WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 | 3 |

«ТИОПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ: МЕТОДЫ СИНТЕЗА, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА М И Н И С Т Е РС Т В О О БРА ЗО ВА Н И Я И Н А У КИ РЕС П У БЛ И К И КА ЗА Х СТА Н ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО КАТАЛИЗА И ...»

-- [ Страница 1 ] --

М.Ж. Журинов, А.М. Газалиев,

С.Д. Фазылов, М.К. Ибраев

ТИОПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ:

МЕТОДЫ СИНТЕЗА,

СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

М И Н И С Т Е РС Т В О О БРА ЗО ВА Н И Я И Н А У КИ

РЕС П У БЛ И К И КА ЗА Х СТА Н

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО КАТАЛИЗА И ЭЛЕКТРОХИМИИ

им. Д. В. СОКОЛЬСКОГО МОН РК

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА И УГЛЕХИМИИ РК

М. Ж. ЖУРИНОВ, А. М. ГАЗАЛИЕВ, С. Д. ФАЗЫЛОВ, М. К. ИБРАЕВ

ТИОПРОИЗВОДНЫЕ

АЛКАЛОИДОВ:

МЕТОДЫ СИНТЕЗА,

СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА

АЛМАТЫ

«ылым»

УДК 547.94:547.298. Ответственный редактор лауреат Государственной премии РК, доктор химических наук, профессор Б. Ж. Д ж ием баев Рецензенты:

лауреат Государственной премии РК, академик НАН РК, доктор химических наук К. Д. П р ал и ев доктор химических наук, профессор И. В. К и ри л ю с Журинов М. Ж., Газалиев А. М., Фазылов С. Д., Ибраев М. К.

Тиопроизводные алкалоидов: методы синтеза, строение и свойства. - Алматы, 2006. - 220 с.

ISBN 9965-751-14- Впервые обобщен материал по получению, строению, химическим пре­ вращениям и практическому использованию новых серосодержащих производ­ ных промышленно доступных алкалоидов - цитизина, анабазина, /-эфедрина и др.

Основное внимание уделено фундаментальным исследованиям, проводимым в Институте органического синтеза и углехимии РК.

Монография рассчитана на специалистов, работающих в области хими­ ческой модификации природных биологически активных веществ и тонкого органического синтеза. Она может быть полезна преподавателям вузов и сту­ дентам старших курсов соответствующих специальностей.

ISBN 9965-751-14-5 © Журинов М. Ж., Газалиев А. М., Фазылов С. Д., Ибраев М. К., В связи с 60-летним юбилеем Национальной Академии наук Республики Казахстан светлой памяти первого Президента, академика Каныша Имантаевича Сатпаева посвящ ается...

ВВЕДЕНИЕ

Одним из приоритетных направлений развития химической науки и техники РК является изыскание и разработка новых лекарственных препаратов на базе сырьевых ресурсов Казах­ стана. Эта важная и многовекторная задача предполагает органи­ зацию производства новых оригинальных, конкурентоспособных на рынке отечественных лекарственных средств, разработка которых жиждется на результатах фундаментальных научных исследований в области тонкого органического синтеза, химии природных соединений в медицине, технологии и других. Важ­ нейшим этапом успешного решения этой проблемы является возможность химической трансформации растительных биоак­ тивных веществ - алкалоидов, промышленное производство ко­ торых освоено в Казахстане (ОАО «Химфарм», г. Шымкент).

Химия алкалоидов цитизина, анабазина, 1-эфедрина, сальсолина и др. до настоящего времени привлекает внимание многочисленных исследователей, что обусловлено их уникаль­ ными физиологическими свойствами и широкими синтетиче­ скими возможностями. Вопросам химии и применения производ­ ных алкалоидов посвящен ряд монографий и обстоятельных обзоров (Орехов А.П. (1955), Юнусов С.Ю. (1981), Садыков А.С.

(1950), Абдувахабов А.А., Далимов Д.Н., Журинов М.Ж., Газа­ лиев А.М. (1990-2005) и др.).

В Казахстане исследования по химической модификации алкалоидов проводятся также в Институте химических наук МОН РК им. А.Б.Бектурова (эфедриновые алкалоиды, Пралиев К.Д., Джиембаев Б.Ж.) и в Южно-Казахстанском государственном университете (Надиров К.).

В Институте органического синтеза и углехимии РК с 1984гг. проводятся исследования по разработке научных основ направленного поиска и конструирования новых высокоэффек­ тивных биологически активных веществ на основе промышленно доступных алкалоидов (цитизина, сальсолина, анабазина, лупинина и др.) и продуктов углехимического синтеза.

