выраженной гиперхолестеринемии, резистентной к гиполипидемическим препаратам.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: секвестранты желчных кислот.

Секвестранты желчных кислот используются при холестатическом синдроме (внутрипеченочном, внепеченочном) с целью адсорбции желчных кислот из кишечника.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега–3 полиненасыщенные жирные кислоты, статины, эзетимиб.

Статины, фибраты и никотиновая кислота в редких случаях могут повысить уровень трансаминаз. Пока недостаточно ясно соответствует ли гипертрансаминаземия истинной гепатотоксичности (лекарственному гепатиту) или нет.

Риск развития острой печеночной недостаточности или гепатита, обусловленных статинами, очень низкий и близок к уровню рисков при лечении другими медикаментами.

В рандомизированном исследовании назначение правастатина в высокой дозе пациентам с компенсированной хронической болезнью печени (гепатит С, неалкогольный стеатогепатит) не повысило риска удвоения уровня аланиновой трансаминазы (Lewis J.H.

et al., 2007).

При назначении статинов риск повреждения печени очень мал, поэтому мониторинг трансаминаз в настоящее время не рекомендуется (FDA, 13.03.2012). Ранее предлагали в случае повышения уровня трансаминаз до 3 раз и при отсутствии других симптомов печеночной дисфункции продолжать прием статинов, если же гиперферментемия превышает 3–кратный уровень в двух и более анализах, уменьшить дозу, а при сохранении проблемы отменить препарат.

По мнению некоторых специалистов назначение другого статина часто не приводит к гиперферментемии. В случае активного заболевания печени и холестаза прием статинов противопоказан.

Статины могут уменьшить выраженность стеатоза и воспаления, уровень трансаминаз и сердечно-сосудистую заболеваемость при неалкогольной жировой болезни печени (GREACE, 2010; Cochrane Review, 2013).

Прием статинов может усилить устойчивый вирусологический ответ на противовирусную терапию у пациентов с гепатитом С и диабетом (Veterans Affairs Medical SAS Datasets and Decision Support System).

При выраженной печеночной дисфункции со снижением связывающей активности белков может повыситься риск статин-индуцированной миопатии.

По данным мета-анализа исследований прием статинов ассоциируется с уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы на 37% (Singh S. et al., 2013).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: ломитапид, мипомерсен, никотиновая кислота, фибраты.

Гепатотоксичность никотиновой кислоты значительно повышается в дозе 3 г/сут (терапевтическая доза 2–6 г/сут) и обычно развивается через 1–4 нед. лечения.

Фибраты повышают литогенность желчи (снижается концентрация желчных кислот и повышается концентрация холестерина) и риск камнеобразования в желчевыводящих путях.

Ингибитор синтеза аполипопротеина B (белок образующий ядро атерогенных частиц) мипоперсен и ингибитор микросомального белка транспорта триглицеридов ломитапид, которые одобрены для лечения семейной гомозиготной гиперхолестеринемии, обладают гепатотоксическим действием и не показаны при умеренном или выраженном поражении печени (класс В–С по Чайлду), активной болезни печени, включая необъяснимое персистирующее повышение трансаминаз.

Коррекция дозы при печеночной недостаточности При печеночной недостаточности В–С класса по Чайлду) следует уменьшить дозу статинов и фибратов. Эзетимиб противопоказан при печеночной недостаточности ( баллов по шкале Чайлда).

Лечение семейной гомозиготной гиперхолестеринемии В тяжелых резистентных случаях семейной гомозиготной гиперхолестеринемии может быть проведена трансплантация печени, которая приводит к быстрому снижению уровня холестерина в плазме.

Подагра Отмечается частое сочетание гиперурикемии и нарушения липидного обмена. Гипертриглицеридемия встречается у 75–80% пациентов с подагрой, а с другой стороны, гиперурикемия регистрируется у 82% пациентов с гипертриглицеридемией.

Более 50% пациентов с подагрой погибает от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Концентрация мочевой кислоты в плазме является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС (GREACE).

У пациентов с ИБС при уровне мочевой кислоты в плазме 433 мкмоль/л общая смертность в течение 2–3 лет была выше в 5 раз (3,4 против 17,1%), по сравнению с уровнем 303 мкмоль/л (Bickel C. et al., 2002). При этом гиперурикемия и подагра являются независимыми фактором риска смертности.

Заметим, что мочевая кислота сильный антиоксидант и повышение ее уровня может быть компенсаторным процессом.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины, фибраты.

Фибраты снижают уровень мочевой кислоты в крови на 30% за счет урикозурического действия. Однако фибраты также повышают выделение аллопуринола, поэтому при комбинации этих средств гипоурикемическое действие препарата будет выражено меньше.

Лечение дислипидемии аторвастатином ассоциируeтся со снижением урикемии (GREACE). По-видимому, симвастатин не обладает таким эффектом.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, эзетимиб.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота.

Никотиновая кислота в дозе 3 г/сут повышает урикемию, а в 5% случаев может вызвать вторичную подагру.

Хроническая болезнь почек У пациентов даже при нетяжелой ХБП часто (64%) выявляется дислипидемия, проявляющаяся преимущественно повышением уровня триглицеридов и снижением холестерина ЛПВП. Особенно выражены нарушения липидного обмена при наличии диабета или нефротического синдрома.

Изменения липидного обмена способствуют развитию атеросклероза и ИБС, являющейся основной причиной смерти пациентов с ХБП.

Повышение уровня холестерина ЛПНП и апоВ-белка, входящего в состав ЛПНП, коррелирует с быстрым прогрессированием ПН.

По данным мета-анализа контролируемых исследований лечение статинами ассоциировалось со снижением риска сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП 2–3 стадий (PPP, HPS), в отличие от противоречивых результатов на 4–5 стадиях (4D, AURORA vs SHARP).

Лечение дислипидемии статинами может уменьшить протеинурию, а результаты оценки влияния на замедление прогрессирования ХБП противоречивы (TNT, CARDS, SHARP, Navaneethan S.D., et al., 2009, GREACE, ALLIANCE, PLANET I–II, SHARP).

Лечение статинами в неинтенсивном режиме показано всем пациентам с ХБП со СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 старше 50 лет и пациентам в возрасте 18–49 лет при наличии дополнительных факторов риска (ИБС, диабет, перенесенный ишемический инсульт, 10-летний риск коронарной смерти или ИМ 10%) (KDIGO, 2013). Эффективность терапии статинами значительно снижается у пациентов на диализе.

Цель лечения дислипидемии при наличии ХБП, которая рассматривается как большой фактор риска сердечно-сосудистых событий, заключается в достижении уровня холестерина ЛПНП 1,8 ммоль/л (ESC/EAS, 2011).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: статины.

Статины были эффективны для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с перенесенным ИМ и уровнем холестерина 6,21 ммоль/л при нетяжелой ХБП (CARE). По данным анализа трех рандомизированных исследований правастатин достоверно уменьшал риск коронарных событий на 22%, а общую смертность на 14% у пациентов с ИБС или высоким риском ИБС (PPP, 2004). Важно отметить, что статины снижали годовую смертность у пациентов после ИМ на 2–4 стадиях ХБП (регистр SWEDEHEART).

По данным мета-анализа общая и сердечно-сосудистая смертность при лечении статинами пациентов с ХБП, не требующей диализа, снижалась на 19% и 20% соответственно (Cochrane Database, 2009). Статины также уменьшали риск сердечно-сосудистых событий и смертность у пациентов на диализе (Hou W. et al., 2013).

