WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 11 |

«Ф.И.Белялов Лечение болезней сердца в условиях коморбидности Монография Издание девятое, переработанное и дополненное Иркутск, 2014 04.07.2014 УДК 616–085 ББК 54.1–5 Б43 Рецензенты доктор ...»

-- [ Страница 2 ] --

Клонидин обладает анальгетическим эффектом в дозе 200 мкг, что может быть использовано при хронических артритах.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики петлевые, диуретики тиазидовые.

При подагре не показаны тиазидовые диуретики, поскольку они вызывают гиперурикемию.

По данным когортного исследования ARIC употребление тиазидовых и петлевых диуретиков повысило риск подагры на 44 и 131% соответственно за 9-летный период наблюдения. Основной вклад в развитие подагры внесла индуцированная лекарствами гиперурикемия.

Следует учитывать наличие тиазидовых диуретиков во многих комбинированных антигипертензивных средствах (капозид, энап Н, ко-ренитек, энзикс, тенорик, адельфанэзидрекс и т.д.).

Аспирин в малых дозах, который применяют при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, может вызвать обострение подагры и противопоказан при тяжелом течении заболевания.

Лечение гиперурикемии Прием аллопуринола при подагре приводит к снижению среднесуточного АД в среднем на 6,3/4,6 мм рт. ст. (Cochrane Review, 2013).

Аллопуринол в дозе 600 мг/сут уменьшает гипертрофию миокарда ЛЖ у пациентов с диабетом 2 типа (Szwejkowski B.R. et al., 2013).

Псориаз Псориаз характеризуется появлением красных пятен с серебристыми чешуйками на коже и встречается у 1–2% населения.

В английском крупном популяционном исследовании пациентов без псориаза, с легкой и тяжелой формой псориаза АГ выявлялась в 12, 15 и 20% случаев (Neimann A.L. et al., 2006). Кроме того, у пациентов с псориазом существенно повышен риск других факторов риска (дислипидемия, диабет, ожирение).

Псориаз ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистой смертности, стенокардии, инфаркта миокарда на 57, 97 и 157% (National Psoriasis Foundation, 2012).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, БРА, диуретики.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, ИАПФ, клонидин.

Обострение или развитие псориаза после назначения антагонистов кальция (возможно за исключением верапамила) может произойти после 4–143 мес. после начала приема препаратов (Cohen A.D. et al., 2001).

В перечень препаратов, вызывающих обострение псориаза, включены ИАПФ (каптоприл, эналаприл, периндоприл) и клонидин (Milavec-Pureti V. et al., 2011).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

У пациентов с псориазом назначение препаратов с бета-блокирующим действием (бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы) может привести к обострению кожного заболевания. Предполагают, что блокада бета-адренорецепторов способствует высвобождению ферментов из лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, что приводит к гиперпролиферации и псориазоформным изменениям.

Сердечно-сосудистые заболевания Аневризма аорты АГ является фактором риска развития аневризмы аорты, поэтому важно снизить АД 140/90 мм рт. ст. В случае расслаивания аорты важно поддерживать АД на уровне 100–120 мм рт. ст. и снизить ЧСС до 60 в мин (ACCF/AHA, 2010).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), БРА, ИАПФ.

Бета-блокаторы снижают ЧСС, сократимость миокарда, силу пульсовой волны, замедляют дилатацию аорты и являются препаратами выбора. Кроме того, бетаблокаторы повышают выживаемость пациентов с интрамуральной гематомой аорты, которая может привести к расслоению и разрыву аорты, снижает прогрессирование хронического расслоения аорты типа В (Genoni M. et al., 2001; von Kodolitsch Y. et al., 2003).

недигидропиридиновые антагонисты кальция, которые также снижают ЧСС и АД.

ИАПФ и БРА могут замедлить диалатацию и расслоение аорты и рекомендуются при наличии АГ (ACCF/AHA, 2010). Например, валсартан в исследовании Jikei Heart Study (2007 [имеются данные по существенному влиянию конфликта интересов на результаты исследования]) снизил частоту расслоения аорты, а ИАПФ уменьшили риск разрывов аневризмы брюшной аорты в отличие от других антигипертензивных препаратов (Hackam D.G. et al., 2006).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, диуретики.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, периферические вазодилататоры.

Препараты, которые могут повысить ЧСС нежелательны, особенно при уже имеющемся расслоении аорты, и могут назначаться только после бета-блокаторов или недигидропиридиновых антагонистов кальция.

Аритмии Дисфункция синусового узла Дисфункция синусового узла может быть связана со структурным поражением синусового узла при АГ и проявляется выраженной брадикардией или синусовыми паузами.

При брадиаритмиях возможна систолическая АГ, обусловленная накоплением большого объема крови в ЛЖ во время длительной диастолы и увеличением сердечного выброса.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, периферические вазодилататоры.

Препараты с вазодилатирующим действием вызывают рефлекторное повышение симпатической активности и могут использоваться при вторичной дисфункции синусового узла. В то же время нифедипин влияет на трансмембранный потенциал синусового узла аналогично верапамилу, и хотя этот эффект маскируется рефлекторной симпатикотонией, следует соблюдать определенную осторожность.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ.

Диуретики могут повысить ЧСС только при выраженной гипокалиемии или гиповолемии, стремиться к которым весьма опасно. Альфа-блокаторы, несмотря на вазодилатирующее действие, достаточно редко повышают ЧСС.

ИАПФ задерживают калий, выраженное повышение которого в плазме приводит к угнетению функцию синусового узла, поэтому в начале лечения ИАПФ рекомендуется ежемесячное определение содержание калия в крови. Во избежание нежелательных эффектов лучше комбинировать ИАПФ с тиазидовыми диуретиками.





НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, моксонидин, резерпин.

Антагонист кальция дилтиазем слабее угнетает синусовый узел, чем верапамил.

Хотя лабеталол не вызывает синусовой брадикардии, при дисфункции синусового узла его преобладающая бета-блокирующая активность может представлять опасность. Резерпин обладает парасимпатомиметической активностью.

Лечение рефрактерной АГ Почечная симпатическая денервация используется при резистентной АГ и способна снизить ЧСС на 9 ± 9 ударов в мин, однако если исходная ЧСС ниже 60, то ЧСС увеличивается на 3 ± 8 ударов в мин.

Атриовентрикулярная блокада При АГ возможно угнетение проводящей системы сердца, обусловленное структурными изменениями сердца. В этом случае нужно учитывать влияние лекарственных препаратов на проводящую систему сердца. Отметим, что редкое сокращение желудочков может вызвать повышение АДс.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины, БРА, диуретики, ИАПФ, метилдофа, моксонидин, резерпин.

ИАПФ способны повысить уровень калия в крови, что может ухудшить предсердножелудочковое проведение. Поэтому в начале лечения этими препаратами рекомендуется ежемесячное определение содержание калия в крови. Желательно комбинировать ИАПФ препараты с тиазидовыми диуретиками.

Нельзя полностью исключить нарушение проведения при использовании дигидропиридиновых антагонистов кальция у больных с тяжелыми повреждениями миокарда.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические вазодилататоры.

При дистальной АВ блокаде рефлекторное повышение симпатической активности и частоты импульсов в синусовом узле может привести к парадоксальному усилению брадикардии.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, гуанфацин), антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, моксонидин.

Верапамил, дилтиазем и бета-блокаторы угнетают проведение по АВ соединению.

Описаны АВ блокады 1–2 степени во время приема альфа2-агонистов клонидина и гуанфацина.

Лечение рефрактерной АГ Почечная симпатическая денервация используется при резистентной АГ и способна увеличить интервал PR на 10 ± 2,5 мс.

Фибрилляция предсердий АГ самый частый, независимый и модифицируемый фактор риска развития ФП. У пациентов с повышенным АД риск ФП возрастает в 1,4–2,1 раза.

При домашнем мониторировании АД важное значение имеет выявление малосимптомных эпизодов ФП, которые, наряду с АГ, ассоциируются с повышением риска инсульта (Wiesel J. et al., 2013).

Среди пациентов с первоначальным диагнозом изолированной ФП в 44% может выявляться скрытая АГ (Katritsis D.G. et al., 2005).

Длительная и выраженная АГ сопровождается структурными изменениями в сердечной мышце, например, гипертрофией миокарда и увеличением левого предсердия. В этих случаях возрастает риск возникновения аритмий, особенно ФП.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, БРА, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), ИАПФ, моксонидин.

Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы (особенно атенолол) применяются контроля ЧСС при наджелудочковых тахиаритмий.

ИАПФ могут снизить частоту впервые возникшей и, возможно, рецидивов ФП у пациентов с СН (SOLVD, Val-HeFT).

Ретроспективный анализ больших баз данных пациентов у пациентов с АГ лечение с помощью ИАПФ и БРА может снизить риск ФП (но не инсультов) по сравнению с приемом других антигипертензивных препаратов (Schaer B.A. et al., 2010; Marott S.C. et al., 2014).

По данным исследования GISS валсартан не снизил риск рецидивирующей ФП. В то же время, в исследовании VALUE пациенты, принимавшие валсартан, имели более низкий риск развития ФП, чем те, кто принимал амлодипин.

В небольшом исследовании моксонидин, центральный ингибитор симпатической активности, снизил частоту приступов ФП и уменьшил симптомы (Deftereos S. et al., 2013).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, индапамид, резерпин.

При лечении индапамидом нужно следить за интервалом QT, увеличение которого может сопровождаться двунаправлено-веретенообразной ЖТ.

При ишемии и гипертрофии миокарда в некоторых исследованиях показан антиаритмический эффект блокаторов альфа1-адренорецепторов. Клонидин может использоваться для контроля ЧСС при наджелудочковых тахикардиях.

Резерпин противопоказан при ЭИТ.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дигидропиридины, диуретики тиазидовые и петлевые, периферические вазодилататоры.

Тиазидовые диуретики при длительном применении в высоких дозах (гидрохлортиазид 50 мг/сут) способны вызвать дефицит калия и повысить риск тахиаритмии. В настоящее время рекомендуют небольшие дозы препаратов (гидрохлортиазид 12,5– мг/сут) с низким риском дефицита калия.

Торасемид реже фуросемида вызывал гипокалиемию (13 против 18%) в исследовании TORIC.

Периферические вазодилататоры и дигидропиридины активируют симпатическую нервную систему и способствуют повышению ЧСС во время тахикардии.

Измерение АД при ФП АД у пациентов с ФП может существенно отличаться при повторных измерениях ввиду вариативности пульсовой волны, поэтому рекомендуют снижать давление в манжетке не быстрее чем 2 мм рт. ст. на удар сердца и рассчитывать среднее из нескольких измерений АД.

Учитывая проблемы в оценке АД домашними автоматическими анализаторами с осциллометрическим методом, в частности менее точную оценку АДc, рекомендуется ручное измерение, основанное на тонах Короткова (Lamb T.S. et al., 2010; Stergiou G.S. et al., 2012; AHA, 2012). Возможно точнее автоматические тонометры, включающие специальный алгоритм измерения (Microlife BPA100 Plus, Wiesel J. et al., 2009).

Более надежные оценки АД должны получаться при суточном мониторировании АД, однако нет исследований по связи средних уровней АД и прогноза заболевания (Lip G.Y.H. et al., 2001).

Некоторые аппараты для домашнего измерения АД могут достаточно точно определить ФП (Omron M6, Microlife BP A110/A200 Plus).

Комбинированная терапия Нифедипин снижает уровень хинидина в плазме крови, а верапамил и дилтиазем повышают его.

Эффект многих препаратов, применяемых для анестезии перед ЭИТ, потенцируются клонидином.

Индапамид увеличивает интервал QT, что следует учитывать при назначении антиаритмических препаратов 1А и 3 класса.

Даже небольшая гипокалиемия, вызванная диуретиками, может быть опасна во время приема препаратов, удлиняющих интервал QT.

Лечение резистентной АГ У пациентов с резистентной АГ денервация почек не только снижает АД, но и значительно (в 2–5 раз) уменьшает число желудочковых и наджелудочковых аритмий, включая ФП (Tsioufis K.P. et al., 2013).