Сотрудниками Института разработаны и осуществлены химические и электрохимические синтезы более 1 0 0 0 новых по­ тенциально физиологически активных производных алкалоидов, среди которых найдены соединения, обладающие высокой антиферментной (Псоед.), афицидной (8 соед.), гепатопротекторной ( 2 соед.), инотропной (1 соед.), противотуберкулезной (1 соед.), антибактериальной (2 соед.) и др. активности. Установлены осо­ бенности пространственного строения, общие и специфические закономерности химического поведения полученных производ­ ных биоактивных соединений амидо-, тио-, дитиофосфатного, аминофосфонатного, аминонитрильного, тиокарбоксамидо(тио)фосфатного, аминофосфонатного, 1,3-оксазолидинового, аминоацетиленового, гидразидного строения; определены факторы, обуславливающие реакционную способность и стереохимическую направленность реакций.

Фундаментальные исследования в этой области привели к разработке оригинальных лекарственных средств - нового высо­ коэффективного гепатопротекторного средства «Цитафат» и антитрихофитозного средства «Антилишай».

При всем многообразии синтетических работ с алкалоидами, до последнего времени практически не были изучены реакции синтеза моно-, ди- и полисульфидных производных алкалоидов и их биологическая активность, что связано, в первую очередь, с труднодостунностью сероуглерода - одного из важных продук­ тов углехимического синтеза. В настоящее время в научных учреждениях Республики разрабатываются технологии получе­ ния сероуглерода из углей Центрального Казахстана. Сероугле­ род - важный продукт для органического синтеза, например, он является основным синтоном в получении производных дитиокарбаминовой кислоты. Интерес к этому классу соединений вызван уникальными физиологическими, окислительно-восста­ новительными, комплексообразующими свойствами и возможно­ стями синтеза на их основе разнообразных серосодержащих соединений, в том числе гетероциклических.





Алкалоидные производные дитиокарбаминовых кислот содержат в одной молекуле физиологически активный гетеро­ циклический каркас оптически активного природного вещества и высокореакционноспособную дитиовую группу. Такое сочетание фрагментов должно придать соединениям подчас неожиданные свойства и позволяет выйти за рамки традиционного синтетиче­ ского потенциала, складывающегося из известных свойств ука­ занных фрагментов.

В монографии сделана попытка обзора и систематизации работ по изучению свойств, методов синтеза и превращений тиопроизводных вышеуказанных алкалоидов. Наиболее полно пред­ ставлены данные, полученные авторами.

Новые сероорганические производные известных в меди­ цине алкалоидов, представляют интерес, как для развития тон­ кого органического синтеза, так и для практического осущест­ вления направленного синтеза соединений с заранее заданной структурой. Результаты интерпретации спектроскопических (ИК-, ЯМР ^-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) данных синтезированных соединений могут быть использованы для решения структурных особенностей различных серооргани­ ческих соединений.

ГЛАВА 1. СЕРООРГАНИЧЕСКИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ

АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

Сероорганическими называются соединения, которые содержат атом серы, связанный с атомом углерода органической части молекулы. Специфические свойства атома серы обусловли­ вает большое разнообразие сероорганических соединений. Наи­ более многочисленную группу составляют соединения двух ва­ лентной серы, представляющие собой аналоги кислородсодер­ жащих веществ, что объясняется соседством атомов кислорода серы в VI группе периодической системы.

В том, что сера самостоятельный химический элемент, а не соединение, первым убедился великий французский химик Антуан Лоран Лавуазье в XVIII в. Сейчас известно, что элемент №16 состоит из смеси четырех устойчивых изотопов с массо­ выми числами 32, 33, 34 и 36.

Существует несколько аллотропических модификаций серы.

Молекулы кристаллов серы всегда состоят из восьми атомов (S8), а различие в свойствах модификаций серы объясняется полиморфизом - неодинаковым строением кристаллов. Атомы в молекуле серы построены в замкнутый цикл:

При плавлении связи в цикле рвутся и циклические моле­ кулы превращаются в линейные.

Наиболее важную группы сероорганических соединений составляют тиолы (R-SH), сульфиды (R-S-R’), дитиокарбаматы (RR’N-C(S)S-R” ) и др. В ряду серосодержащих веществ известны также дисульфиды (R-S-S-R’) (аналоги органических пероксидов - R-0-0-R’), полисульфиды (R-(S)n-R’ (п3), неимеющие кисло­ родных аналогов.