Активная гиполипидемическая терапия статинами безопасна и более эффективна у пациентов с ИБС и СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 (TNT). Большие сердечно-сосудистые события встречались на 32–35% реже при лечении аторвастатином в дозе 80 мг/сут против 10 мг/сут.

У пациентов с ИБС лечение аторвастатином одинаково снижало риск сердечно-сосудистых событий как при наличии ХБП, так и без таковой (ALLIANCE).

Данные по первичной профилактике сердечно-сосудистых событий противоречивы.

У пациентов на гемодиализе назначение розувастатина или аторвастатина не снизило риск сердечно-сосудистой смертности, нефатальных ИМ и инсультов (AURORA, 4D). С другой стороны, по данным исследования SHARP комбинация 20 мг симвастатина и мг эзетимиба позволила уменьшить риск сосудистых событий (геморрагического инсульта, реваскуляризаций) на 17%, обусловленных атеросклерозом у пациентов с ХБП 3–4 стадий, при этом не удалось установить независимый вклад эзетимиба. Аналогичные результаты ранее были показаны в исследованиях TNT и Pravastatin Pooling Project.

Статины эффективно предупреждают сердечно-сосудистые события на ранних стадиях ХБП и менее эффективны на поздних стадиях заболевания почек, включая трансплантацию почек и диализ (Palmer S.C. et al., 2012; Natsuaki M. et al., 2012).

Возможно, что влияние статинов на почки отличается. По данным двух исследований PLANET аторвастатин в дозе 80 мг снизил протеинурию на 20% и не повлиял на СКФ, в то время как розувастатин в дозах 10 и 40 мг не влиял на протеинурию, а в дозе 40 мг даже снижал СКФ на 8 мл/мин/1,73 м2 ежегодно.

Наличие ХБП повышает риск статин-индуцированной миопатии/миозита (миалгии + повышение креатинкиназы плазмы в 1–10 раз) и рабдомиолиза (повышение креатинкиназы плазмы в 10 раз и более ± острое повреждение почек), при развитии которой можно попробовать уменьшить дозу препарата, перейти на режим приема через день, заменить на эзетимиб.

Данные рандомизированных исследований не подтверждают опасений относительно повышения риска повреждения почек при лечении статинами (Dormuth C.R. et al., 2013; Bangalore S. et al., 2014).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: никотиновая кислота, омега- полиненасыщенные жирные кислоты, секвестранты желчных кислот, эзетимиб.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: фибраты.

Прием фибратов, возможно за исключением гемифиброзила, приводит к повышению уровня креатинина плазмы на 12–17%, вероятно вследствие нарушения синтеза вазодилатирующих простагландинов и снижения СКФ. При повышении уровня креатинина более 30% фибраты рекомендуют отменить (Sica D.A., 2009).

В течение 3 мес. применения фибратов возрастает частота госпитализаций и консультаций нефрологов (Zhao Y.Y. et al., 2012). В то же время, фибраты снижают риск сердечно-сосудистых событий (Jun M. et al., 2012). Отдаленные последствия использования фибратов у пациентов с ХБП недостаточно изучены.

Пациентам с ХБП при очень высоком уровне триглицеридов в плазме ( 11, ммоль/л) показано лечение фибратами для снижения риска последствий гипертриглицеридемии, если не удается устранить причину дислипидемии (KDIGO, 2012). Если же повышение триглицеридов небольшое, то вначале рекомендуют изменить образ жизни и принимать статины.

При повышении уровня креатинина более 30% от исходного целесообразно прекратить лечение фибратами.

Профилактика ИБС Согласно данным исследования PREDIMED средиземноморская диета не влияет существенно на функцию почек.

После чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с нетяжелой ХБП (СКФ 30 мл/мин/1,73 м2) статины на 20% снизили риск больших сердечно-сосудистых событий в течении 2,6 лет наблюдения, а при более тяжелой дисфункции почек риск существенно не изменился (CREDO-Kyoto Registry Cohort-2).

Дозы препаратов при ПН При ХБП 3–5 стадий рекомендуется ограничить дозы аторвастатина до 20 мг/сут, розувастатина до 10 мг/сут, симвастатина до 40 мг/сут, флувостатина до 80 мг/сут, эзетимиба до 10 мг/сут ввиду повышения риска побочных эффектов, например, тяжелой миопатии (KDIGO, 2012). В российских рекомендациях рекомендуемые максимальные дозы для флувостатина и симвастатина ниже — 40 и 20 мг соответственно (НОА, 2012).

При лечении фибратами также повышается риск тяжелой миопатии.

Коррекция дозы препаратов при разной степени почечной дисфункции представлена в табл. 2.2.

McIntyre C.W. et al. Prescribing Drugs in Kidney Disease. In: Brenner and Rector's The Kidney. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2012: chap 63. p. 2258–91.

Глава 3. Хроническая сердечная недостаточность Дисфункция ЛЖ развивается вследствие снижения сократимости миокарда и/или нарушения расслабления и податливости сердечной мышцы. Диагностика различных форм дисфункции ЛЖ осуществляется обычно при помощи эхокардиографии. В случае появления клинических симптомов определяется сердечная недостаточность (СН).

Систолическая дисфункция ЛЖ развивается при значительном поражении миокарда, чаще вследствие ИМ. При этом отмечается снижение ФВЛЖ ( 40%) и дилатация полости ЛЖ.

В лечении систолической СН применяются диуретики, ИАПФ, дигоксин и бета-блокаторы (табл. 3.1 При невозможности использовать ИАПФ вследствие кашля применяют БРА.

Антагонисты альдостерона БРА Валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан Бета-блокаторы Метопролола сукцинат, бисопролол, небиволол, карведилол Диуретики Тиазидовые: гидрохлортиазид, клопамид, хлорталидон ИАПФ Каптоприл, лизиноприл, рамиприл, эналаприл Сердечные гликозиды Дигоксин назначают в основном при постоянной ФП, кардиомегалии и пониженном АД.

Диастолическая дисфункция ЛЖ встречается в 20–40% всех случаев СН. При этой форме размер и сократимость ЛЖ не изменены, а определяется снижение скорости трансмитрального кровотока в фазу быстрого наполнения или регистрируется рестриктивный тип наполнения. В настоящее время лечение диастолической СН не разработано.

Хроническая СН чаще встречается у пожилых пациентов, имеющих различные сопутствующие заболевания. Не случайно, после установления диагноза СН более чем в половине случаев (62%) причиной госпитализации являются не сердечно-сосудистые болезни.

Желудочно-кишечные заболевания Желудочно-пищеводный рефлюкс Желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь встречается у 20–40% населения, но выраженные проявления, заставляющие обращаться к врачу, регистрируются только у 2%. Опасность осложнений (эзофагит, язвы, стриктуры, кровотечения, малигнизация) требуют активного лечения. Рассмотрим влияние медикаментозных препаратов на тонус нижнего пищеводного сфинктера, слабость которого является одним из основных механизмов заболевания.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Бета-блокаторы повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, дигоксин, диуретики, ИАПФ, карведилол.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нитраты.

Нитраты снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера и усиливают рефлюксы.

Комбинированная терапия ИПП (омепразол, лансопразол) снижают кислотность желудочного сока и повышают всасывание дигоксина.

Особенности лечения желудочно-пищеводной рефлюксной болезни ИПП (пантопразол) в эксперименте снижают сократимость миокарда в терапевтических концентрациях. Однако у пожилых пациентов в когортном исследовании не было выявлено связи приема ИПП и повышением смертности пациентов с хронической СН (Oudit G.Y. et al., 2011).

Заболевания печени Вирус гепатита С может повреждать миокард вследствие миокардита (кардиомиопатии) или васкулита при смешанной криоглобулинемии.