Болезнь артерий нижних конечностей Эпидемиологические исследования показывают, что симптомы перемежающейся хромоты встречаются у 5% мужчин и 2,5% женщин после 60 лет. При использовании чувствительных неинвазивных тестов (ультразвуковое дуплексное сканирование, лодыжечно-плечевой индекс [ 0,8 — перемежающаяся хромота, 0,5 — тяжелая ишемия], тест с физической нагрузкой) хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей выявляется, по меньшей мере, в 3 раза чаще.

В 80% обструкция периферических сосудов связана с атеросклерозом, развитию которого способствует АГ. По данным Фремингемского исследования у больных с АГ риск перемежающейся хромоты среди мужчин возрастает в 4 раза, а среди женщин — в 3 раза.

Симптомная обструкция артерий нижних конечностей ассоциируется с повышенным риском ИБС и реноваскулярной гипертензии.

Чаще всего атеросклерозом поражаются поверхностная бедренная и подколенная артерии, несколько реже дистальная аорта и ее бифуркация.

При снижении АД происходит уменьшение престенотического давления, что может проявиться усилением перемежающейся хромоты. Поэтому вначале АД снижают не более чем на 15–20%, а затем осторожно понижают до желаемого уровня. По данным исследования INVEST связь АД и риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с сочетанной болезнью периферических артерий имеет форму J-кривой с минимальным риском при уровне АД 135–145/60–90 мм рт. ст.

В настоящее время пока нет убедительных доказательств влияния антигипертензивной терапии на степень прогрессирования обструкции сосудов.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ (рамиприл).

Прием рамиприла в течение 6 мес. значительно увеличивает длительность ходьбы без боли (Ahimastos A.A. et al., 2013).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, бета-блокаторы селективные, бета-альфаблокаторы, БРА, диуретики, периферические вазодилататоры, резерпин.

Бета-блокаторы повышают тонус периферических сосудов и могут усилить симптомы артериальной недостаточности. В то же время мета-анализ применения бета-блокаторов показал малое влияние на проходимое пациентами расстояние и кровоток в артериях голени (Cochrane Reviews, 2008). Более того, у пациентов с ИБС и СН назначение бета-блокаторов снижает летальность и показано, несмотря на риск усиления ишемии ног (ACC/AHA, 2005).

В редких случаях возможно усиление ишемии мягких тканей при лечении большими дозами клонидином и бета-альфа-блокаторами.

Вазодилататоры не способны существенно увеличить кровоток в нижних конечностях и облегчить симптомы перемежающейся хромоты. Неэффективность обусловлена фиксированным стенозом, максимальным расширением коллатералей, снижением перфузии при синдроме обкрадывания и уменьшении градиента давления в области стеноза.

При назначении ИАПФ и БРА следует вначале исключить двусторонний стеноз почечных артерий.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.

Неселективные бета-блокаторы не показаны при симптоматической обструкции сосудов нижних конечностей.

Комбинированная терапия Препарат простагландина E1 альпростадил может временно облегчить боль в покое у недиабетических больных с выраженной артериальной недостаточностью и ускорить заживление язв. Этот препарат усиливает действие антигипертензивных препаратов и может вызвать выраженную артериальную гипотензию.

Ингибиторы фосфодиэстеразы цилостазол и пентоксифиллин, одобренные FDA для лечения перемежающейся хромоты, усиливает действие антигипертензивных препаратов. Цилостазол может уменьшить выраженность атеросклероза сосудов у пациентов с диабетом 2 типа (DAPC), но не применяется при СН.

Гипертрофия миокарда Гипертрофия миокарда ЛЖ нередко сочетается с АГ и является фактором риска ИМ, диастолической дисфункции, аритмий, внезапной смерти и инсульта. Например, по данным Фремингемского исследования при массе миокарда ЛЖ 140 г/м2 частота сердечно-сосудистых событий возросла в 2–4 раза.

Предположение, что нормализация АД должна привести к устранению гипертрофии миокарда, оказалось не совсем точным, поскольку в происхождении гипертрофии сердечной мышцы важное значение имеют метаболические факторы.

Польза снижения массы миокарда ЛЖ была показана в нескольких крупных исследованиях. Например, в большом и длительном (5 лет) исследовании LIFE большая степень снижения гипертрофии миокарда с помощью лосартана ассоциировалась с уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий. В исследовании HOPE рамиприл уменьшал массу миокарда независимо от антигипертензивного эффекта, и этот эффект был связан со снижением риска смерти, ИМ, инсульта и СН. Аналогичные результаты показаны во Фремингемском исследовании.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы, БРА, диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидон, индапамид), ИАПФ, лабеталол, метилдофа.

Первые эхокардиографические признаки обратного развития гипертрофии миокарда ЛЖ могут появиться уже через 4 нед., а окончательный эффект препарата следует оценивать не ранее 6 мес. лечения. Способность снижать массу миокарда показана для атенолола (ELSA), индапамида (LIVE), ИАПФ и антагонистов кальция (ELVERA, PRESERVE, FOAM, ELSA), кандесартана (CATCH).

При сравнительном анализе показан больший гипотрофический эффект, включая и фибротический компонент, у БРА, ИАПФ и, возможно, антагонистов кальция.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, нисолдипин, резерпин.

Данные о влиянии клонидина на гипертрофию миокарда противоречивы, а о резерпине вообще нет информации.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: периферические вазодилататоры.

Монотерапия периферическими вазодилататорами способствуют увеличению массы миокарда.

Инвазивное лечение Симпатическая денервация почек позволяет уменьшить гипертрофию миокарда ЛЖ (Brandt M.C. et al., 2012).

Дислипидемии Повышение АД и дислипидемии часто сочетаются. Например, по данным исследования NHANES II около 40% пациентов с АГ имеют уровень холестерина 6,2 ммоль/л и более. С другой стороны, у 46% пациентов с гиперхолестеринемией 6,2 ммоль/л имеется повышенное АД. Сочетание дислипидемии и АГ значительно увеличивает риск развития ИБС.

Лечение, направленное на снижение АДс и ХС ЛПНП, ассоциируется с замедлением прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования.

В этой связи рассмотрим влияние антигипертензивный препаратов на липидный обмен.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, периферические вазодилататоры.

Альфа1-блокаторы немного снижают уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов и повышают содержание холестерина ЛПВП в крови (HALT). По-видимому, сходным действием обладают и периферические вазодилататоры.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (клонидин, гуанфацин), антагонисты кальция, бета-альфа-блокаторы, БРА, диуретики (клопамид, индапамид), ИАПФ, резерпин, целипролол.

Лечение лацидипином, антагонистом кальция с выраженным мембраностабилизирующим эффектом, привело к уменьшению на 40% толщины сонных артерий при ультразвуковом исследовании, по сравнению с атенололом.

В исследовании ASCOT-LLA лечение аторвастатином снизило риск сердечно-сосудистых событий и ИБС на 53% у пациентов, принимавших амлодипин, и лишь на 16%, у принимавших атенолол (p = 0,025).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики, метилдофа.

Высокие дозы тиазидовых диуретиков способны вызвать повышение холестерина ЛПНП на 5–10 мг/дл (0,13–0,26 ммоль/л). По данным исследования LRC–CPPT у пациентов, принимавших тиазидовые диуретики, уровень снижения холестерина ЛПНП при лечении гиполипидемическими препаратами был ниже, чем у пациентов, не употреблявших тиазиды.

Бета-блокаторы могут немного снизить уровень холестерина ЛПВП и повысить уровень триглицеридов, вариабельно влияя на уровень общего холестерина. Диета с ограничением холестерина и насыщенных жиров позволяет предупредить или ослабить побочные эффекты тиазидов и бета-блокаторов. Лекарственные дислипидемии обычно проходят при лечении этими препаратами в течение года. В то же время бета-блокаторы и диуретики снизили риск инсульта и ИБС у пожилых пациентов в исследовании SHEP. Мета-анализ 4 исследований показал, что бета-блокаторы достоверно снижали объем атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого исследования.

Согласно рекомендация экспертов National Cholesterol Education Program не следует избегать назначения бета-блокаторов и тиазидов даже при наличии дислипидемии, особенно в случаях, когда эти препараты особенно показаны (например, после ИМ или натрий–зависимой форме АГ).

Метилдофа снижает уровень холестерина ЛПВП и повышает уровень триглицеридов.

Комбинированное лечение Никотиновая кислота может усилить антигипертензивный эффект при лечении вазодилатирующими препаратами.

В случае назначения секвестрантов желчных кислот другие медикаменты рекомендуют принимать за 1 ч до или через 4 ч после употребления гиполипидемического средства.

В настоящее время уточняется информация об усилении эффекта антигипертензивных препаратов при назначении статинов.

Ишемическая болезнь сердца АГ повышают риск ИБС в 2–3 раза, что объясняют негативным механическим влиянием на атеросклеротические бляшки, которые чаще располагаются в области бифуркации коронарных артерий, а также общими патофизиологическими механизмами обоих заболеваний (Мясников А.Л., 1965; ESH, 2012). Высокое нормальное АД (130–139/85– 139/89 мм рт. ст.) ассоциируется с увеличением в 1,5 раза риска ИБС (Shen L. et al., 2013).

Антигипертензивная терапия уменьшает риск развития коронарной болезни сердца (MRC, IPPPSH, HAPPY, SHEP). Например, в исследовании SHEP частота развития ИБС при эффективной антигипертензивной терапии снизилась на 27% (4,4 против 5,9%).

Почти у 60% пациентов с ИБС выявляют АГ, которая связана с повышением риска рецидивов коронарных событий (MRFIT).

Снижение АД у пациентов с ИБС привело к уменьшению риска сердечно-сосудистых событий в 3 исследованиях (EUROPA, ACTION, CAMELOT), исключая PEACE. Антигипертензивная терапия у пациентов после ИМ значительно снизила сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность (OPTIMAAL, VAMI). Позитивные эффекты снижения АД на сердечно-сосудистые события не зависели от типа лечения (ICVEST, ALLHAT).

Кровоснабжение миокарда осуществляется преимущественно в период диастолы, поэтому у пациентов с ИБС не следует допускать избыточного понижения АДд. Снижение АДд менее 55–60 мм рт. ст. сопровождалось повышением риска сердечно-сосудистых событий, включая ИМ (SHEP). В то же время, не следует недооценивать негативное влияние АДс у пациентов со стабильной СК (Rapsomaniki E., et al., 2014).

В исследовании INVEST более жесткий контроль АД (АДс 130 мм рт. ст.) у пациентов с ИБС и диабетом не снизил риск сердечно-сосудистых событий, а общая смертность даже возросла. Повышение частоты сердечно-сосудистых событий (исключая инсульты) при АД 110–120/60–70 мм рт. ст. продемонстрировано в исследовании TNT.

Такую J-зависимость объясняют снижением коронарного кровотока, которое преобладает в период диастолы.

При ИБС рекомендуется медленно снижать АД до уровня 130–139/85–89 мм рт. ст. и не нужно стремиться к более низкому уровню (INVEST; ESC, 2013).

Резистентная к лечению АГ повышает риск сердечно-сосудистых событий на 64%, коронарных событий — на 71%, СН — на 33% и общей смертности — на 45% (Bangalore S. et al., 2014).

Интересно отметить, что вторичные АГ меньше повышают риск развития атеросклероза по сравнению с эссенциальной АГ.

Стенокардия стабильная Сочетание АГ и стенокардии напряжения достаточно часто встречается в клинической практике. Эти два синдрома тесно взаимосвязаны: с одной стороны, повышение АД увеличивает потребность миокарда в кислороде и приводит к усилению коронарной недостаточности, с другой стороны, ишемия миокарда способствует компенсаторному возрастанию АД, что позволяет увеличить кровоснабжение миокарда.

У пациентов со стабильной стенокардией снижение АД разными препаратами, например ИАПФ и антагонистами кальция, приводило в большинстве исследований к уменьшению частоты коронарных событий (EUROPA, CAMELOT, ACTION, но не PEACE).

В данной ситуации предпочтение нужно отдавать антигипертензивным препаратам, эффективным при ИБС вне зависимости от наличия АГ. Изменять уровень АД следует осторожно, не допуская ухудшения коронарного кровотока. У некоторых пациентов при быстром снижении АД уменьшается толерантность к физической нагрузке. Заметим, что в исследовании HOT не была подтверждена «гипотеза J-кривой», предполагавшая повышение летальности при снижении АДд 85–80 мм рт. ст., однако анализ подгруппы пациентов с ИБС не проводился.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-блокаторы.