Исходя из сходства электронного строения атомов серы и кислорода, можно предположить близость химических свойств тиолов и спиртов, равно как сульфидов и простых эфиров. Действительно, тиолы и сульфиды, подобно своим кислородным ана­ логам, в большей или меньшей степени проявляют нуклеофиль­ ные и основные свойства, а тиолы - кислотные свойства. Однако особенности строения атома серы как элемента третьего периода периодической системы приводят и к заметным различиям в химическом поведении тиолов и сульфидов в сравнении со спир­ тами и простыми эфирами.

Различия в химических свойствах кислород и серосодержа­ щих соединений обусловлены в значительной степени свойст­ вами самих элементов и образуемых ими связами. Атом серы по сравнению с атомом кислорода обладает большим размером, большей поляризуемостью и меньшей электроотрицательностью.

Энергия связей С-S и H-S (260 и 348 кДж/моль соответственно), заметно меньше энергии связей С-0 и Н-О (344 и 460 кДж/моль), тогда как связь S-S в дисульфидах прочнее связи 0 - 0 в органи­ ческих пероксидах (290 и 148 кДж/моль соответственно).

Существенным отличием тиолов и сульфидов от соответст­ вующих кислородных аналогов является их легкая окисляемость, в результате чего образуются соединения новых классов: дисуль­ фиды RS-SR’, сульфоксиды R2S=0, сульфоны R-S02-R \ супьфиновые кислоты RS02H, сульфоновые кислоты RS03H. В со­ единениях с четырех и шестивалентной серой атом серы исполь­ зует для образования связей свои З^-орбитали.

Одним из перспективных направлений в применении серо­ органических соединений является использование их в медицине в качестве лекарственных препаратов. Сведений по химии и фар­ макологии серы в литературе очень много [1-3]. В настоящее время серосодержащие соединения прочно вошли в арсенал лекарственных средств современной медицины в качестве анти­ бактериальных, противотуберкулезных, противовоспалительных препаратов [4]. Другое важное направление в использовании сероорганических соединений - это их пестицидные свойства (например, дитиокарбаматы). Общеизвестно, что наличие в моле­ кулах органических соединений атома серы обуславливает не только их высокую физиологическую активность, но и приводит к снижению их токсичности [5]. Синтетической основой для по­ лучения многих сероорганических лекарственных и пестицидных средств является производные дитиокарбаминовой кислоты, легко получаемые из аминов и сероуглерода.

1.1. Физиологическое действие сероорганических Одним из перспективных направлений в применении серо­ органических соединений является их использование в качестве лекарственных препаратов в медицине. Биологическое действие серосодержащих соединений, впервые примененных в качестве лекарственных препаратов, обусловлено их антибактериальными свойствами. В настоящее время известно большое количество серосодержащих лекарственных препаратов, обладающих анти­ микробными, противовоспалительными, противоязвенными, нематоцидными свойствами.

Сера входит в состав белка и простетических групп (-SH) некоторых ферментов и коэнзима А и поэтому без наличия в среде серы не происходит полноценного синтеза белка, наруша­ ются процессы обмена. Обычно источниками серы в среде явля­ ются неорганические сульфаты; поэтому для включения серы в органическую молекулу, входящую в состав белка или витами­ нов, сульфат должен быть восстановлен. Как предполагает Дэфис (1955г.), такое восстановление может идти по следующему пути [6]:

сульфат (S042~ - сульфит (S032) - сульфид (S2') или тиосульфат (S20 32) - цистин c h n h 2 - метионин

ЦИСТИН

В жизнедеятельности микроорганизмов существенную роль играют такие серосодержащие вещества, как аминокислоты (цистеин, цистин, метионин), витамины (тиамин и биотин) и другие соединения.

Соединения серы участвуют в энергетических процессах микроорганизмов, входят в состав многих физиологически активных соединений.

Сера входит в состав некоторых антибиотиков, образуемых грибами (например, пенициллин, глиотоксин), бактериями (бацитрацины, субтилины, низины), актиномицетами (эхиномицины, тиострептон) и в другие компоненты, такие как тиомочевина, метилмеркаптан и другие. Сера стимулирует образование протеолитических ферментов у Penic. chrysogenium, что сопровожда­ ется параллельным биосинтезом пенициллина [7].

Изменение концентрации серы в среде мицелия приводит к изменению физиологического состояния мицелия Penic.

chrysogenium и уровня биосинтеза пенициллина.