Почти половина пациентов с циррозом печени, которым проведена трансплантация печени, имеют признаки дисфункции сердца, а 7–21% смертей после трасплантации сердца связаны с явной СН (Zardi E.M. et al., 2010). Такое поражение сердца описывается в рамках цирротической кардиомиопатии, характеризующейся систолической и диастолической дисфункцией, гипертрофией преимущественно перегородки и задней стенки, дилатацией левого предсердия, удлинением QT интервала (Kowalski H.J., Abelmann W.H., 1953).

При правожелудочковой СН наблюдается увеличение печени с положительным гепатоюгулярным рефлюксом. Часто отмечаются спленомегалия и асцит, не всегда соответствующие степени СН.

Снижение печеночного кровотока при застойной СН приводит к уменьшению снабжения гепатоцитов кислородом, некрозу и фиброзу с повышением уровня трансаминаз в плазме крови (которое не является фактором риска неблагоприятного прогноза СН, в отличие от билирубина (Wu A.H. et al., 2013). Истинный цирроз печени вследствие СН встречается крайне редко.

Варикозные вены пищевода при СН наблюдают в 7%, обычно без кровотечений. Очень редко застойное поражение печени приводит к выраженной печеночной недостаточности, хотя описаны случаи печеночной энцефалопатии с комой.

После достижения компенсации СН проявления гепатопатии (гипербилирубинемия, повышение трансаминаз, гепатомегалия) обычно исчезают.

Отметим, что гепатомегалия и изменение биохимических показателей у пациентов с застойной СН могут быть обусловлены и другой причиной, чаще всего вирусным гепатитом или злоупотреблением алкоголя.

Особенности лечения вирусного гепатита Небольшие исследования показали эффективность при вирусном миокардите интерферона (который, однако, может вызвать кардиомиопатию и уменьшить сократимость миокарда), иммуносупрессивной терапии (преднизолон, азатиоприн) (Frustaci A. et al., 2002; Khakoo A.Y. et al., 2009).

Противовирусное лечение гепатита С пегилированным интерфероном и рибавирином не показано в случае выраженной СН (AASDL, 2009).

Дозы препаратов при печеночной недостаточности Эналаприл в печени метаболизируется в активную форму эналаприлат, поэтому его эффективность при печеночной недостаточности значительно снижается. Фозиноприл обычно выводится через печень (46%) и через почки (44%), а при печеночной недостаточности — преимущественно через почки.

Валсартан выводится преимущественно через желчевыводящие пути (70%) в неизмененном виде, поэтому снижение дозы препарата необходимо лишь при холестазе и тяжелой печеночное недостаточности.

Необходимость коррекции дозы препаратов при разной степени печеночной недостаточности представлена в табл. 3.2.

Коррекция дозы препаратов при печеночной недостаточности ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, рамиприл, фозиноприл) Тиазидовые диуретики, торасемид, фуроКарведилол семид, спиронолактон Валсартан, кандесартан Бета-блокаторы (метопролол) Сердечно-сосудистые заболевания Аритмии Дисфункция синусового узла Нередко поражение миокарда сочетается с повреждением синусового узла и синусовой брадиаритмией — синдромом слабости синусового узла. В этом случае выделяют «брадизависимый» компонент СН, для лечения которого повышают ЧСС с помощью кардиостимуляции.

Кроме того, у половины пациентов с синдромом слабости синусового узла сама выраженная брадикардия ( 40 в мин) является причиной СН при отсутствии дисфункции миокарда.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.

Инфузии симпатомиметиков применяют для симптоматического лечения терминальной СН. Симпатомиметики повышают частоту замещающего предсердного или АВ ритма, АД и показаны как временная мера при острой симптоматической брадикардии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики, ИАПФ.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дигоксин.

Дигоксин и бета-блокаторы подавляют функцию синусового узла и поэтому противопоказаны. Отметим, что в исследованиях эффективности бета-блокаторов при СН не включались пациенты с ЧСС меньше 65 в мин. Cтепень негативного действия дигоксина на синусовый узел весьма вариабельна при его дисфункции, и в ряде случаев этот препарат не ухудшает пейсмейкерную активность. Заметим, что при синусовой брадикардии дигоксин не повышает сократимость миокарда.

Кардиостимуляция Поскольку сама брадикардия может приводить к снижению сердечного выброса, то нужно повысить ЧСС. При синдроме слабости синусового узла эффект дает только кардиостимуляция, предпочтительнее двухкамерная с частотной адаптацией (DDDR), которая снижает риск синдрома кардиостимулятора и ФП.

При дисфункции ЛЖ электростимуляция верхушки правого желудочка может привести к асинхронному сокращению желудочков, ухудшению систолической и диастолической функции ЛЖ. Поэтому при сниженной ФВЛЖ и выраженных симптомах СН показана ресинхронизирующая терапия (трехкамерная кардиостимуляция), а если был ранее имплантирован одно- или двухкамерный кардиостимулятор, то целесообразна замена на трехкамерный (ESC, 2013).

Атриовентрикулярная блокада При выраженной АВ блокаде имеется «брадизависимый» компонент СН, для коррекции которого достаточно повысить ЧСС. Кроме того, при сочетании СН и нарушения АВ проведения необходимо учитывать влияние препаратов на проводящую систему сердца.

АВ блокада 1 степени, госпитализированных с СН, независимо ассоциируется с госпитальной летальностью, риском смерти и госпитализаций после выписки, имплантациями электрических устройств и общей смертностью по данным корейского регистра (Park S.J. et al., 2013).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.

Симпатомиметики (допамин) в виде длительных инфузий применяют для симптоматического лечения рефрактерной СН. Симпатомиметики повышают частоту замещающего АВ ритма, АД и показаны как временная мера при острой симптоматической брадикардии. Следует учитывать, что при дистальной АВ блокаде повышение частоты наджелудочкового ритма может привести к усилению брадикардии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики, ИАПФ.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дигоксин.

Дигоксин и бета-блокаторы подавляют проведение по АВ соединению и поэтому противопоказаны.

Особенности лечения АВ блокады Для лечения брадиаритмической СН при АВ блокаде 2–3 степени применяют двухкамерную или желудочковую кардиостимуляцию.

Биветрикулярная стимуляция повысила физические возможности пациентов с АВ блокадой и СН в исследовании PREVENT-HF German Substudy.

В случаях АВ блокады с показаниями для кардиостимуляции и систолической СН I– III класса бивентрикулярная кардиостимуляция по сравнению с правожелудочковой снизила общую смертность, частоту неотложных визитов для парентерального лечения СН или увеличения конечно-систолического объема левого желудочка на 15% (BLOCKHF).

Желудочковые тахиаритмии В исследованиях установлено, что только 50% больных с дисфункцией ЛЖ умирают от прогрессирующей СН, а в остальных случаях причиной смерти является желудочковая тахикардия, переходящая в фибрилляцию желудочков (внезапная сердечная смерть).

При суточном мониторировании ЭКГ в 60–80% случаев СН регистрируются частые и сложные желудочковые аритмии, тяжесть которых нарастает по мере прогрессирования СН. Неустойчивая ЖТ с высокой ЧСС ассоциируется с повышением общей смертности в 2,4 раза (SCD-HeFT, 2013).

Поражение миокарда и гипокалиемия, вызванная активацией симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, предрасполагают к развитию тахиаритмий. В этой связи многие специалисты рекомендуют избегать даже пограничного уровня калия в плазме в диапазоне 3,5–3,8 ммоль/л.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

В исследованиях BHAT, MERIT-HF и CIBIS II была показана способность бета-блокаторов снижать летальность при систолической СН.