Бета-блокаторы и антагонисты кальция относятся к основным группам антиангинальных препаратов, поэтому их использование при сочетании стенокардии напряжения с АГ особенно оправдано.

Предпочтение отдают бета-блокаторам, которые предупреждают внезапную смерть и снижают летальность у пациентов, перенесших ИМ или имеющих СН.

По данным 4 исследований с помощью внутрисосудистой ультрасонографии бетаблокаторы замедляют прогрессирование атеросклероза (Sipahi I. et al., 2007).

Антагонисты кальция назначают в случаях, когда имеются противопоказания к назначению бета-блокаторов или предполагается вазоспастический компонент: вариабельность порога стенокардии, выраженная чувствительность к холоду, симптом «расхаживания». Показано, что пролонгированная форма нифедипина и верапамил не менее эффективны для лечения стабильной стенокардии, чем бета-блокаторы (APSIS, TIBET). У пациентов с ИБС при лечении бета-блокаторами ( диуретик) или верапамилом ( ИАПФ) частота новых коронарных событий достоверно не отличалась (INVEST).

Комбинация беназеприл + амлодипин более эффективно снижала риск сердечно-сосудистых событий, чем беназеприл + гидрохлортиазид у пациентов, независимо от наличия ИБС (ACCOMPLISH, 2013).

Комитетом FDA допущены для лечения стабильной стенокардии напряжения амлодипин, пролонгированные формы нифедипина, нисолдипина и фелодипина.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-альфа-блокаторы, ИАПФ.

Лабеталол и карведилол повышают переносимость физических нагрузок при стенокардии напряжения.

В исследовании EUROPA у пациентов со стабильной ИБС без явной СН лечение периндоприлом в течение 4 лет ассоциировалось со снижением риска осложнений (сердечно-сосудистая смертность, ИМ, остановка сердечной деятельности) на 20%. Другие исследования дали противоречивые заключения. Например, в крупном исследовании HOPE лечение рамиприлом у пациентов с ИБС было связано со снижением летальности, риска ИМ, усиления стенокардии и частоты реваскуляризации. В то же время по данным исследования QUIET назначение квинаприла больным с ИБС не улучшило клинические и ангиографические показатели в течение 3 лет наблюдения. Не показана эффективность трандалоприла в исследовании PEACE и эналаприла в исследовании CAMELOT. ИАПФ не только не снижали частоту рестенозов после имплантации стентов, но даже усилили рестенотический процесс в исследовании PARIS.

ИАПФ могут снизить смертноть у пациентов с необструктивной ИБС (Manfrini O., et al., 2014).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, алискирен, БРА, диуретики.

Клонидин может повысить частоту отказа от курения, уменьшая симптомы отмены.

По данным внутрисосудистой сонографии БРА замедляют развитие бляшки (OLIVUS; OLIVUS-Ex).

Кандесартан не снизил риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ, хотя и уменьшил частоту впервые возникшего диабет в течение 4 лет наблюдения (HIJCREATE).

Валсартан и олмесартан уменьшают объем атеросклеротической бляшки на 4,7– 4,8% в течение 6 мес у пациентов с стабильной СК (Ishii H. et al., 2013).

Ингибитор ренина алискирен не повлиял на прогрессирование атеросклероза у пациентов с ИБС и предгипертензией по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования (AQUARIUS).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: aльфа1-блокаторы, дигидропиридины короткого действия (нифедипин, нисолдипин, никардипин, исрадипин), моксонидин, периферические вазодилататоры, резерпин.

В некоторых случаях монотерапия антагонистами кальция короткого действия, альфа1-блокаторами (празозин) и миотропными вазодилататорами приводит к усилению стенокардии напряжения вследствие рефлекторной тахикардии, быстрого снижения АД и «синдрома обкрадывания». Например, такой негативный эффект отмечен у 12% пациентов при лечении нифедипином.

Лечение нифедипином короткого действия в дозе 40 мг/сут может увеличить риск ИМ и летальность при нестабильной стенокардии (HINT; Furberg C.D. et al., 1995). В то же время в комбинации с бета-блокаторами нифедипин улучшал прогноз (HINT). Длительная антигипертензивная терапия исрадипином повышала частоту сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, стенокардия, внезапная смерть) в исследовании MIDAS.

При приеме миноксидила часто — в 90% случаев в первые 2 нед. — развивается депрессия сегмента ST и отрицательный зубец Т в отведениях V4–6, При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью. Моксонидин не показан при нестабильной стенокардии.

Комбинированная терапия Нежелательно сочетание альфа2-агонистов, резерпина, лабеталола с бета-блокаторами и антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем) ввиду риска брадиаритмии. В случае прерывания сочетанного лечения клонидином и бета-блокатором, первым следует отменять бета-блокатор за несколько дней до постепенного уменьшения клонидина. Прием дигидроэрготамина, входящего в состав комбинированных антигипертензивных средств, может снизить антиангинальное действие нитроглицерина.

ИАПФ, содержащие и не содержащие SH-группы, потенцируют антиишемическое действие нитратов и антагонистов кальция у больных ИБС, вне зависимости от сопутствующей АГ. Кроме того, ИАПФ и БРА позволяют уменьшить рефрактерность к нитратам.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция могут снизить дезагрегирующий эффект клопидогрела (агрегация тромбоцитов повышается на 30%), который активируется цитохромом CYP3A4, ответственным за метаболизм дигидропиридинов. Однако клинические исследования у пациентов после ИМ или стентирования не выявили увеличение риска сосудистых событий в случае назначения антагонистов кальция и клопидогрела.

Не было также отмечено снижения клопидогрел-ассоциированной агрегации тромбоцитов.

Комбинация диуретиков с антагонистами кальция повышает риск ИМ по сравнению с одновременным приемом бета-блокаторов, ИАПФ или БРА. Например, прием диуретиков с антагонистами кальция связан с повышением риска почти в два раза ИМ, но не инсульта, по сравнению с приемом диуретиков и бета-блокаторов.

В исследовании HIJ-CREATE лечение амлодипином вместе с кандесартаном снизило риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и АГ, по сравнению с монотерапией амлодипином.

Cтенокардия вазоспастическая Вазоспастическая стенокардия связана с развитием вазоспастических реакций коронарных артерий. В ряде случаев и при стенокардии напряжения отмечают влияние тонуса артерий, что проявляется в лабильности порога ишемии миокарда и симптоме «прохождения через боль».

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция.

Антагонисты кальция относятся к препаратам выбора при спонтанной стенокардии и эффективны у 80% больных.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы.

В некоторых исследованиях отмечена способность альфа1-блокаторов (празозина) снижать частоту спонтанной стенокардии. Эти препараты можно использовать при рефрактерных формах спонтанной стенокардии в дополнение к антагонистам кальция и нитратам, если такая комбинация не вызывает выраженной гипотензии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, БРА, ИАПФ, диуретики, периферические вазодилататоры.

ИАПФ могут усилить антиишемическое действие нитратов и антагонистов кальция у больных ИБС вне зависимости от сопутствующей АГ. Более того, ИАПФ позволяют уменьшить рефрактерность к нитратам.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы, резерпин.

В некоторых случаях назначение бета-блокаторов приводит к усилению спонтанной стенокардии. У лабеталола вазоспастические реакции выражены меньше.

При тяжелой стенокардии нужно применять резерпин с осторожностью.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи.

Алкалоиды спорыньи, в том числе и входящие в комбинированные препараты (бринердин, кристепин, синепрес), могут провоцировать вазоспазм и даже рекомендуются в качестве диагностического теста для выявления спонтанной стенокардии (проба с эргометрином).

Профилактика после инфаркта миокарда После ИМ основная задача лечения состоит в предупреждении повторных инфарктов и внезапной смерти, частота которых особенно высока в первый год.

Целевое АД у пациентов после перенесенного ИМ рекомендуется поддерживать в диапазоне 110–139/80–89 мм рт. ст., не допуская снижения АД (PROVE IT-TIMI 22, ESC, 2012; ESC, 2013).

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Назначение бета-блокаторов является основным средством вторичной профилактики, особенно при ИМ с зубцом Q. При длительном приеме этих препаратов летальность снижается на 20–25%.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем).

При наличии систолической дисфункции ЛЖ ИАПФ повышают выживаемость больных. Позитивный эффект рамиприла сохранялся в течение 5 лет в исследовании AIREX.

При невозможности назначить ИАПФ применяют БРА, которые могут быть менее эффективными (Hara M. et al., 2014).

Дилтиазем и верапамил достоверно снижали частоту смерти и повторного ИМ у больных с сопутствующей АГ в исследованиях DAVIT II и MDPIT.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, дигидропиридины пролонгированные, бета-альфа-блокаторы, диуретики, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические вазодилататоры.

Нифедипин короткого действия, по-видимому, опасен в первые 1–2 нед. острого ИМ (SPRINT II). Есть также данные, что нифедипин короткого действия в дозе 40 мг/сут повышает летальность у больных с АГ после ИМ (Furberg C.D. et al., 1995; INTACT).

Нежелательно применение сильных вазодилататоров, вызывающих неоптимальное перераспределение коронарного кровотока.

Ортостатическая гипотензия Переход в вертикальное положение приводит к перераспределению крови под действием силы тяжести в нижние части тела, а также уменьшает венозный возврат крови.

Как следствие, снижается сердечный выброс и АДс. Обычной компенсаторной реакцией в этом случае является повышение тонуса сосудов (артериол, вен и венул) и возрастание ЧСС.

У пациентов с АГ ортостатическая гипотензия может быть связана с дисфункцией барорефлекса и венодилатационным эффектом препаратов.

Ортостатическая гипотензия ассоциируется с повышенным риском преждевременной смерти, падений и переломов.

При полинейропатии и нарушении регуляции сосудистого тонуса у пожилых может развиться симптоматическая ортостатическая гипотензия, которая иногда приводит к гипертоническому кризу или нарушению мозгового кровообращения.

Рекомендуют всем больным после 50 лет и с диабетом периодически оценивать АД лежа и строя. Критериями ортостатической гипотензии считают снижение АДс 20 мм рт. ст. или АДд 10 мм рт. ст. в положении стоя.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи, бета-блокаторы.

Алкалоиды спорыньи (дигидроэрготоксин), обладающие веносуживающим действием, и бета-блокаторы, повышающие тонус артериол, используются для лечения ортостатической гипотензии. Неплохим эффектом обладают и комбинированные средства, содержащие диуретик с венотоническим действием клопамид и дигидроэрготоксин или бета-блокатор.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: клопамид.

Из диуретиков нужно предпочесть клопамид, единственный препарат из этой группы, обладающий венотоническим действием.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

Несмотря на небольшое вазодилатирующее действие у ИАПФ практически не отмечаются ортостатические реакции.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета-альфаблокаторы, диуретики, альфа2-агонисты, резерпин.

Резерпин, диуретики и антагонисты кальция могут вызвать ортостатические реакции.

Среди антагонистов кальция верапамил и дилтиазем обладают меньшим ортостатическим действием. Лабеталол за счет своего альфа-блокирующего действия способен вызывать ортостатическую гипотензию, однако после 1 мес. регулярного приема этот эффект значительно ослабевает.

Хотя альфа2-агонисты вызывают ортостатическую гипотензию, у пациентов с вегетативной недостаточностью и нарушенной рефлекторной вазоконстрикцией клонидин повышает АД при ортостазе.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, периферические вазодилататоры.

Лечение периферическими вазодилататорами и альфа1-блокаторами может сопровождаться постуральной гипотензией. Известен феномен «первой дозы» у празозина в виде резкой ортостатической гипотонии, отмечающийся в 16% случаев. Для уменьшения этого побочного действия предлагают вначале принимать 0,5–1 мг препарата на ночь. В дальнейшем выраженность постуральных реакций значительно снижается.

Особенности лечения ортостатической гипотензии Для лечения постуральной гипотензии применяют средства, повышающие АД: хлорид натрия (4–16 г в сутки), мидодрин, НПВП, минералокортикоиды.