Серосодержащие лекарственные препараты имеют самое разнообразное строение и могут содержать в своей структуре фрагменты с такими видами связи, как C-S, C=S, P-S, S-H, C-N-S и др. Следует отметить, что функциональная серосодержащая группа в одних препаратах может быть основньм звеном, опре­ деляющим биоактивность, а в других - оказывать лишь опреде­ ленное влияние на фармакологический эффект.

Среди большого класса серосодержащих производных сле­ дует отметить сульфаниламидные, противотуберкулезные препа­ раты, а также S-антибиотики [7,8].

Сульфаниламидные препараты являются производными паминобензолсульфамида. Общие формулы этой группы препара­ тов и их натриевых солей могут быть представлены следующим образом [7,8].

Сульфаниламидные препараты классифицируются по харак­ теру радикалов R и Большинство сульфаниламидных препара­ тов являются первичными ароматическими аминами (Ri=H), за исключением стрептоцида растворимого, фталазола и фтазина. К сульфамидным препаратам относятся - стрептоцид, сульфацилнатрий, сульгин, уросульфан, норсульфазол, сульфодиметоксин и другие [8 ].

Сульфаниламидные препараты являются активными противомикробными средствами [7]. Их действие обусловлено глав­ ным образом конкурентным антагонизмом по отношению к паминобензойной кислоте, которая входит в состав фолиевой ки­ слоты и других веществ, являющихся ростовыми факторами для патогенных микроорганизмов.

В 1940 году было выяснено, что патогенные микроорга­ низмы не могут развиваться при отсутствии и-аминобензойной кислоты, являющейся обязательной составной частью фермента­ тивного комплекса, при наличии которого развиваются, растут и размножаются микроорганизмы. Опыты показали, что сульфа­ ниламидные производные, введенные в субстрат с развивающи­ мися микробами, вытесняют «-аминобензойную кислоту из названного комплекса и становятся на ее место. При этом разви­ тие бактерий прекращается и они гибнут. Следовательно, и-аминобензолсульфамид является биологическим антогонистом паминобензойной кислоты [9].

Количество соединений этой группы, полученных до на­ стоящего времени, превышает 30000, но в практику вошло всего около 40 препаратов.

Другую важную группу сероорганических антибиотиков составляют препараты группы пенициллина и цефалоспоринов.

Пенициллин является антимикробным веществом, продуцируе­ мым различными видами плесневого гриба пенициллиума (Pni­ cillium chrysogenum, Pnicillium notatum и др.) Основой молекулы всех пенициллинов является 6 -аминопенициллиновая кислота (1.3) - сложное гетероциклическое соединение, состоящее и двух колец: тиазолидинового и (5-лактамного. Химическим путем получен ряд полисинтетических пенициллинов - производных 6 аминопенициллиновой кислоты. Антибактериальный эффект свя­ зан со специфической способностью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов [7].

Цефалоспорины, подобно пенициллинам, относятся к беталактамным антибиотикам, но в основе их химического строения лежит 7-аминосфалоспориновая кислота (1.4). Первый антибиотик группы цефалоспоринов выделен из гриба Cephalosporinum acremonium. Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами является их большая резистентность по отношению к бета-лактамазам, ферментам, вырабатываемым микроорганизмами и относительно быстро разрушающим бензилпенициллины [8 ].

В настоящее время химическим путем для расширения их антимикробного спектра было создано большое количество полусинтетических цефалоспориновых антибиотиков.

1.2. Природные антибиотики растительного Среди известных в настоящее время алифатических Sсодержащих антибиотиков растительного происхождения име­ ются соединения нескольких типов: аминосоединения, поли­ амины, гуанидины, азоксисоединения, пептидоподобные, а также производные тиосульфиновой кислоты. В последнее время зна­ чительное внимание привлекли алифатические антибиотики, со­ держащие изотиоцианатнуто группировку. Большинство из этих антибиотиков было выделено из растений; некоторые из них об­ разуются микроорганизмами - главным образом актиномицетами. По характеру своего биологического действия представи­ тели этой группы антибиотиков часто существенно отличаются один от другого. Среди них встречаются как антибактериальные, так и противогрибковые вещества, а также соединения, обла­ дающие заметной противоопухолевой активностью [9-11].

Например, аллицин (CH2=CHCH2S+0 -SCH2CH=CH2) - антибио­ тик, обладающий резким чесночным запахом высокоактивен как против грамположительного, так и против грамотрицательных микроорганизмов. Имеются данные, согласно которым аллицин обладает противоопухолевой активностью.