Бета-блокаторы используются у пациентов с удлиненным интервалом QT для профилактики ЖТ, при этом пропранолол и надолол эффективнее метопролола (Chockalingam T. et al., 2012).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, ИАПФ.

Доказано снижение летальности при назначении ИАПФ (SAVE, AIRE, TRACE). ИАПФ способны уменьшить частоту желудочковых аритмий при СН, но этот эффект не является собственно антиаритмическим.

Калийсберегающий эффект спиронолактона и ИАПФ может оказаться полезным при гипокалиемических аритмиях.

Заметим, что бивентрикулярная кардиостимуляция, применяемая для улучшения гемодинамики при СН, снижает индуцируемость мономорфной ЖТ у пациентов с ишемической кардиомиопатией.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики, дигоксин.

При длительном приеме диуретиков, особенно тиазидовых, следует контролировать содержание калия и магния в организме. В исследовании MRFIT применение гидрохлортиазида в дозе 50–100 мг/сут или хлорталидона в дозе 50 мг/сут у больных с АГ и изменениями на ЭКГ привело к повышению частоты внезапной смерти. В исследовании SOLVD у пациентов, которые принимали тиазидовые и петлевые диуретики риск аритмической смерти был выше в 1,3 раза, по сравнению с получавшими калийсберегающие диуретики. Поэтому в настоящее время тиазидовые диуретики рекомендуется назначать в небольшой дозе (например, гидрохлортиазид 25 мг/сут) или комбинировать со спиронолактоном (RALES).

В отличие от гидрохлортиазида, индапамид может увеличить интервал QT.

Дигоксин с одной стороны может подавить аритмии за счет компенсации СН, а с другой стороны, в повышенной концентрации провоцирует нарушения сердечного ритма.

Аритмии являются самыми частыми (около 70%) проявлениями гликозидной интоксикации. Среди гликозидных аритмий доминирует ФП, нередко в сочетании с АВ блокадой и дисфункцией синусового узла.

Комбинированная терапия Фенитоин, применяемый при дигиталисных аритмиях, уменьшает диуретическое действие фуросемида. При сочетании диуретиков с препаратами, удлиняющими интервал QT (1А и 3 класса), даже небольшая гипокалиемия может привести к повышению риска жизнеопасных желудочковых аритмий. Таким больным следует назначать диуретики только вместе с калийсберегающими средствами.

Лечение аритмий Желудочковая экстрасистолия может вызвать развитие кардиомиопатии со снижением ФВЛЖ, в то время как абляция очагов частой желудочковой экстрасистолии позволяет улучшить функцию ЛЖ как у асимптомных, так и симптомных пациентов.

Повысить ФВЛЖ у пациентов с дисфункцией ЛЖ можно с помощью амиодарона (Sousonis V., 2014).

Инвазивное лечение Имплантация кардиовертера–дефибриллятора показана для профилактики внезапной смерти у пациентов с дисфункцией ЛЖ при устойчивой ЖТ или перенесенной остановке сердца (ВНОА, 2013). Инвазивный метод лечения оказался эффективнее амиодарона (SCD-HeFT).

Применение кардиовертера–дефибриллятора показано пациентам с ФВЛЖ 35 % и СН II–III ФК может снизить уровень общей смертности, независимо от наличия желудочковых аритмий (AMIOVIRT, DEFINITE, SCD-HeFT).

Фибрилляция предсердий У 10–30% пациентов с хронической СН регистрируется ФП, которая снижает переносимость физических нагрузок и ухудшает прогноз (SOLVD).

При этой аритмии исчезает систола предсердий, и сердечный выброс снижается примерно на 25%. Кроме того, тахикардия приводит к уменьшению наполнения ЛЖ во время непродолжительной диастолы и снижению ударного объема крови.

Уровень В-натриуретического пептида, отражающий состояние миокарда предсердий, тесно коррелирует с частотой рецидивов ФП, риском инсульта и смертностью (Hijazi Z. et al., 2013).

В исследовании SPAF установлено независимое влияние СН, дисфункции ЛЖ на риск тромбоэмболий при ФП, однако в других независимость не была подтверждена (Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007; ACCP, 2012; ARISTOTLE).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, ИАПФ, эплеренон.

Бета-блокаторы обеспечивают лучший контроль ЧСС при физической нагрузке и эмоциональном стрессе, чем дигоксин, однако не снижают смертности при СН (Rienstra M. et al., 2013).

Заметим, что наиболее эффективен для контроля ЧСС атенолол, а не рекомендуемые при хронической СН метопролола сукцинат, бисопролол или карведилол. Для контроля ЧСС дигоксин нередко комбинируют с бета-блокаторами.

ИАПФ могут снизить частоту впервые возникшей и, возможно, рецидивов ФП у пациентов с СН (SOLVD, Val-HeFT). В то же время, ИАПФ не снизили смертность у пациентов с ФП до 75 лет по данным дополнительного анализа исследований SPORTIF (Lip G.Y. et al., 2007).

У пациентов с нетяжелыми симптомами систолической СН эплеренон снижает риск появления ФП (EMPHASIS-HF).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, карведилол.

По данным исследования GISS валсартан не снизил риск рецидивов ФП.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики, дигоксин.

Дигоксин снижает АВ проведение за счет ваготонии и повышает сократимость миокарда. По данным анализа исследования AFFIRM прием дигоксина у пациентов с ФП в сочетании с систолической СН или без таковой ассоциировался с повышением смертности на 41% (Whitbeck M.G. et al., 2012).

Диуретики способствуют потере калия и магния, повышая риск рецидивов аритмии.

В случае постоянной ФП калийуретический эффект диуретиков мало значим. При активной диуретической терапии может увеличиться риск тромбозов и тромбоэмболий.

Сердечная ресинхронизирующая терапия У пациентов с СН в исследовании MADIT–CRT лечение с помощью сердечной ресинхронизирующей терапии снизило на 53% риск развития предсердной тахикардии, которая ассоциировалась с повышением смертности. В то же время после сердечной ресинхронизирующей терапии риск ФП не уменьшился в исследовании CARE-HF.

У пациентов с ФП и СН III–IV ФК в сочетании с БЛПНГ показано снижение смертности, увеличение систолической функции ЛЖ и улучшение функционального состояния после ресинхронизирующей терапии. По сравнению с пациентами с синусовым ритмом ресинхронизирующая терапия у пациентов с ФП сопоставимо улучшает ФВЛЖ, но в меньшей степени повышает функциональный класс, качество жизни, переносимость физических нагрузок (Upadhyay G.A. et al., 2008; Wilton S.B. et al., 2011). Основной проблемой является достижение бивентрикулярной кардиостимуляции при ФП вследствие нерегулярного быстрого ритма.

При неполной (99%) бивентрикулярной кардиостимуляции показана абляция АВ соединения (ESC, 2013). Абляция АВ соединения и ресинхронизирующая терапия у пациентов персистирующей ФП, СН, ФВЛЖ 35 % и QRS 120 мс снижает смертность по сравнению с контролем ЧСС медикаментами (CERTIFY).

Артериальная гипертензия Повышенное АД является фактором риска СН и может в 4–7% случаев быть основной причиной СН. В последнем случае вначале признаки СН появляются при сохраненной сократимости миокарда и обусловлены нарушением процессов расслабления гипертрофированной сердечной мышцы. Снижение сократимости миокарда развивается позднее, поскольку компенсаторные возможности миокарда ЛЖ велики.

С другой стороны, застойная СН в 4,5% случаев приводит к повышению АД. При СН II–III ФК во время нарастания отеков АД может повышаться до 155–180/95–100 мм рт.