Сердечная недостаточность Повышение систолического или диастолического АД увеличивает риск развития СН в 2–3 раза. Особенно высок риск СН у пожилых и афро-американцев. По данным Фремингемского исследования СН регистрировалась у 40% мужчин и у 60% женщин с АГ.

В исследовании SHEP показано, что длительное лечение АГ диуретиками и бетаблокаторами снижает риск СН почти наполовину. Близкие результаты дала суммарная оценка пяти крупных рандомизированных исследований, в которых длительное лечение АГ снизило риск развития СН на 45% (SHEP, Syst-Eur, EWPHE, STOP, UKPDS).

У пациентов с выраженной хронической СН повышенное АД регистрируется нечасто, в связи со снижением насосной функции сердца и сердечного выброса.

Выбирая антигипертензивные препараты, следует учитывать, какой характер имеет миокардиальная недостаточность: нарушение преимущественно сократимости миокарда (систолическая дисфункция) или расслабления гипертрофированных мышечных волокон (диастолическая дисфункция), поскольку лечебная тактика в этих случаях существенно различается.

У пациентов с СН рекомендуют снижать АД до уровня 130/80 мм рт. ст. и ниже (HFSA, 2010). В то же время, АДс 120 мм рт. ст. ассоциировалось с повышением сердечнососудистой смертности, смертности от СН и частоты госпитализаций (Digitalis Investigation Group, 2011).

Применение у женщин с АГ диеты DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) снизило риск развития СН на 37% в течение 7 лет наблюдения в шведском исследовании.

Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка Нередко при АГ развивается гипертрофия миокарда ЛЖ, что позволяет осуществлять достаточный выброс крови при возросшем давлении в аорте. Однако при выраженной гипертрофии миокарда нарушаются процессы расслабления и податливости сердечной мышцы во время диастолы, повышается конечно-диастолическое давление ЛЖ и развивается перегрузка малого круга кровообращения.

Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных АГ встречается в 84% случаев, а среди больных с СН и нормальной ФВЛЖ в 65% случаев отмечается АГ.

Поскольку при диастолической дисфункции миокарда сократимость существенно не нарушена, то не следует придавать большого значения отрицательному инотропному эффекту препаратов.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, диуретики, БРА, ИАПФ.

Диуретики уменьшают отеки голеней и другие проявления застойной СН, хотя не влияют прямо на процессы расслабления миокарда. Снижая преднагрузку, диуретики уменьшают давление в правом желудочке и напряжение межжелудочковой перегородки, что может косвенно улучшить расслабление ЛЖ.

Бета-блокаторы могут улучшить функцию сердца за счет удлинения диастолы и увеличения наполнения ЛЖ.

ИАПФ не снижали летальность и частоту госпитализаций, но увеличивали интервал повторной госпитализации с 47 до 70 дней у пациентов с сохраненной функцией ЛЖ в исследовании MISCHF. ИАПФ не оказывают существенного влияния на расслабление миокарда. Заметим, что кашель, возникающий в 3–5% случаев применения ИАПФ, наблюдается чаще ночью и иногда облегчается в ортопноэ.

БРА в больших дозах могут снизить частоту госпитализаций пациентов с СН (CHARM).

По данным регистров можно предположить, что ИАПФ и БРА улучшают прогноз в меньшей степени, чем у пациентов с СН и сниженной ФВЛЖ (Lund L.H. et al., 2012; Mujib M. et al., 2013).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бета-альфа-блокаторы, резерпин.

Антагонисты кальция могут улучшить расслабление сердечной мышцы, однако данных о большей эффективности этих средств при диастолической СН недостаточно.

В исследовании VALIDD было показано, что снижение АД улучшает диастолическую функцию сердца, независимо от типа антигипертензивного препарата.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: периферические вазодилататоры.

Артериальные вазодилататоры могут привести к выраженной артериальной гипотензии. В то же время в исследовании V-HeFT I комбинация гидралазина и изосорбита динитрата повысила выживаемость у пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Инвазивное лечение АГ Билатеральная симпатическая денервация почек позволяет не только существенно снизить рефрактерно повышенное АД, но и значительно уменьшить гипертрофию ЛЖ, уровень мозгового натриуретического пептида, повысить ФВЛЖ (Symplicity HTN-1;

OLOMOUC I).

Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка Основной причиной систолической дисфункции ЛЖ при АГ считается ИБС. В то же время длительное повышение АД может привести к перегрузке миокарда ЛЖ, дистрофии миокардиоцитов, замещению их соединительной тканью и снижению сократимости миокарда.

При выраженном снижении насосной функции сердца АД нередко снижается и основной проблемой может стать артериальная гипотензия.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, карведилол.

Препаратами выбора являются ИАПФ и диуретики, которые используются для лечения систолической дисфункции ЛЖ даже при отсутствии АГ (CONSENSUS I, SOLVD).

Среди диуретиков максимальным антигипертензивным эффектом обладают тиазидовые препараты.

В исследованиях ELITE и RESOLVD показан хороший эффект БРА при СН, хотя антигипертензивный эффект препаратов развивается относительно медленно.

Исследования последних лет показали снижение летальности у пациентов с систолической дисфункцией ишемической и неишемической этиологии, получавших бетаблокаторы дополнительно к обычному лечению (CIBIS-II, MERIT-HF). Для предупреждения начального усиления СН в первое время назначают препараты в малых дозах (около 1/8 дозы) с постепенным увеличением дозы (в 2 раза через 2–3 нед.). Клинический эффект лечения следует ожидать к 3 мес. В то же время даже при осторожном лечении у 10% больных признаки СН нарастают и препарат приходится отменять. Эффект бетаблокаторов связывают со снижением потребности миокарда в кислороде, что приводит при длительном лечении к включению в процесс сокращения «спящих» кардиомиоцитов и повышению сократимости миокарда, а также предупреждением фибрилляции желудочков. Данные относительно снижения летальности у пациентов с легкой (I ФК) или тяжелой СН (IV ФК) противоречивы (CIBIS-II, BEST).

В исследовании ANZHFS показано снижение летальности и частоты госпитализаций при добавлении карведилола к традиционному лечению СН (ИАПФ, диуретики) неишемической и ишемической этиологии. Эти данные, наряду с исследованием US Carvedilol, позволяют рекомендовать карведилол для лечения больных с легкой и умеренной СН в дополнение к основному лечению. В исследовании COPERNICUS был показан эффект карведилола при СН III–IV ФК, причем чем тяжелее СН, тем больше был эффект.

По данным исследования SOLVD лечение бета-блокаторами и эналаприлом дает синергичный эффект в отношении снижения летальности.

В то же время, бета-блокаторы не обладают большим профилактическим эффектом в отношении СН, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами.

У пациентов с АГ тиазидовый диуретик хлорталидон больше снижал риск СН по сравнению с амлодипином и лизиноприлом (ALLHAT). Однако в последнем случае у пациентов, принимавших лизиноприл, контроль АД был хуже.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: гидралазин.

Сочетание гидралазина и изосорбита динитрата снижает летальность у пациентов (особенно у афро-американцев), получающих диуретики и дигоксин, но не ИАПФ, и рекомендуется при противопоказаниях к ИАПФ и БРА (VHeFT I, VHeFT II).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, амлодипин, фелодипин.

Имеются сообщения о снижении давления заклинивания легочной артерии у больных с СН III–IV ФК при блокаде центральных имидазолиновых I1-рецепторов с помощью моксонидина. Эти данные требуют подтверждения в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях.

Антагонист кальция амлодипин вполне безопасен при длительном приеме у больных с выраженной дисфункцией ЛЖ. При добавлении амлодипина к стандартному лечению СН III–IV ФК с ФВЛЖ 30% не изменило смертность у пациентов с ИБС и неишемической кардиомиопатией (PRAISE-II). Фелодипин также не влиял на летальность и частоту госпитализаций (V-HeFT III).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины, дилтиазем, резерпин.

Альфа1-блокаторы снижают преднагрузку, однако не увеличивают продолжительность жизни при систолической дисфункции ЛЖ. По сравнению с хлорталидоном, доксазозин повысил примерно в 2 раза риск развития СН в исследовании ALLHAT, что послужило причиной преждевременного завершения этой ветви исследования.

Нифедипин слабо подавляет сократимость миокарда и этот эффект обычно перекрывается снижением постнагрузки. Однако при выраженной СН нифедипин может заметно усилить дисфункцию ЛЖ. По-видимому, дигидропиридины второго поколения (никардипин, исрадипин) также могут ухудшить систолическую СН.

Дилтиазем снижает сократимость миокарда и не рекомендуется при СН. Например, препарат повышал риск развития СН у пациентов, перенесших ИМ (MDPIT). В то же время в исследовании DiDi препарат, назначенный в дополнении к обычному лечению дилатационной кардиомиопатии, улучшал функцию ЛЖ, общее состояние больных, переносимость физических нагрузок и не оказывал негативного влияния на прогноз.

Резерпин не показан при выраженной СН.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил, моксонидин.

Верапамил подавляет сократимость миокарда, что опасно при выраженной систолической дисфункции ЛЖ (ФВЛЖ 40%, застой в легких).

В исследовании MOXCON прием моксонидина (тировали дозу до 1,5 мг/сут, что выше рекомендованной в настоящее время) пациентами с СН привел к увеличению смертности (внезапной и от СН). В противопоказаниях к препарату указаны лишь III–IV ФК СН.

Комбинированное лечение Клинические особенности комбинированного лечения рассматриваемых заболеваний представлены в табл. 1.6.

Бета-блокаторы, верапамил, резерпин, Дигоксин Угнетение синусового узла и АВ проведения альфа2-агонисты Нитрендипин Дигоксин Повышение уровня дигоксина в плазме на 100% Нифедипин, нисолдипин Карведилол Дигоксин Повышение уровня дигоксина в плазме на 16% Медикаментозные отеки Дигидропиридиновые антагонисты кальция (не верапамил или дилтиазем), реже бета-блокаторы, альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа) и альфа-блокаторы, особенно в больших дозах, вызывают отеки нижних конечностей и симулируют усиление СН. В этом случае следует обращать внимание на отсутствие прогрессирования симптомов застоя в малом кругу кровообращения (одышка, влажные хрипы), увеличения размеров печени, набухания шейных вен.

Отеки обычно (до 80%) развиваются в период до 1–6 мес. приема дигидропиридинов и появляются чаще при более высоких дозах препаратов. Например, отеки регистрировали в 2, 9 и 17% случаев у принимавших фелодипин в дозах 2,5, 5 и 10 мг соответственно.

Для лечения отеков, обусловленных дигидропиридинами (~10%), рекомендуют перевод на недигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики, назначают венодилатирующие препараты (БРА, ИАПФ, нитраты).

Цереброваскулярные заболевания Дисциркуляторная энцефалопатия и деменция В настоящее время дисциркуляторная энцефалопатия рассматривается большинством отечественных неврологов в рамках когнитивных нарушений, связанных с поражением малых сосудов головного мозга.

Система мозгового кровообращения, ввиду чрезвычайной важности, обладает автономностью и изменение системного АД до определенного уровня эффективно компенсируется местными защитными механизмами.

Нет убедительных доказательств связи внутримозгового кровообращения и снижения когнитивных функций, существенного влияния антигипертензивных препаратов на состояние мозговых сосудов и познавательные возможности мозга.

Антигипертензивная терапия снижает риск деменции, по-видимому, только в связи со уменьшением риска инсульта (PROGRESS).

По данным большого когортного проспективного исследования БРА по сравнению с лизиноприлом снизили риск развития деменции (– 19%), а также частоту поступления в хосписы (– 49%) и смертность (– 17%) у пациентов с болезнью Альцгеймера (Li NC, et al., 2010).

Инсульт АГ значительно увеличивает риск инсульта как геморрагического так и ишемического. Риск инсульта возрастает по мере роста АД и примерно удваивается при повышении диастолического давления на каждые 7,5 мм рт. ст. вне зависимости от пола.

Антигипертензивная терапия легкой и умеренной АГ снижает частоту мозговых инсультов всех видов на 34–73% (Syst-Eur, INDANA, SCOPE). В частности, снижение АДд на 5–6 мм рт. ст. приводит к 40% уменьшению риска инсульта в ближайшие 2–3 года.

Отметим, что риск инсультов снижается в большей степени (в 1,5–2 раза), чем коронарных событий. Основной профилактический эффект связан со снижением АД, а не определенной группой антигипертензивных препаратов.

При резистентной АГ повышается риск сердечно-сосудистых событий на 11%, а инсультов — на 26% (регистр REACH, 2013).

Целевое АД у пациентов после перенесенного ишемического или геморрагического инсульта должно составлять 130/80 мм рт. ст. (PROGRESS; ESC, 2007). По данным исследования WASID у пациентов с сужением внутричерепных артерий повышение АД сопровождается с увеличением риска инсульта, в том числе и в зоне стенозированной артерии. Возможно опасность гипоперфузии головного мозга при умеренном снижении АД преувеличена. Более того, антигипертензивное лечение (по крайней мере кандесартан) можно назначать уже в первые сутки после инсульта, даже ишемического (ACCESS).

В настоящем разделе рассматривается влияние антигипертензивного лечения на риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с перенесенным инсультом.

Ишемический инсульт Повышенное АД способствует развитию атеросклероза церебральных сосудов и тромбообразованию на измененных участках артерий. Тромбы могут перекрывать просвет артерий или отрываться от бляшки и попадать с током крови в дистальные отделы сосудистой системы мозга, вызывая инфаркт мозга. АГ также способствует развитию ФП, осложняющейся кардиоэмболическим инсультом.

Заметим, что большинство ишемических инсультов, как и ИМ, развивается при невысоком АД до 160/100 мм рт. ст.

Антигипертензивная терапии сразу после инсульта не изменяет существенно риски сердечно-сосудистых событий, нарушения дееспособности и смертность через 2 нед. и мес. лечения, но и не ухудшает состояния пациентов (COSSACS, CATIS).

У пациентов после инсульта или с транзиторными ишемическими атаками частота инсульта превышает 4% в год, а риск рецидивов цереброваскулярных заболеваний прямо связан с уровнем АД. Мета-анализ девяти рандомизированных контролируемых исследований показал, что антигипертензивное лечение снижает риск повторного инсульта в среднем на 28% (INDANA). По данным исследования НОТ оптимальным уровнем АДд для вторичной профилактики ишемического инсульта следует считать 80– мм рт. ст.

При цереброваскулярных заболеваниях нужно избегать ортостатического эффекта и при повышении дозы препаратов контролировать АД в ночные часы. Наличие бляшек в крупных сосудах, обеспечивающих церебральное кровоснабжение, может повысить опасность активной антигипертензивной терапии.

Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов Пока нет надежных данных о большем или меньшем профилактическом эффекте в отношении инсультов определенных антигипертензивных препаратов. В исследовании LIFE при лечении лосартаном частота инсультов была меньше, чем при лечении атенололом. Данные мета-анализа свидетельствуют о возможно более низком профилактическом эффекте бета-блокаторов, по сравнению с антагонистами кальция, диуретиками, БРА и ИАПФ. С другой стороны, прием телмисартана у пациентов после ишемического инсульта не повлиял достоверно на частоту повторных инсультов, сердечно-сосудистых событий и риск диабета (PRoFESS).

В исследовании PROGRESS при лечении пациентов с перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой с помощью периндоприла и индапамида было достигнуто снижение риска инсульта на 28%, с том числе геморрагического — на 50%, ишемического — на 24%, фатального или инвалидизирующего — на 33%, хотя смертность снизилась (– 16%) недостоверно. Основной профилактический эффект был достигнут при комбинированной терапии. Учитывая результаты исследования PATS (снижение частоты инсультов на 29% при лечении индапамидом) можно предположить, что ведущим препаратом является индапамид. Важно отметить, что в этих исследованиях профилактический эффект был показан и у нормотоников.

В исследовании ALLHAT частота инсульта была выше на 15% у пациентов, леченных лизиноприлом (правда и АД снижалось меньше в этой группе), по сравнению с пациентами, принимавшими хлорталидон или амлодипин.

Антагонисты кальция (лацидипин, исрадипин, верапамил) замедляли утолщение интимы–медии и прогрессирование атеросклеротической бляшки в сонных артериях в большей степени чем атенолол или диуретики (ELSA, VHAS, MIDAS).

Мета-анализ рандомизированных исследований показал, что неселективные бетаблокаторы повышают вариабельность АД (+ 19%) и риск инсульта (+ 24%), по сравнению с бета1-селективными препаратами (Webb A.J.S. et al., 2011).

Исследование ALTITUDE было досрочно прекращено, когда выяснилось, что добавление алискирена к ИАПФ или БРА у пациентов с диабетом и дисфункцией почек повышает риск осложнений, включая нефатальные инсульты.

Мигрень Согласно результатам суточного мониторирования АД головные боли у пациентов с АГ в большинстве случаев не связаны с изменением АД, а вызваны напряжением мышц скальпа или мигренью. Последняя является одной их наиболее частых причин головных болей и встречается у 4–30% населения.

По данным крупного проспективного исследования у пациентов с мигренью на 42% выше риск развития ИМ. В исследовании Women's health study наличие мигрени с аурой у женщин ассоциировалось с повышением в 1,8 раза риска ишемического инсульта и в 1,9 раза ИМ.

Рассмотрим влияние антигипертензивных средств на риск возникновения мигрени.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Препаратами первого ряда для профилактики мигренозных болей считают бета-блокаторы, из которых часто предпочтение отдают более изученным — пропранололу и тимололу. Профилактическая эффективность была отмечена также у надолола, метопролола, бисопролола и атенолола.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: алкалоиды спорыньи, верапамил, кандесартан, клонидин, лизиноприл.

Для профилактики мигрени могут быть эффективны другие препараты, обладающие антигипертензивным действием: клонидин (в дозе 50–150 мкг/сут), верапамил. Алкалоид спорыньи дигидроэрготоксин, применяемый для лечения мигрени, снижает АД и входит в состав некоторых комбинированных антигипертензивных средств (редергин, бринердин, кристепин, синепрес). В единичных небольших исследованиях отмечен эффект лизиноприла и кандесартана.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: нифедипин, периферические вазодилататоры.

Нифедипин (возможно и другие дигидропиридины), периферические вазодилататоры могут повысить частоту мигренозных приступов.

Особенности лечения мигрени Суматриптан и эрготамин, применяемые для купирования мигрени, а также метисергид, дигидроэрготамин и НПВП (напроксен), предупреждающие приступы мигрени, повышают АД. При длительном лечении сибутрамином у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска повысился риск нефатального ИМ (на 28%) и инсульта (на 36%), но не общей или сердечной смертности (SCOUT). В этой связи Комитет по лекарственным продуктам для человека Европейского медицинского агенства (CHMP) сделал заключение, что польза препарата не превосходит риски и рекомендовал приостановить лицензию на препарат (EMA, 6.08.2010).

Комбинированная терапия Сочетание бета-блокаторов и алкалоидов спорыньи может привести к выраженной периферической вазоконстрикции. Взаимодействие амитриптилина, предупреждающего мигрень, и антигипертензивных препаратов рассмотрено в разделе лечения депрессивных и тревожных расстройств.

Эндокринные заболевания Гипертиреоз Повышение образования гормонов в щитовидной железе (гипертиреоз) нередко сопровождается возрастанием АД, преимущественно систолического, за счет повышения ЧСС и сердечного выброса. Заметим, что термин «тиреотоксикоз» не является синонимом «гипертиреоза» и означает биохимические и физиологические проявления повышенного содержания тиреоидных гормонов в крови.

Курение является фактором риска не только ИБС, но и гипертиреоза.

При выборе антигипертензивных препаратов нужно учитывать их влияние на функцию щитовидной железы и гиперкинетический тип гемодинамики.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

Препаратами выбора являются бета-блокаторы, поскольку многие проявления тиреотоксикоза (сердцебиение, тремор, тревога) связаны с повышением активности симпатоадреноловой системы при потенцировании действия катехоламинов тиреоидными гормонами. Неселективные препараты предпочтительнее ввиду более выраженного влияния на повышенный метаболизм. Пропранолол может затормозить секрецию тиреоидных гормонов и периферическое превращение тироксина в значительно более активный трийодтиронин в больших дозах ( 120–160 мг/сут).

В виде монотерапии бета-блокаторы применяют при предоперационной подготовке, после лечения радиоактивным йодом, для устранения проявлений тиреотоксикоза у больных подострым тиреоидитом, когда тиреостатические препараты противопоказаны.

Бета-блокаторы заменили, ранее широко используемый в этих случаях, резерпин.

Резкая отмена бета-блокаторов может вызвать усиление тиреотоксических симптомов (thyroid storm, криз).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), резерпин.

Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и альфа2-агонисты способны понизить ЧСС. Нейролептик резерпин снижает тревогу, но может усилить депрессию.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Диуретики и препараты с вазодилатирующим действием нежелательны при гиперкинетическом типе АГ.

Особенности лечения гипертиреоза Безусловно, основой лечения симптоматической АГ является подавление функции щитовидной железы тиреостатическими препаратами или с помощью хирургических и радиоизотопных методов лечения.

Комбинированная терапия При совместном применении тиреостатиков (тиамазол, пропилтиоурацил) и ИАПФ существенно повышается риск нейтропении.

Гипотиреоз Гипофункция щитовидной железы примерно в половине случаев сопровождается возрастанием АД. При гипотиреозе повышается чувствительность к соли и при ограничении соли АД снижается.

В случае гипотиреоза при выборе антигипертензивных препаратов нужно учитывать их влияние на функцию щитовидной железы и работу сердца.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, дигидропиридины, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, резерпин.

Следует опасаться препаратов, подавляющих функцию синусового узла (резерпин, альфа2-агонисты, верапамил, дилтиазем, бета-блокаторы), поскольку возможна опасная брадикардия.

При гипотиреозе в 10% регистрируется выраженная депрессия, которую могут усилить резерпин и альфа2-агонисты.

Диабет У пациентов с диабетом 2 типа в 80% выявляют АГ. Примерно в трети случаев повышение АД регистрируется еще до диагностики диабета 2 типа. Среди пациентов с неконтролируемой АГ частота развития диабета 2 типа повышена в 2 раза, по сравнению с эффективно леченным заболеванием.

Тестирование на наличие диабета показано пациентам с АГ в сочетании с индексом массы тела 25 кг/м2. При нормальных показателях гликемии повторяют тесты каждые 3 года или чаще при более высоком риске (ADA, 2011).

Наряду с первичной АГ, повышение АД при диабете 2 типа может быть обусловлено диабетической нефропатией и значительно реже другими причинами, например, реноваскулярным заболеванием. При диабете 1 типа АГ обычно связана с диабетической нефропатией. Кроме того, длительное течение диабета любого типа может привести к изолированной систолической АГ вследствие снижения эластичности аорты вследствие атеросклероза.

Сочетание АГ и диабета 1 или 2 типа значительно повышает риск макрососудистых (инсульт, ИБС, СН, болезнь периферических артерий) и микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) осложнений, а также общую смертность.

Пациенты с диабетом на 43% чаще имеют нелеченную или недостаточно контролируемую АГ (DIAB-CORE Consortium, 2012). У 64% пациентов с диабетом выявили повышение АД (28% без лечения, 72% неадекватное лечение), а у лиц без диабета — в 50%.

Важно отметить, что снижение АД в значительно большей степени уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и госпитализаций, чем жесткий контроль гликемии (Nichols G.A. et al., 2013). Совместный контроль АД и гликемии независимо друг от друга снижают риск развития или ухудшения нефропатии на 33%, а смертность на 18% (ADVANCE).

При более жестком контроле АДс с целевым уровнем 130 мм рт. ст. по сравнению с целевым уровнем 140 мм рт. ст. в течение 2 лет реже развивалась гипертрофия ЛЖ (–37%) и почти в 2 раза был ниже риск сердечно-сосудистых событий (Cardio-Sis).

Однако в исследовании ACCORD агрессивное снижение АДс 120 мм рт. ст. не уменьшило риск сердечно-сосудистых событий, в то же время увеличились частота побочных эффектов препаратов (в 2,5 раза) и инсульта (на 41%). По данным исследования VADT повышение АДс 140 мм рт. ст., как и снижение АДд 70 мм рт. ст. в 1,5 раза увеличило риск сердечно-сосудистых событий.