ст., а при IV ФК до 160–180/95–115 мм рт. ст. В этом случае мало изменяются сосуды глазного дна, редко развиваются гипертонические кризы, а после схождения отеков АД нормализуется.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: БРА, бета-блокаторы, диуретики, ИАПФ.

Если метопролол мало эффективен при дилатационной кардиомиопатии, том может быть эффективен карведилол.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, дигоксин.

Особенности лечения сердечной недостаточности Ресинхронизирующая терапия приводит к увеличению АДс в среднем на 4 мм рт. ст.

без существенного влияния на АДд.

Артериальная гипотензия При выраженном снижении сократимости миокарда, обусловленном чаще ИМ и дилатационной кардиомиопатией, может развиться артериальная гипотензия.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: симпатомиметики.

Инфузия симпатомиметиков (допамин) повышает АД.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, дигоксин.

Дигоксин мало влияет на АД и в данном случае может быть препаратом выбора.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики петлевые.

В случае необходимости назначения мочегонных препаратов предпочтение следует отдать петлевым диуретикам (фуросемид, торасемид), поскольку они меньше снижают АД, чем тиазидовые препараты.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, бета-блокаторы, диуретики тиазидовые, ИАПФ.

Клинические проявления артериальной гипотензии возникают в первые дни после начала терапии ИАПФ и позднее часто исчезают. ИАПФ не рекомендуют назначать при АДс 90 мм рт. ст. Риск артериальной гипотензии при лечении ИАПФ возрастает при дефиците натрия и гиповолемии (диуретики, рвота, диарея). Заметим, что при СН эффективность ИАПФ в малых дозах, во-видимому, не уступает таковой при достаточно больших дозах (каптоприл 150 мг/сут, эналаприла 40 мг/сут), апробированных в ряде крупных исследований (CONSENSUS, SAVE, SOLVD). Например, эффект эналаприла в дозах 5 мг и 20 мг в сутки, а лизиноприла в дозах 2,5–5 и 32,5–35 мг в сутки достоверно не отличался в исследованиях NETWORK и ATLAS.

Заметим, что периндоприл обладает мягким антигипертензивным эффектом и после приема первой дозы мало снижает АД.

Бета-блокаторы снижают АД, поэтому в исследования эффективности бета-блокаторов при СН не включались пациенты с АДс 85 мм рт. ст.

Ишемическая болезнь сердца Ишемическая болезнь сердца является основной причиной сердечной недостаточности и регистрируется примерно у двух третей пациентов с нарушением сократительной способности миокарда ЛЖ. У пациентов выявляют перенесенный ИМ, выраженную стенокардию, дисфункцию папиллярных мышц. После ИМ у 26% пациентов развивается стойкая СН (Worcester study, 2011).

Для исключения ишемической кардиомиопатии можно использовать индекс Агатсона, который оценивает кальцификацию коронарных артерий методом рентгеновской компьютерной томографии.

Стабильная стенокардия Хроническая недостаточность кровоснабжения сердечной мышцы может привести к стойкому снижению сократимости («спящий миокард»). После острой тяжелой ишемии также возможно обратимое снижение сердечной сократимости, называемое «оглушенным миокардом». В этих случаях для диагностики жизнеспособного миокарда применяют фармакологическую стресс-эхокардиографию с добутамином и перфузионную сцинтиграфию с Tl201. При выявлении жизнеспособного миокарда показана реваскуляризация сердечной мышцы.

С другой стороны, снижение насосной функции сердца приводит к гипоксемии, повышению нагрузки на миокард и учащению стенокардии.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Бета-блокаторы относятся к основным антиангинальным препаратам. Карведилол обладает антиангинальными свойствами, но не одобрен FDA для лечения стенокардии.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ, бета-альфа-блокаторы.

В исследованиях SAVE и SOLVD в подгруппе пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ лечение ИАПФ ассоциировалось с уменьшением частоты сердечных осложнений, причем этот эффект не зависел от степени снижения АД.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, БРА, диуретики, дигоксин.

Проведение диуретической терапии требует осторожности, поскольку повышается риск аритмии при дефиците калия.

Особенности лечения стенокардии Пациентам со стенокардией и СН показана коронарная ангиография с последующим коронарным шунтированием, которое увеличивает продолжительность жизни. Эффект коронарной ангиопластики на выживание у таких пациентов менее выражен.

Может ли улучшить течение и прогноз СН проведение реваскуляризации у пациентов с ИБС без стенокардии? Теоретически хирургическая реперфузия может уменьшить дисфункцию миокарда и симптомы СН при наличии жизнеспособной мышечной ткани.

Однако в исследовании CASS коронарная реваскуляризация не привела к улучшению функции сердца и симптомов, а также не снизила риска повторного ИМ и летальность.

Имплантация кардиовертера-дефибриллятора может снизить смертность у пациентов с ФВЛЖ 35%, особенно в раннем периоде после реваскуляризации (ASCERT, 2012).

Длительное лечение дислипидемии статинами снизило вероятность развития СН у пациентов после ИМ (4S) и летальность у пациентов с СН (ELITE II). При назначении пациентам с СН аторвастатина (80 мг, но не 10 мг) снижалась частота госпитализаций (TNT). В исследовании CORONA розувастатин снизил частоту госпитализаций у пациентов с систолической СН, но не повлиял на частоту сердечно-сосудистых событий. Не снизилась сердечно-сосудистая смертность после лечения розувастатином в течение 3,9 лет пациентов с СН (GISSI-HF). По данным мета-анализа, статины могут повысить ФВЛЖ, снизить риск госпитализаций по поводу декомпенсации СН. Выявлена также гетерогенность статинов — лучшие результаты показал аторвастатин, особенно по сравнению с розувастатином.

Физическая реабилитация пациентов с СН и стабильной стенокардией дает хороший эффект только при ФВЛЖ 40%.

Курение повышает риск рецидивов СН и смертность у пациентов с дисфункцией ЛЖ.

Комбинированная терапия Способность аспирина ослаблять благоприятное действие ИАПФ на гемодинамику, толерантность к физической нагрузке и выживаемость у больных с хронической СН и ИБС сильно преувеличена.

ИАПФ, независимо от наличия SH-группы, уменьшают толерантность к нитратам.

Кроме того, ИАПФ усиливают действие нитратов и антагонистов кальция.

Включение в лечение СН, наряду с валсартаном, бета-блокаторов ассоциировалось с повышением смертности и риска сердечно-сосудистых осложнений в исследовании Val–HeFT, что требует определенной осторожности в использовании такой комбинации до тщательного изучения этой проблемы.

Ранолазин в 1,5 раза повышает концентрацию дигоксина в плазме.

Перенесенный инфаркт миокарда По данным Фремингемского исследования перенесенный ИМ повышает риск СН в раз. У мужчин ИМ является причиной СН в 34% случаев, а у женщин — в 13% случаев.

Застойная СН является неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов с ИБС и ассоциируется с повышением летальности.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы, БРА, ИАПФ.

ИАПФ снижают летальность у больных с дисфункцией ЛЖ после ИМ (AIRE, TRACE, SAVE, SMILE, SOLVD). При непереносимости ИАПФ назначают БРА, которые достоверно снижают летальность (OPTIMAAL, VALIANT).

В исследованиях BHAT и CIBIS-II бета-блокаторы (пропранолол, бисопролол) снизили смертность при систолической дисфункции ишемической этиологии.