У пациентов с АГ и диабетом 2 типа или предиабетом представляется целесообразным поддерживать АД в диапазоне 130–140/80–85 мм рт. ст. (Bangalore S. et al., 2011;

ESC/EASD, 2013).

Выраженная вариативность АД на визитах к врачу пациента с диабетом 2 типа является негативным фактором, повышающим риск микро- и макрососудистых осложнений (ADVANCE).

Возможно для эффективного снижения риска сосудистых событий требуется не только контролировать АД, но и стремиться снизить альбуминурию (анализ исследований RENAAL и IDNT, 2011).

Учитывая достаточно высокую вероятность ортостатической гипотензии АД у пациентов с диабетом следует измерять также и в положении стоя.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

Отсутствие достоверных различий в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений между амлодипином, хлорталидоном и лизиноприлом при диабете 2 типа показано в исследовании ALLHAT. Аналогичные результаты получены при сравнении ирбесартана и амлодипина (IDNT). Таким образом и для пациентов с АГ и диабетом определяющую роль играет снижение АД, а не выбор препарата.

По данным мета-анализа 22 клинических исследований ИАПФ и БРА снизили риск развития диабета на 33 и 43% соответственно (Elliott W.J., Meyer P.M., 2007). Прием валсартана пациентами с АГ и предиабетом уменьшил на 14% риск развития диабета типа, но не повлиял на риск сердечно-сосудистых осложнений (NAVIGATOR).

ИАПФ и БРА замедляют прогрессирование диабетической нефропатии с микроальбуминурией даже при отсутствии АГ (RENAAL, IDNT, CSG trial of Captopril). Необходимо титровать ИАПФ и БРА до умеренных и высоких доз, добиваясь снижения альбуминурии (ROAD, IRMA 2).

По данным исследования ROADMAP олмесартан замедлял появление микроальбуминурии у пациентов с диабетом 2 типа, особенно у пациентов с повышенным АД, однако повысил риск сердечно-сосудистой смертности.

По данным исследования ACCOMPLISH беназеприл в комбинации с амлодипином снизил риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с сочетанным приемом гидрохлортиазида. В исследовании ASCOT среди пациентов, принимавших амлодипин с периндоприлом, риск сосудистых событий и диабета был достоверно ниже, чем у пациентов, употреблявших атенолол и тиазидовый диуретик.

ИАПФ повышают чувствительность к инсулину, что способствует снижению дозы инсулина или пероральных антигипергликемических препаратов. В небольших исследованиях телмисартан уменьшил резистентность к инсулину.

Кандесартан у пациентов с диабетом 2 типа и нетяжелой ретинопатией может улучшить состояние ретинопатии (DIRECT-Protect 2).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы, диуретики, периферические вазодилататоры, резерпин.

Данные в отношении бета-блокаторов достаточно противоречивы. В исследовании UKPDS 39 атенолол и каптоприл в равной степени снижали риск макро- и микрососудистых осложнений, а также не было различий по частоте гипогликемии. Несмотря на способность повышать гликемию и риск развития диабета 2 типа бета-блокаторы и тиазидовые диуретики предупреждали сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с диабетом 2 типа даже лучше, чем у пациентов без этого заболевания (UKPDS, SHEP).

В то же время по результатам исследования CAPPP каптоприл лучше предупреждал сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, инсульт, внезапная смерть), чем бета-блокаторы и/или диуретики. В исследовании LIFE лосартан в большей степени снизил общую и сердечно-сосудистую смертность, риск инсульта чем атенолол.

У пациентов, принимавших карведилол, был ниже уровень HBA1c и частота появления микроальбуминурии, а также выше чувствительность к инсулину по сравнению с пациентами, употреблявшими метопролол (GEMINI).

Неселективные бета-блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы, уменьшают чувствительность к инсулину и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1-блокаторы менее опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается. При склонности к гипогликемическим реакциям бета-блокаторы могут маскировать симпатические проявления гипогликемии (исключая потливость). При диабетической вегетативной нейропатии эффект бета-блокаторов может отсутствовать.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, дигидропиридины, моксонидин.

Альфа2-агонисты нередко вызывают сухость рта, которая является одним из признаков гипергликемии. Аналогичное свойство выявлено у моксонидина, который вызывает сухость рта у 25–30% пациентов через 1 мес., и у 4–10% после 6 мес. приема.

Имеются противоречивые сведения относительно эффективности дигидропиридиновых антагонистов кальция у пациентов с диабетом. По данным исследования Syst–Eur нитрендипин при систолической АГ и диабете 2 типа снизил общую летальность (– 55%), летальность от сердечно-сосудистых заболеваний (– 76%), частоту сердечно-сосудистых осложнений (– 69%), включая фатальные и нефатальные инсульты (– 73%), и этот эффект был достоверно более выражен, чем у пациентов без диабета. Особенно благоприятное действие препарата было выявлено у пожилых пациентов. В исследовании HOT фелодипин также уменьшил риск сердечно-сосудистых осложнений при снижении АДд 80 мм рт. ст.

С другой стороны, в исследованиях ABCD и FACET при лечении пациентов с АГ и диабетом 2 типа с помощью нисолдипина и амлодипина выявлено повышение частоты сердечно-сосудистых осложнений (риска смертельного и несмертельного ИМ, инсульта) по сравнению с пациентами получавшими ИАПФ. Полагают, что такие результаты обусловлены скорее кардиопротективным эффектом ИАПФ, чем побочным действием антагонистов кальция. По данным исследования MIDAS в подгруппе пациентов с нарушением углеводного обмена (HbA1c 6,6%) при лечении исрадипином было отмечено трехкратное повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, по сравнению с получавшими гидрохлортиазид.

В исследовании AGENT азелнидипин улучшил толерантность к глюкозе и повысил чувствительность к инсулину пациентов с АГ без диабета по сравнению с амлодипином.

Инвазивное лечение Симпатическая денервация почек позволяет снизить гипергликемию на 0,6 ммоль/л за 3 мес. (Mahfoud F. et al., 2011).

Профилактика ИБС У пациентов с диабетом 2 типа старше 40 лет с другими факторами риска, включая АГ рекомендуют аспирин в дозе 75–162 мг/сут для первичной профилактики ИБС (ADA, 2008).

Профилактика диабета 2 типа При лечении ИАПФ и БРА диабет 2 типа развивался реже, чем у принимавших бетаблокаторы, тиазидовые диуретики (INSIGHT, CAPPP, LIFE, SCOPE, ALLHAT) или антагонисты кальция (ALLHAT, VALUE).

У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска последних валсартан снизил риск развития диабета на 14%, но не повлиял на риск сердечно-сосудистых событий (NAVIGATOR). В то же время, телмисартан не уменьшил риск развития диабета 2 типа у пациентов с предиабетом в течение 4–5 лет наблюдения (TRANSCEND).

Возможно вазодилатирующие бета-блокаторы — карведилол и небиволол не повышают риска диабета 2 типа.

Диабетическая нефропатия Повышенное АД способствует повреждению почек и хороший контроль АД обязателен для больных с имеющейся или еще неразвившейся нефропатией. Снижение АД до уровня 130/80 мм рт. ст. эффективно предупреждает появление нефропатии и замедляет ее развитие (UKPDS).

Здесь рассмотрено, не зависящее от контроля АД, влияние антигипертензивных препаратов на прогрессирование нефропатии у больных диабетом.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ.

У больных диабетом ИАПФ (диабет 1–2 типа) и БРА (диабет 2 типа) замедляют прогрессирование нефропатии в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты, поскольку обладают нефропротективным эффектом независимым от степени снижения АД (GISEN, HOPE, RENAAL). Лечение ИАПФ/БРА начинают при появлении микроальбуминурии.

БРА обладают большим нефропротективным эффектом, чем амлодипин (IDNT) и атенолол (LIFE) у пациентов с диабетом 2 типа.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, никардипин).

Некоторые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, никардипин) снижают протеинурию при нефропатии, однако нет исследований доказывающих уменьшение скорости развития нефропатии. Комбинация ИАПФ и антагонистов кальция не более эффективна, чем монотерапия этими препаратами (BENEDICT).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бетаблокаторы, бета-альфа-блокаторы, дигидропиридины, диуретики, периферические вазодилататоры, резерпин.

При удовлетворительном контроле гликемии не нужно опасаться бета-блокаторов, как показано в исследовании больных с диабетом 2 типа и АГ, где применяли атенолол в сопоставлении с каптоприлом (UKPDS).

При необходимости назначения диуретиков тиазиды применяют при СКФ мл/мин/1,73 м2, а в случае более низких показателей — назначают петлевые препараты (ADA, 2009).

Диабет с гипогликемическими реакциями Результаты последних исследований показали, что интенсивный контроль гликемии ( 6 ммоль/л натощак) с помощью инсулина и пероральных антигипергликемических препаратов снижает частоту неблагоприятных исходов и микроангиопатии, однако при этом возрастает частота гипогликемических реакций (гликемия 2,8–3,3 ммоль/л).

В этом случае опасность представляют средства, повышающие частоту этих осложнений и маскирующие первые проявления гипогликемии (сердцебиение, слабость, чувство голода, тревогу). В последнем случае, если пациент не успеет своевременно принять легкоусвояемые углеводы, развиваются неврологические симптомы (нарушение сознания, судороги).

Основными направлениями профилактики гипогликемических расстройств являются тщательный подбор режима антигипергликемических средств, своевременное питание и устранение провоцирующих факторов (алкоголь).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, диуретики, периферические вазодилататоры.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, бета1блокаторы, бета-альфа-блокаторы, ИАПФ, моксонидин, резерпин.

Альфа1-блокаторы, ИАПФ и моксонидин повышают чувствительность к инсулину, что в данном случае нежелательно. Агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин увеличивает захват глюкозы клетками на единицу инсулина на 15%. Применение ИАПФ повышает риск госпитализаций по поводу тяжелой гипогликемии.

Альфа2-агонисты (клонидин, метилдофа) могут усилить гипогликемические реакции за счет снижения гликогенолиза и увеличения глюконеогенеза, а также маскировать проявления гипогликемии.

Симпатолитическое действие резерпина нивелирует выраженность признаков гипогликемии. Селективные бета1-блокаторы не приводят к увеличению частоты клинически значимой гипогликемии, но маскируют ее проявления.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы неселективные.

Неселективные бета-блокаторы снижают гипергликемическое действие катехоламинов и повышают частоту клинически значимой гипогликемии более чем в 2 раза у больных, получающих инсулин. У пациентов, принимающих препараты сульфонилмочевины, частота значимой гипогликемии повышается недостоверно. Кроме того, бета-блокаторы маскируют симпатикотонические появления гипогликемии, исключая потливость, которую они даже усиливают.

Комбинированная терапия Резерпин потенцирует действие препаратов сульфонилмочевины, что может привести к гипогликемическим реакциям. Нифедипин и фуросемид могут усилить гипогликемическое действие метформина.

Декомпенсированный диабет При декомпенсированном диабете следует учитывать воздействие антигипертензивных препаратов на состояние углеводного обмена, что может повлиять на дозы пероральных антидиабетических препаратов, инсулина и скорость достижения компенсации диабета.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, ИАПФ, моксонидин.

ИАПФ особенно хороши при диабетической нефропатии, так как они уменьшают протеинурию и замедляют развитие ПН. Кроме того, ИАПФ повышают чувствительность к инсулину и способствуют уменьшению дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов.

Отметим, что препараты с сульфгидрильной группой (каптоприл, зофеноприл) могут дать ложноположительную реакцию на ацетон при использовании реактивов с нитропруссидом натрия. Описано несколько случаев глюкозурии на 2–16 нед. лечения ИАПФ.

Альфа1-блокаторы, ИАПФ и моксонидин повышают чувствительность к инсулину, что полезно при инсулинорезистентности.

В случае диабетической нейропатии может отсутствовать эффект альфа1-блокаторов и даже парадоксально повыситься АД.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, антагонисты кальция, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы, бетаальфа-блокаторы, диуретики тиазидовые, триаметрен.

Альфа2-агонисты нередко вызывают сухость рта, которая является одним из признаков гипергликемии.

Неселективные бета-блокаторы снижают выработку инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы и увеличивают риск кетоацидоза. Селективные бета1-блокаторы менее опасны, чем неселективные препараты.