По данным австралийско–новозеландского исследования добавление карведилола в дозе 50 мг/сут к стандартному лечению СН снизило летальность и частоту госпитализаций. В исследовании CAPRICORN у пациентов с дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ 40%) после ИМ добавление карведилола к диуретикам и ИАПФ снизило частоту реинфарктов, общую и сердечно-сосудистую смертность.

Антагонисты альдостерона показаны в сочетании с ИАПФ у пациентов с ИМ имеющим симптомы СН или ФВЛЖ 40% или диабет при условии отсутствия значимой ПН (креатинин плазмы 220 ммоль/л, калиемия 5 ммоль/л) (RALES, EPHESUS).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.

Диуретическая терапия требует осторожности, поскольку повышается риск желудочковых аритмий, связанных с дефицитом калия и магния. Предпочтение отдают петлевым диуретикам, обладающим венодилатирующим действием и меньшим калийуретическим эффектом, чем тиазидовые препараты.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигоксин.

Дигоксин у пациентов может повысить потребность миокарда в кислороде, тонус коронарных артерий и риск аритмий.

Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия Дисфункция ЛЖ при гипертрофической кардиомиопатии обусловлена нарушением расслабления миокарда. Кроме того, у некоторых пациентов с гипертрофической кардиомиопатией имеется затрудненный отток крови из ЛЖ вследствие сужения субаортальной области между гипертрофированной перегородкой и передней створкой митрального клапана (обструктивная форма). Лечение СН при гипертрофической кардиомиопатии имеет существенные особенности (ACC/ESC, 2003).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, верапамил, дизопирамид.

Бета-блокаторы увеличивают наполнение желудочков за счет удлинения диастолы, снижают потребность миокарда в кислороде, уменьшают обструкцию ЛЖ при физической нагрузке, однако не предупреждают внезапную смерть. Предпочтение отдают неселективным препаратам.

Верапамил уменьшает симптомы вследствие улучшения расслабления миокарда, но может ухудшить состояние при наличии обструкции выносящего тракта ЛЖ. Дизопирамид снижает градиент давления при обструктивной кардиомиопатии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, диуретики, ИАПФ, дигоксин.

Дигоксин может повысить обструкцию выносящего тракта ЛЖ и снизить ударный объем крови.

Диуретики уменьшают объем наполнения ЛЖ и способны вызвать выраженную артериальную гипотензию, вплоть до шока. Лишь при выраженном застое малого круга кровообращения можно, при необструктивной кардиомиопатии, осторожно подключить мочегонные средства.

Периферические вазодилататоры при обструкции выносящего тракта ЛЖ повышают риск кардиогенного шока.

Немедикаментозное лечение Для устранения обструкции применяют септальную миоэктомию, абляцию с алкоголем, имплантацию кардиостимулятора в режиме DDD. При повышенном риске внезапной смерти показан имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.

Пороки клапанов сердца Основным методом лечения значимой СН является хирургическая коррекция клапанного порока и только невозможность оперативного лечения может заставить вести больного консервативно.

Аортальный стеноз При выраженном стенозе устья аорты снижается сердечный выброс и кровоснабжение при физических нагрузках. Постоянная перегрузка сердечной мышцы, которой необходимо преодолеть повышенное сопротивление стенозированного участка, вначале приводит к гипертрофии, а затем к кардиосклерозу с миокардиальной недостаточностью.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы, диуретики, дигоксин.

Мочегонные препараты применяют осторожно, не стремясь к выраженному диурезу, так как возможно снижение наполнения ЛЖ, сердечного выброса и АД. Их назначают при нетяжелом стенозе и перегрузке малого круга кровообращения.

При дилатации и сниженной сократимости ЛЖ используется дигоксин. На ранних стадиях при синусовом ритме дигоксин не показан, так как может усилить брадикардию и повысить риск аритмий.

Бета-блокаторы рекомендуют для лечения стенокардии при аортальном стенозе.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

При выраженном стенозе аортального клапана вазодилататоры не рекомендуют, поскольку уменьшение пред- или постнагрузки может существенно ухудшить состояние больного.

Вместе с тем, у пациентов с тяжелым аортальным стенозом ИАПФ и вазодилататоры могут уменьшить постнагрузку, улучшить наполнение ЛЖ, снизить конечно-диастолический объем, легочную гипертензию, уровень мозгового натриуретического пептида (Eleid M.F. et al., 2013; Dalsgaard M. et al, 2014). Возможно вазодилатирюущие препараты предпочтительнее при АГ и низком градиенте.

Показания для чрескожной балонной вальвулотомии (AHA/ACC, 2011) Промежуточный этап для протезирования клапана при нестабильной гемодинамике и высоком риске операции.

Паллиативное лечение при тяжелых сопутствующих заболеваниях, препятствующих протезированию.

Показания к протезированию аортального клапана (AHA/ACC, 2011) Тяжелый аортальный стеноз + Наличие симптомов.

Коронарное шунтированию, хирургии восходящей аорты или других клапанов.

Дисфункция ЛЖ (ФВЛЖ 0,5).

Аортальная регургитация В случае неполного смыкания створок аортального клапана в период диастолы происходит регургитация крови из аорты в ЛЖ. Поэтому в систолу левому желудочку приходится выбрасывать в аорту увеличенный объем крови. По мере снижения сократительной способности миокарда ЛЖ, нарастает застой легких.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, гидралазин, ИАПФ.

Артериолярные вазодилататоры уменьшают степень регургитации за счет депонирования крови, выброшенной левым желудочком в систолу, и увеличивают сердечный выброс. Целью терапии вазодилататорами является снижение АДс, которое однако редко удается понизить до нормального уровня. Таким образом можно отсрочить протезирование клапана. Например, в одном исследовании при лечении пролонгированным нифедипином в течение 6 лет пациентов с бессимптомной недостаточности аортального клапана необходимость в протезировании клапана составила 15%, по сравнению с 34% при лечении дигоксином.

Вазодилататоры не рекомендуются пациентам без симптомов с мягкой аортальной регургитацией и нормальной функцией ЛЖ при отсутствии АГ. Заметим, что лечение вазодилататорами не является альтернативой хирургическому лечению при выраженной аортальной регургитации и систолической дисфункции ЛЖ.

Бета-блокаторы считались нежелательными при выраженной аортальной регургитации, поскольку увеличивают длительность диастолы сердца, однако препараты способны предупредить дилатацию ЛЖ и снижение ФВЛЖ, а также на 25% повышают 5-летнюю выживаемость при тяжелой регургитации (Sampat U. et al. 2009).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, антагонисты альдостерона, диуретики, дигоксин.

Дигоксин применяют при дилатации ЛЖ и снижении сократимости миокарда. Однако следует учесть, что препарат может увеличить регургитацию в ЛЖ за счет удлинения диастолы.

Показания к протезированию (AHA/ACC, 2008) Симптомы с выраженной регургитацией.

Выраженная регургитация при показаниях для коронарного шунтирования, хирургии аорты или других клапанов.

Без симптомов с выраженной регургитацией и систолической дисфункцией ЛЖ Без симптомов с выраженной регургитацией, ФВЛЖ 0,5 и выраженной дилатацией ЛЖ (конечный систолический размер 55 мм или конечный диастолический Митральный стеноз Выраженный стеноз митрального клапана приводит к повышению давление в левом предсердии и легочных венах и, довольно быстро, к застою в легких.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, бета-блокаторы, диуретики, дигоксин.

У пациентов с симптомами СН, обусловленными нагрузкой с высокой ЧСС, могут быть полезны бета-блокаторы, обладающие отрицательным хронотропным эффектом.

Для уменьшения застоя в легких осторожно применяют диуретики в интермиттирующем режиме, помня об опасности уменьшения ОЦП и сердечного выброса.

Дигоксин может быть эффективным пpи синусовом ритме и выраженной дисфункции правого желудочка. Нужно помнить, что даже небольшая передозировка дигоксина может спpовоциpовать тахиаpитмию, условия для которой обычно возникают при митральном стенозе. Пpи ФП или трепетании пpедсеpдий дигоксин применяется для контроля ЧСС, обычно в комбинации с бета-блокаторами или антагонистами кальция.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

Препараты с вазодилатирующим эффектом могут привести к относительному уменьшению объема циркулирующей крови и способны увеличить выраженность гемодинамических нарушений при имеющемся малом выбросе.

Показания к чрескожной баллонной вальвулотомии (AHA/ACC, 2008) Пациенты c умеренным/выраженным стенозом ( 1,5 см2) и клапаном подходящим для вальвулотомии + Без симптомов с легочной гипертензией ( 50 мм рт. ст.) или недавней ФП.

СН III–IV ФК c кальцифицированными клапанами и высоким риском операции.

Показания для протезированмя митрального клапана Пациенты, которые не подходят для баллонной вальвулотомии + СН III–IV ФК c умеренным или выраженным стенозом ( 1,5 см2).

Пациенты с выраженным стенозом ( 1,0 см2), тяжелой легочной гипертензией Митральная регургитация При недостаточности митрального клапана основным механизмом перегрузки сердца является регургитация крови через недостаточно сомкнутые створки в период систолы ЛЖ.

Критерием дисфункции ЛЖ при выраженной митральной регургитации считают ФВЛЖ 60% или увеличенный конечносистолический размер ЛЖ.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, БРА, ИАПФ.

ИАПФ уменьшают фракцию регургитации и размеры ЛЖ у пациентов с симптомами СН или увеличенным левым желудочком. Показано умеренное уменьшение объема регургитации после назначения лосартана.

У пациентов с изолированной митральной регургитацией прием метопролола сукцината в течение 2 лет улучшил функцию ЛЖ, про сравнению с плацебо (Ahmed M.I. et al., 2012).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты альдостерона, диуретики, дигоксин.

При дилатации ЛЖ с целью повышения сократимости миокарда применяют дигоксин, который эффективен и для контроля ЧСС при ФП. В то же время, дигоксин менее эффективен при митральной недостаточности, чем вазодилататоры. Для разгрузки малого круга кровообращения используют диуретики и нитраты.



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 11 |

Похожие работы:

«УА0600900 А. А. Ключников, Э. М. Ю. М. Шигера, В. Ю. Шигера РАДИОАКТИВНЫЕ ОТХОДЫ АЭС И МЕТОДЫ ОБРАЩЕНИЯ С НИМИ Чернобыль 2005 А. А. Ключников, Э. М. Пазухин, Ю. М. Шигера, В. Ю. Шигера РАДИОАКТИВНЫЕ ОТХОДЫ АЭС И МЕТОДЫ ОБРАЩЕНИЯ С НИМИ Монография Под редакцией Ю. М. Шигеры Чернобыль ИПБ АЭС НАН Украины 2005 УДК 621.039.7 ББК31.4 Р15 Радиоактивные отходы АЭС и методы обращения с ними / Ключников А.А., Пазухин Э. М., Шигера Ю. М., Шигера В. Ю. - К.: Институт проблем безопасности АЭС НАН Украины,...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСТИТЕТ ЭКОНОМИКИ, СТАТИСТИКИ И ИНФОРМАТИКИ (МЭСИ) КАФЕДРА УПРАВЛЕНИЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКИМИ РЕСУРСАМИ КОЛЛЕКТИВНАЯ МОНОГРАФИЯ ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УПРАВЛЕНИЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКИМИ РЕСУРСАМИ Москва, 2012 1 УДК 65.014 ББК 65.290-2 И 665 ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ УПРАВЛЕНИЯ ЧЕЛОВЕЧЕСКИМИ РЕСУРСАМИ: коллективная монография / Под редакцией к.э.н. А.А. Корсаковой, д.с.н. Е.С. Яхонтовой. – М.: МЭСИ, 2012. – С. 230. В книге...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тамбовский государственный технический университет А.Ю. СИЗИКИН ТЕОРИЯ И МЕТОДОЛОГИЯ САМООЦЕ МООЦЕН САМООЦЕНКИ МЕНЕДЖМЕНТА КАЧЕСТВА ПРЕД ОРГАНИЗАЦИЙ И ПРЕДПРИЯТИЙ Рекомендовано экспертной комиссией по экономическим наукам при научно-техническом совете университета в качестве монографии Тамбов Издательство ФГБОУ ВПО ТГТУ УДК 658. ББК...»

«Национальная академия наук Украины Донецкий физико-технический институт им. А.А. Галкина Венгеров И.Р. ТЕПЛОФИЗИКА ШАХТ И РУДНИКОВ МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ Том I. Анализ парадигмы Издательство НОРД - ПРЕСС Донецк - 2008 УДК 536-12:517.956.4:622 ББК 22.311:33.1 В29 Рекомендовано к печати Ученым советом ДонФТИ им. А.А.Галкина НАН Украины (протокол № 6 от 26.09.2008 г.). Рецензенты: Ведущий научный сотрудник Института физики горных процессов НАН Украины, д.ф.-м.н., проф. Я.И. Грановский; д.т.н.,...»

«Министерство образования Республики Беларусь Учреждение образования Гродненский государственный университет имени Янки Купалы В.Е. Лявшук ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ МОДЕЛИ ИЕЗУИТСКОГО КОЛЛЕГИУМА Монография Гродно ГрГУ им. Я.Купалы 2010 УДК 930.85:373:005 (035.3) ББК 74.03 (0) Л 97 Рецензенты: Гусаковский М.А., зав. лабораторией компаративных исследований Центра проблем развития образования БГУ, кандидат философских наук, доцент; Михальченко Г.Ф., директор филиала ГУО Институт...»

«КАЗАХСТАНСКИЙ ИНСТИТУТ СТРАТЕГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРИ ПРЕЗИДЕНТЕ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН МУРАТ ЛАУМУЛИН ЦЕНТРАЛЬНАЯ АЗИЯ В ЗАРУБЕЖНОЙ ПОЛИТОЛОГИИ И МИРОВОЙ ГЕОПОЛИТИКЕ Том V Центральная Азия в XXI столетии Алматы – 2009 УДК 327 ББК 66.4 (0) Л 28 Рекомендовано к печати Ученым Советом Казахстанского института стратегических исследований при Президенте Республики Казахстан Научное издание Рецензенты: Доктор исторических наук, профессор Байзакова К.И. Доктор политических наук, профессор Сыроежкин...»

«Межрегиональные исследования в общественных науках Министерство образования и науки Российской Федерации ИНО-центр (Информация. Наука. Образование) Институт имени Кеннана Центра Вудро Вильсона (США) Корпорация Карнеги в Нью-Йорке (США) Фонд Джона Д. и Кэтрин Т. Мак-Артуров (США) Данное издание осуществлено в рамках программы Межрегиональные исследования в общественных науках, реализуемой совместно Министерством образования и науки РФ, ИНО-центром (Информация. Наука. Образование) и Институтом...»

«Министерство образования Российской Федерации Московский государственный университет леса И.С. Мелехов ЛЕСОВОДСТВО Учебник Издание второе, дополненное и исправленное Допущено Министерством образования Российской Федерации в качестве учеб­ ника для студентов высших учебных за­ ведений, обучающихся по специально­ сти Лесное хозяйство направления подготовки дипломированных специали­ стов Лесное хозяйство и ландшафтное строительство Издательство Московского государственного университета леса Москва...»