При диабетической нейропатии может отсутствовать эффект клонидина и бета-блокаторов или даже парадоксально повыситься АД.

Тиазидовые диуретики способствуют развитию резистентности к инсулину и могут вызвать нарушение толерантности к глюкозе или вторичный диабет у 0,5–1% больных. Негативные явления обычно развиваются на 4 нед. лечения. При отмене тиазидовых диуретиков эти изменения проходят. У больных диабетом 1 типа при лечении АГ с помощью тиазидовых препаратов выявили повышение летальности по сравнению с нелеченной АГ.

Заметим, что эти результаты были получены в исследованиях 70–80 годов, когда назначали высокие дозы диуретиков (например, 50–100 мг/сут гидрохлортиазида).

При диабете диуретики в небольших дозах (гидрохлортиазид 12,5–25 мг/сут) являются эффективными и безопасными средствами. Триамтерен может увеличит уровень гликемии.

Заметим, что увеличение гликемии, обусловленное антигипертензивными препаратами, обычно легко устраняется увеличением дозы антигипергликемических препаратов или инсулина.

Менопауза У женщин, как и у мужчин, с возрастом повышается риск развития АГ. При анализе достаточно противоречивых результатов исследований полагают, что повышение АД, особенно систолического, частично может быть связано с менопаузой (JNC-7, EHS/ESC, 2007).

Суточное мониторирование АД во время приливов выявило частое снижение АД с рефлекторным повышением ЧСС. В то же время у женщин с приливами АДс во время сна и утром было выше, чем у женщин без приливов.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты, бета-блокаторы, резерпин.

Клонидин в дозе 0,1–0,2 мг/сут внутрь или трансдермально может снизить частоту приливов хотя существенно меньше, чем гормональная терапия (ACOG, 2013). Подобный эффект описывали у метилдофы, бета-блокаторов и резерпина.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, антагонисты кальция, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Можно предположить, что вазодилатирующие препараты (альфа1-блокаторы, дигидропиридины, миотропные вазодилататоры) могут усилить приливы, однако поиск подобных исследований не дал результата.

Особенности лечения климактерического синдрома У большинства женщин АД не повышается значительно при использовании эстрогенов или их комбинации с прогестинами (PEPI). Тем не менее, у некоторых женщин наблюдается возрастание АД после начала приема эстрогенов. Поэтому всем женщинам, принимающим гормональную терапии, рекомендуют более тщательный контроль АД после начала лечения эстрогенами и далее через каждые 6 мес.

В случае повышения АД при лечении эстрогенами можно попробовать трансдермальные формы, которые не имеют феномена первого прохождения через печень, сопровождающегося увеличением синтеза ангиотензиногена. Влияние прогестинов на уровень АД изучено недостаточно.

Согласно рекомендация International Menopause Society (2011) у женщин до 60 лет с недавней менопаузой и без признаков сердечно-сосудистых болезней гормонально-заместительная терапия не вызывает вреда. У женщин после 60 лет с менопаузой более 10 лет возможно повышение риска коронарных событий в первые 2 года лечения.

При суточном мониторировании АД за 10 мин до приливов отмечается повышение диастолического АД, а через 10 мин после прилива возрастает систолическое АД.

Для лечения приливов у женщин с АГ не показаны препараты, содержащие алкалоиды спорыньи.

Ожирение Избыточная масса тела определяется при индексе массы тела 25–29,9 кг/м2, а ожирение — при 30 кг/м2 и более. Ожирение является существенным фактором риска развития АГ. Кроме того, сочетание ожирения и повышенного АД увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений.

В то же время, следует учитывать наличие «парадокса ожирения», который отражает лучший прогноз у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, перенесших инсульт или ИМ, страдающих СН.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.

При ожирении повышается объем циркулирующей крови, поэтому оправдано применение диуретиков, которые по данным исследования ACCOMPLISH эффективнее амлодипина и беназеприла снижали АД. С другой стороны, у пациентов с нормальным или сниженным весом тиазидовые диуретики могут даже повысить риск сердечно-сосудистых смертей, по сравнению с амлодипином (ACCOMPLISH, 2012).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы, альфа2-агонисты, антагонисты кальция, БРА, ИАПФ, карведилол, периферические вазодилататоры.

По данным исследования GEMINI карведилол, в отличие от метопролола тартрата, не увеличивал массу тела у пациентов с АГ. У пациентов с повышенной массой тела дигидропиридины чаще вызывают периферические отеки.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, миноксидил.

Антигипертензивный эффект бета-блокаторов у полных пациентов выше, однако они могут повысить массу тела в среднем на 1,2 кг (GEMINI, 2007). Возможно, что неселективные бета-блокаторы предпочтительнее, т.к. они в большей степени, чем селективные препараты, увеличивают затраты энергии в покое (Gondoni L.A. et al., 2003).

Особенности лечения ожирения Основными методами лечения ожирения являются диета, физическая активность и поведенческая терапия. Доказано, что снижение веса с помощью изменения образа жизни или медикаментозных средств снижает АД (TONE). На каждые 10 кг снижения веса АДс уменьшается на 5–20 мм рт. ст.

Вместе с тем, 30-летнее наблюдение за однородной группой мужчин с повышенным весом тела показало, что достижение нормальной массы тела при высоком сердечнососудистом риске может увеличить в 2 раза отдаленную смертность (Strandberg T.E. et al., 2002).

Препараты, снижающие вес тела, могут применяться у пациентов с индексом массы тела 30 кг/м2 без заболеваний, ассоциированных с ожирением, и при индексе массы тела 27 кг/м2 в случае наличия этих заболеваний.

При контролируемой АГ анорексигенный препарат сибутрамин немного повышает АДд (в среднем на 2 мм рт. ст.) и ЧСС (в среднем на 5 уд/мин). В то же время позитивные эффекты достаточно велики: у 40% пациентов потеря веса составляет более 5%, в плазме повышается уровень холестерина ЛПВП, снижается уровень триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты. Кроме того, при употреблении сибутрамина выявлено повышение сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом или сердечно-сосудистыми заболеваниями (SCOUT), что требует избегания препарата у пациентов с ИБС, СН, аритмиями, инсультами (FDA, 2009; EMEA, 2009).

Прием орлистата ассоциируется со снижением АД, гликемии, частоты диабета, уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП.

Бариатрическая хирургия, направленная на уменьшение переваривания и всасывания пищи, в течение 2–6 лет приводит к снижению АД, гликемии, холестерина ЛПНП, уменьшению гипертрофии ЛЖ, (Adams T.D. et al., 2012).

Феохромоцитома Опухоль мозгового слоя надпочечников продуцирует избыточное количество катехоламинов и вызывает вторичную АГ. В этих случаях предпочтение следует отдавать антиадренергическим средствам и избегать возможной стимуляции катехоламиновой продукции.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1-блокаторы.

Предпочтительнее при феохромоцитоме альфа1-блокаторы, после назначения которых можно подключить и бета-блокаторы.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, БРА, ИАПФ, клонидин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, бета-альфа-блокаторы, диуретики.

Применение бета-блокаторов в виде монотерапии нежелательно, так как в результате гиперактивности альфа-адренорецепторов может развиться тяжелый гипертонический криз.

В ответ на увеличение диуреза после приема тиазидовых диуретиков повышается симпатическая активность и возможно значительное повышение АД.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: метилдофа, периферические вазодилататоры, резерпин.

Метилдофа, относящийся к предшественникам катехоламинов, противопоказан.

Кроме того, этот препарат и его метаболиты могут дать ложноположительную реакцию теста на катехоламины.

Периферические вазодилататоры вызывают повышение симпатической активности и могут спровоцировать криз. Резерпин также может стимулировать дополнительное выделение катехоламинов.

Другие заболевания и состояния Беременность и лактация Беременность При беременности АД 140/90 мм рт. ст. выявляется в 8–10% случаев. Выделяют хроническую АГ, преэклампсию/эклампсию, гестационную и неклассифицированную АГ.

Последний термин используется в качестве предварительного диагноза до его уточнения.

АГ, особенно гестационная, может неблагоприятно повлиять на прогноз для матери и ребенка.

Существует согласие экспертов, что при АД 170/110 мм рт. ст. ввиду риска геморрагического инсульта и эклампсии показана госпитализация и неотложное медикаментозное лечение. Вместе с тем, при лечении АГ следует опасаться избыточного понижения АД, которое может уменьшить плацентарный и фетальный кровоток.

Мета-анализ исследований показал отсутствие очевидных преимуществ лечения АГ каким–либо препаратом у беременных, что соответствует аналогичным результатам у небеременных женщин (Cochrane Reviews, 2007).

АГ в период беременности может быть индикатором существенно (в 3,4 раза) повышения риска развития в будущем диабета, особенно в случаях сочетания с дислипидемией и ожирением (Wang I.K. et al., 2012).

Гестационная артериальная гипертензия Гестационная (транзиторная) гипертензия (АД 140/90 мм рт. ст.) беременных возникает после 20 нед. беременности и исчезает в течение 12 нед. после родов (ESH/ESC, 2007). Такое осложнение встречается у 5–10% беременных. В случае сочетания АГ и протеинурии 300 мг/л (или 500 мг/сут) состояние обозначается как преэклампсия.

Отеки развиваются у 60% беременных и не используются для диагностики преэклампсии.

Гестационная АГ ассоциируется с повышением риска ИБС (+ 44%), ИМ (+ 75%), смерти от ИМ (в 3 раза), СН (+ 78%), ишемического инсульта (+ 59%), ХБП (+ 91%), и диабета (+ 52%) при наблюдении в течение 39 лет (Mannisto T. et al., 2013).

При АД в диапазоне 140–149/90–95 мм рт. ст. обычно рекомендуют немедикаментозные мероприятия, а также прекратить работу или увеличить периоды отдыха (ESC, 2011). Нежелательно строгое ограничение соли в диете ввиду риска гиповолемии и снижения плацентарного кровообращения.

Медикаментозное лечение рекомендуют начинать при уровне АД 150/95 мм рт. ст., а при АД 170/110 мм рт. ст. требуется неотложная госпитализация (ESH/ESC, 2007). В случаях сочетания гестационной и хронической АГ, появлении симптомов, субклинического повреждения органов медикаментозное лечение начинают при АД 140/90 мм рт.

ст.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2-агонисты (метилдопа, клонидин), антагонисты кальция (верапамил, нифедипин), бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол, пропранолол), диуретики, празозин.

Среди антигипертензивных средств, применяемых во время беременности, метилдофа остается наиболее изученным в отношении безопасности. Препарат обычно назначается в более высокой дозе (0,5–4 г/сут в 3–4 приема), в связи с увеличенной активностью печени. В то же время бета-блокаторы лучше предупреждают выраженную АГ, чем метилдофа (Cochrane Reviews, 2007). Возможно использование и другого препарата этой группы — клонидина.

Многие бета-блокаторы (атенолол, метопролол, лабеталол) давно и широко используются при беременности. Опасение задержки развития плода при длительном применении атенолола в поздние сроки беременности недостаточно обоснованы. Предпочтительнее назначать селективные бета-блокаторы с минимальным влиянием на сократимость матки.

Мета-анализ 9 рандомизированных исследований, включивших более 7000 беременных женщин, продемонстрировал эффективность диуретиков для уменьшения отеков и АД без повышения рисков для плода (NHLBI, 2000; ACOG, 2012; ESC, 2011). Диуретики могут быть нежелательны в ситуациях сниженного уретроплацентарного кровообращения, например, в случаях преэклампсии или задержки внутриматочного развития.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, исрадипин, фелодипин), доксазозин, бетаблокаторы (карведилол, небиволол).

Недостаточно изучены при беременности доксазозин, некоторые антагонисты кальция (дилтиазем, нисолдипин, никардипин, фелодипин) и бета-блокаторы (карведилол, небиволол).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: алискирен, БРА, ИАПФ, резерпин.

При использовании ИАПФ, БРА, алискирена во 2–3 триместре беременности возможны серьезные осложнения: олигогидроамнион, задержка развития плода, дефекты развития черепа, гипоплазия легких, неонатальная ПН, фетальный антигипертензивный синдром.

Резерпин, проникая через плаценту, вызывает угнетение центральной нервной системы (нейролептический эффект) и усиливает секрецию слизистых желез дыхательного тракта плоды, что повышает опасность асфиксии плода.