«Федеральное агентство по образованию Сибирский федеральный университет Институт естественных и гуманитарных наук Печатные работы профессора, доктора биологических наук Смирнова Марка Николаевича Аннотированный список Составитель и научный редактор канд. биол. наук, доцент А.Н. Зырянов Красноярск СФУ 2007 3 УДК 012:639.11:574 (1-925.11/16) От научного редактора ББК 28.0 П 31 Предлагаемый читателям аннотированный список печатных работ профессора, доктора биологических наук М.Н. Смирнова включает...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное агентство по образованию Владивостокский государственный университет экономики и сервиса _ Российская академия наук Дальневосточное отделение Институт истории, археологии и этнографии народов Дальнего Востока Ю.Н. ОСИПОВ КРЕСТЬЯНЕ -СТ АРОЖИЛЫ Д АЛЬНЕГО ВОСТОК А РОССИИ 1855–1917 гг. Монография Владивосток Издательство ВГУЭС 2006 ББК 63.3 (2Рос) О 74 Рецензенты: В.В. Сонин, д-р ист. наук, профессор Ю.В. Аргудяева, д-р ист. наук...»

«И. В. Челноков, Б. И. Герасимов, В. В. Быковский РЕГИОНАЛЬНАЯ ЭКОНОМИКА: ОРГАНИЗАЦИОННО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ УПРАВЛЕНИЯ РЕСУРСАМИ РАЗВИТИЯ РЕГИОНА • ИЗДАТЕЛЬСТВО ТГТУ • МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ТАМБОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИНСТИТУТ ЭКОНОМИКА И ПРАВО И. В. Челноков, Б. И. Герасимов, В. В. Быковский РЕГИОНАЛЬНАЯ ЭКОНОМИКА: ОРГАНИЗАЦИОННО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ УПРАВЛЕНИЯ РЕСУРСАМИ РАЗВИТИЯ РЕГИОНА

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВГОРОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ ЯРОСЛАВА МУДРОГО Д. В. Михайлов, Г. М. Емельянов ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПОСТРОЕНИЯ ОТКРЫТЫХ ВОПРОСНО-ОТВЕТНЫХ СИСТЕМ. СЕМАНТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ТЕКСТОВ И МОДЕЛИ ИХ РАСПОЗНАВАНИЯ Монография ВЕЛИКИЙ НОВГОРОД 2010 УДК 681.3.06 Печатается по решению ББК 32.973 РИС НовГУ М69 Р е ц е н з е н т ы: доктор технических наук, профессор В. В. Геппенер (Санкт-Петербургский электротехнический университет)...»

«ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА Монография Том II Под редакцией А.А. Хадарцева, С.Н. Гонтарева, С.В. Крюковой Тула – Белгород, 2010 УДК 616-003.9 Восстановительная медицина: Монография / Под ред. А.А. Хадарцева, С.Н. Гонтарева, С.В. Крюковой.– Тула: Изд-во ТулГУ – Белгород: ЗАО Белгородская областная типография, 2010.– Т. II.– 262 с. Авторский коллектив: Акад. РАМН, д.м.н., проф. Зилов В.Г.; Засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Хадарцев А.А.; Засл. деятель науки РФ, д.б.н., д.физ.-мат.н., проф....»

«У истоков ДРЕВНЕГРЕЧЕСКОЙ ЦИВИЛИЗАЦИИ Иония -V I вв. до н. э. Санкт- Петербург 2009 УДК 94(38) ББК 63.3(0)32 Л24 Р ец ен зен ты : доктор исторических наук, профессор О. В. Кулиш ова, кандидат исторических наук, доцент С. М. Ж естоканов Н аучн ы й р ед ак то р кандидат исторических наук, доцент Т. В. Кудрявцева Лаптева М. Ю. У истоков древнегреческой цивилизации: Иония X I— вв. VI Л24 до н. э. — СПб.: ИЦ Гуманитарная Академия, 2009. — 512 с. : ил. — (Серия Studia classica). ISBN...»

«1 А. А. ЯМАШКИН ПРИРОДНОЕ И ИСТОРИЧЕСКОЕ НАСЛЕДИЕ КУЛЬТУРНОГО ЛАНДШАФТА МОРДОВИИ Монография САРАНСК 2008 2 УДК [911:574](470.345) ББК Д9(2Р351–6Морд)82 Я549 Рецензенты: доктор географических наук профессор Б. И. Кочуров; доктор географических наук профессор Е. Ю. Колбовский Работа выполнена по гранту Российского гуманитарного научного фонда (проект № 07-06-23606 а/в) Ямашкин А. А. Я549 Природное и историческое наследие культурного ландшафта Мордовии : моногр. / А. А. Ямашкин. – Саранск, 2008....»

«Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot=11 Научная библиотека Компании АРГО Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot=11 Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot=11 Н.И. Суслов Ю.Г. Гурьянов ПРОДУКЦИЯ НА ОСНОВЕ ПАНТОГЕМАТОГЕНА механизмы действия и особенности применения издание 2-е Новосибирск 2008 Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot= УДК ББК P C...»

«Министерство сельского хозяйства Российской Федерации Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Мичуринский государственный аграрный университет А.Г. КУДРИН ФЕРМЕНТЫ КРОВИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОДУКТИВНОСТИ МОЛОЧНОГО СКОТА Мичуринск - наукоград РФ 2006 PDF created with FinePrint pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com УДК 636.2. 082.24 : 591.111.05 Печатается по решению редакционно-издательского ББК 46.0–3:28.672 совета Мичуринского...»

«МИНИСТЕРСТВО ПРИРОДНЫХ РЕСУРСОВ И ЭКОЛОГИИ ЗАБАЙКАЛЬСКОГО КРАЯ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК Сибирское отделение Институт природных ресурсов, экологии и криологии МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Забайкальский государственный гуманитарно-педагогический университет им. Н.Г. Чернышевского О.В. Корсун, И.Е. Михеев, Н.С. Кочнева, О.Д. Чернова Реликтовая дубовая роща в Забайкалье Новосибирск 2012 УДК 502 ББК 28.088 К 69 Рецензенты: В.Ф. Задорожный, кандидат геогр. наук; В.П. Макаров,...»

«Институт биологии моря ДВО РАН В.В. Исаева, Ю.А. Каретин, А.В. Чернышев, Д.Ю. Шкуратов ФРАКТАЛЫ И ХАОС В БИОЛОГИЧЕСКОМ МОРФОГЕНЕЗЕ Владивосток 2004 2 ББК Монография состоит из двух частей, первая представляет собой адаптированное для биологов и иллюстрированное изложение основных идей нелинейной науки (нередко называемой синергетикой), включающее фрактальную геометрию, теории детерминированного (динамического) хаоса, бифуркаций и катастроф, а также теорию самоорганизации. Во второй части эти...»

«В.В. Тахтеев ОЧЕРКИ О БОКОПЛАВАХ ОЗЕРА БАЙКАЛ (Систематика, сравнительная экология, эволюция) Тахтеев В.В. Монография Очерки о бокоплавах озера Байкал (систематика, сравнительная экология, эволюция) Редактор Л.Н. Яковенко Компьютерный набор и верстка Г.Ф.Перязева ИБ №1258. Гос. лизенция ЛР 040250 от 13.08.97г. Сдано в набор 12.05.2000г. Подписано в печать 11.05.2000г. Формат 60 х 84 1/16. Печать трафаретная. Бумага белая писчая. Уч.-изд. л. 12.5. Усл. печ. 12.6. Усл.кр.отт.12.7. Тираж 500 экз....»





 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.