Хроническая артериальная гипертензия Хроническая АГ осложняет состояние 1–5% беременных. В этом случае повышение АД предшествует беременности, регистрируется до 20 нед. беременности и сохраняется более 6–12 нед. после родов. При хронической АГ во 2 триместре АД снижается до нормы в 40% случаев, а в 3 триместре АД повышается вновь.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 11 |

Похожие работы:

«ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ Ф.И.Белялов АРИТМИИ СЕРДЦА Монография Издание шестое, переработанное и дополненное Иркутск, 2014 04.07.2014 УДК 616.12–008.1 ББК 57.33 Б43 Рецензент доктор медицинских наук, зав. кафедрой терапии и кардиологии ГБОУ ДПО ИГМАПО С.Г. Куклин Белялов Ф.И. Аритмии сердца: монография; изд. 6, перераб. и доп. — Б43 Иркутск: РИО ИГМАПО, 2014. 352 с. ISBN 978–5–89786–090–6 В монографии...»

«Д.Е. Муза 55-летию кафедры философии ДонНТУ посвящается ИНФОРМАЦИОННОЕ ОБЩЕСТВО: ПРИТЯЗАНИЯ, ВОЗМОЖНОСТИ, ПРОБЛЕМЫ философские очерки Днепропетровск – 2013 ББК 87 УДК 316.3 Рекомендовано к печати ученым советом ГВУЗ Донецкий национальный технический университет (протокол № 1 от 06. 09. 2013 г.) Рецензенты: доктор философских наук, профессор Шаповалов В.Ф. (Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова) доктор философских наук, профессор Шкепу М.А., (Киевский национальный...»

«Федеральная таможенная служба Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российская таможенная академия Владивостокский филиал Всемирный фонд дикой природы (WWF) С.Н. Ляпустин Борьба с контрабандой объектов фауны и флоры на Дальнем Востоке России (конец ХIХ – начало ХХI в.) Монография Владивосток 2008 УДК 339.5 ББК 67.408 Л97 Рецензенты: Н.А. Беляева, доктор исторических наук П.Ф. Бровко, доктор географических наук, профессор Ляпустин, С.Н. Л97 Борьба с...»

«ИНСТИТУТ СОЦИАЛЬНО-ПОЛИТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ЦЕНТР СОЦИАЛЬНОЙ ДЕМОГРАФИИ И ЭКОНОМИЧЕСКОЙ СОЦИОЛОГИИ УНИВЕРСИТЕТ ТОЯМА ЦЕНТР ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Сергей Рязанцев, Норио Хорие МОДЕЛИРОВАНИЕ ПОТОКОВ ТРУДОВОЙ МИГРАЦИИ ИЗ ЦЕНТРАЛЬНОЙ АЗИИ В РОССИЮ Трудовая миграция в цифрах, фактах и лицах Москва-Тояма, 2010 1 УДК ББК Рязанцев С.В., Хорие Н. Трудовая миграция в лицах: Рабочие-мигранты из стран Центральной Азии в Москвоском регионе. – М.: Издательство Экономическое...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТОРГОВОЭКОНОМИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ (ФГБОУ ВПО СПбГТЭУ) ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОБЛАСТИ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ И ПРОДУКЦИИ ОБЩЕСТВЕННОГО ПИТАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО И СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ Коллективная монография САНТК-ПЕТЕРБУРГ 2012 УДК 664(06) ББК 39.81 И 66 Инновационные технологии в области пищевых...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ЛИНГВИСТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ Л. З. Сова АФРИКАНИСТИКА И ЭВОЛЮЦИОННАЯ ЛИНГВИСТИКА САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2008 Л. З. Сова. 1994 г. L. Z. Sova AFRICANISTICS AND EVOLUTIONAL LINGUISTICS ST.-PETERSBURG 2008 УДК ББК Л. З. Сова. Африканистика и эволюционная лингвистика // Отв. редактор В. А. Лившиц. СПб.: Издательство Политехнического университета, 2008. 397 с. ISBN В книге собраны опубликованные в разные годы статьи автора по африканскому языкознанию, которые являются...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В. Л. Чечулин, В. С. Леготкин, В. Р. Ахмаров Модели безынфляционности экономики: произведённая инфляция и вывоз капитала Монография Пермь 2013 УДК 330; 519.7 ББК 65; 22.1 Ч 57 Чечулин В. Л., Леготкин В. С., Ахмаров В. Р. Модели безынфляционности экономики: произведённая...»

«Особо охраняемые природные территории УДК 634.23:581.16(470) ОСОБО ОХРАНЯЕМЫЕ РАСТЕНИЯ САМАРСКОЙ ОБЛАСТИ КАК РЕЗЕРВАТНЫЙ РЕСУРС ХОЗЯЙСТВЕННО-ЦЕННЫХ ВИДОВ © 2013 С.В. Саксонов, С.А. Сенатор Институт экологии Волжского бассейна РАН, Тольятти Поступила в редакцию 17.05.2013 Проведен анализ группы раритетных видов Самарской области по хозяйственно-ценным группам. Ключевые слова: редкие растения, Самарская область, флористические ресурсы Ботаническое ресурсоведение – важное на- важная группа...»

«Правительство Еврейской автономной области Биробиджанская областная универсальная научная библиотека им. Шолом-Алейхема О. П. Журавлева ИСТОРИЯ КНИЖНОГО ДЕЛА В ЕВРЕЙСКОЙ АВТОНОМНОЙ ОБЛАСТИ (конец 1920-х – начало 1960-х гг.) Хабаровск Дальневостояная государственная научная библиотека 2008 2 УДК 002.2 ББК 76.1 Ж 911 Журавлева, О. П. История книжного дела в Еврейской автономной области (конец 1920х – начало 1960-х гг.) / Ольга Прохоровна Журавлева; науч. ред. С. А. Пайчадзе. – Хабаровск :...»

«УДК 323.1; 327.39 ББК 66.5(0) К 82 Рекомендовано к печати Ученым советом Института политических и этнонациональных исследований имени И.Ф. Кураса Национальной академии наук Украины (протокол № 4 от 20 мая 2013 г.) Научные рецензенты: д. филос. н. М.М. Рогожа, д. с. н. П.В. Кутуев. д. пол. н. И.И. Погорская Редактор к.и.н. О.А. Зимарин Кризис мультикультурализма и проблемы национальной полиК 82 тики. Под ред. М.Б. Погребинского и А.К. Толпыго. М.: Весь Мир, 2013. С. 400. ISBN 978-5-7777-0554-9...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА им. А.В.ТОПЧИЕВА Н.А. Платэ, Е.В. Сливинский ОСНОВЫ ХИМИИ И ТЕХНОЛОГИИ МОНОМЕРОВ Настоящая монография одобрена Советом федеральной целевой программы Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки и рекомендована в качестве учебного пособия для студентов старших курсов и аспирантов химических факультетов университетов и технических вузов, специализирующихся в области химии и технологии высокомолекулярных...»

«Майкопский государственный технологический университет Бормотов И.В. Лагонакское нагорье - стратегия развития Монография (Законченный и выверенный вариант 3.10.07г.) Майкоп 2007г. 1 УДК Вариант первый ББК Б Рецензенты: -проректор по экономике Майкопского государственного технологического университета, доктор экономических наук, профессор, академик Российской международной академии туризма, действительный член Российской академии естественных наук Куев А.И. - заведующая кафедрой экономики и...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ КАФЕДРА ЦЕНООБРАЗОВАНИЯ И ОЦЕНОЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ Т.Г. КАСЬЯНЕНКО СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТЕОРИИ ОЦЕНКИ БИЗНЕСА ИЗДАТЕЛЬСТВО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ ББК 65. К Касьяненко Т.Г. К 28 Современные проблемы теории оценки бизнеса / Т.Г....»

«ISSN 2075-6836 Фе дера льное гос уд арс твенное бюджетное у чреж дение науки ИнстИтут космИческИх ИсследованИй РоссИйской академИИ наук (ИкИ Ран) А. И. НАзАреНко МоделИровАНИе космического мусора серия механИка, упРавленИе И ИнфоРматИка Москва 2013 УДК 519.7 ISSN 2075-6839 Н19 Р е ц е н з е н т ы: д-р физ.-мат. наук, проф. механико-мат. ф-та МГУ имени М. В. Ломоносова А. Б. Киселев; д-р техн. наук, ведущий науч. сотр. Института астрономии РАН С. К. Татевян Назаренко А. И. Моделирование...»

«Российская Академия Наук Институт философии И.А. Михайлов МАКС ХОРКХАЙМЕР Становление Франкфуртской школы социальных исследований Часть 2: 1940–1973 гг. Москва 2010 УДК 14 ББК 87.3 М 69 В авторской редакции Рецензенты кандидат филос. наук А. В. Баллаев кандидат филос. наук П. А. Сафронов Михайлов, И.А. Макс Хоркхаймер. Становление М 69 Франкфуртской школы социальных исследований. Часть 2: 1940–1973 гг. [Текст] / И.А. Михайлов ; Рос. акад. наук, Ин-т философии. – М.: ИФ РАН, 2010. – 294 с. ; 17...»

«Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot=11 Научная библиотека Компании АРГО Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot=11 Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot=11 Н.И. Суслов Ю.Г. Гурьянов ПРОДУКЦИЯ НА ОСНОВЕ ПАНТОГЕМАТОГЕНА механизмы действия и особенности применения издание 2-е Новосибирск 2008 Продукция с пантогематогеном: www.argo-shop.com.ua/catalog_total.php?id_cot= УДК ББК P C...»

«Российская академия наук Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт истории, археологии и этнографии народов Дальнего Востока Дальневосточного отделения РАН ИСТОРИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ СОЦИАЛЬНО-ПОЛИТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОГО ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА (вторая половина XX – начало XXI в.) В двух книгах Книга 1 ДАЛЬНЕВОСТОЧНАЯ ПОЛИТИКА: СТРАТЕГИИ СОЦИАЛЬНОПОЛИТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ Владивосток 2014 1 УДК: 323 (09) + 314.7 (571.6) Исторические проблемы...»

«ИННОВАЦИОННО-ОРИЕНТИРОВАННАЯ ПОДГОТОВКА ИНЖЕНЕРНЫХ, НАУЧНЫХ И НАУЧНО-ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ С.И. ДВОРЕЦКИЙ, Е.И. МУРАТОВА, И.В. ФЁДОРОВ ИННОВАЦИОННО-ОРИЕНТИРОВАННАЯ ПОДГОТОВКА ИНЖЕНЕРНЫХ, НАУЧНЫХ И НАУЧНО-ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ ИЗДАТЕЛЬСТВО ТГТУ Министерство образования и науки Российской Федерации ГОУ ВПО Тамбовский государственный технический университет С.И. ДВОРЕЦКИЙ, Е.И. МУРАТОВА, И.В. ФЁДОРОВ ИННОВАЦИОННО-ОРИЕНТИРОВАННАЯ ПОДГОТОВКА ИНЖЕНЕРНЫХ, НАУЧНЫХ И НАУЧНО-ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ...»

«ОМСКАЯ АКАДЕМИЯ МВД РФ КЕМЕРОВСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ЗАОЧНОГО ОБУЧЕНИЯ С. П. Звягин ПРАВООХРАНИТЕЛЬНАЯ ПОЛИТИКА А. В. КОЛЧАКА Кемерово Кузбассвузиздат 2001 ББК 63.3(0)61 345 Рецензенты: кафедра истории России Кемеровского государственного университета (заведующий - доктор исторических наук, профессор С. В. Макарчук); доктор исторических наук, профессор, заведующий кафедрой истории и документоведения Томского государственного университета Н. С. Ларьков Ф о т о г р а ф и и н а о б л о ж к е (слева...»

«УДК 577 + 575 ББК 28.04 М82 Москалев А. А. Старение и гены. — СПб.: Наука, 2008. — 358 с. ISBN 978-5-02-026314-7 Представлен аналитический обзор достижений генетики старения и продолжительности жизни. Обобщены эволюционные, клеточные и молекулярно-генетические взгляды на природу старения. Рассмотрены классификации генов продолжительности жизни (эволюционная и феноменологическая), предложена новая, функциональная, классификация. Проанализированы преимущества и недостатки основных модельных...»





 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.