К группе антибиотиков-изотиоцианатов относятся также рафанин (сульфорафен), хейролин и аллилгорчичное масло.

Наряду с перечисленными алифатическими изотиоцианатами в этом разделе целесообразно рассмотреть также два жирноарома­ тических соединений этого типа: птеригоспермин и фенилэтилизотиоцианат. Все антибиотики-изотиоцианаты, выделенные из растений, обычно содержатся в виде гликозидов. Они обладают широким диапазоном антибиотического действия, подавляя не только различные бактерии, но и грибы. Среди бактерий, чувст­ вительных к действию изотиоцианатов, встречаются как грамположительные и грамотрицательные, так и кислотоустойчивые микроорганизмы. Антибактериальные свойства изотиоцианатов связывают с нарушением ими функций дегидразы глюкозы [1 2 ] и аминоферазы глутаминовой кислоты.

Раф анин (сульф ораф ен) (CH3S0CH=CHCH2CH2NCS) пред­ ставляет собой светло-желтое масло с т.кип. 135°С/0,06 мм; [а] С (в этаноле). Он обладает сравнительно слабой антибиоти­ ческой активностью, подавляет Staphylococcus aureus при кон­ центрации 40 7 /мл, a Escherichia coli и Salmonella schottmulleri — при концентрации 200 у/мл. При концентрациях превышающих 250 /мл, рафанин подавляет рост ряда грибов, Х ейролин (CH3S0 2(CH2)3NCS) - аналог рафанина, выделяют из обезжиренного растительного материала экстракцией диэтиловым эфиром и водным раствором карбоната натрия. Из Et кристаллизуется в виде бесцветных призм с т. пл. 47-48°С. Хей­ ролин активен при концентрации 25 /мл в отношении Staphylo­ coccus aureus и при концентрации 50 /мл - в отношении Escherichia coli; на ряд других бактерий, патогенных для чело­ века, он действует лишь при концентрациях порядка 2 0 0 /мл.

Рост многих фитопатогенных бактерий и грибов подавляется им при концентрациях 12,5-50 /мл.

Биологическая активность хейролина, по-видимому, обу­ словлена наличием в его молекуле изотиоциановой группировки, так как ни амин, ни производные тиомочевины не проявляют антибактериального действия даже в больших концентрациях.

П т еригосперм ин (C22H18N2 0 2S2 - выделяют из спиртового экстракта растения Moringa pterygosperma, получают масло с сильным раздражающим запахом. Антибиотик имеет т.пл. 15°С (из этанола). Активен in vitro против грамположительных, грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий, а также некото­ рых грибов. Он малотоксичен, при подкожном введении его мы­ шам LD5 f350-400 мг/кг.

Значительной антибиотической активностью обладают CH2=CHCH2NCS - аллилгорчичное масло и C6H5CH2CH2NCS фенилгорчичное масло.

Первое из них выделено из горчицы, хрена и ряда других крестоцветных, а второе - из белой репы, родникового креса и некоторых других растений. Оба эти соединения находятся в рас­ тениях в виде гликозидов. Аллилгорчичное масло подавляет рост Staphylococcus aureus и Escherichia coli при концентрации 1,5- у/мл, Mycobacterium tuberculosis - при концентрации 1 у/мл, а Plasmodiophora brassicae и Colletotrichum circinans - при концен­ трации от 10 до 100 у/мл. Фенилэтилгорчичное масло также про­ являет значительное антифунгальное действие; оно подавляет споры P.brassicae и C.circinans при концентрации от 10 до 50 у/мл.

За последние годы из различных видов крестоцветных было выделено большое число новых горчичных масел, многие из которых, вероятно, также должны обладать антибиотическим действием. Что касается синтетических изотиоцианатов, то они, как правило, проявляют значительную антибактериальную и антифунгальную активности [13, 14]. Было показано, что антимик­ робная активность изотиоцианатов уменьшается с уменьшением длины углеродной цепи и возрастает при введении в нее двойных связей. Насыщенные алифатические соединения оказались менее активными, чем ароматические, причем замещенные бензилизотиоцианаты по своему антибактериальному действию значи­ тельно превосходят соответствующие фенилизотиоцианаты.

1.3. Дитиокарбаматы. Химическая и биологическая В настоящее время дитиокарбаматы являются одними из наиболее распространенных на практике серосодержащих орга­ нических реагентов. Высокая реакционная способность этих со­ единений обусловливают их применение в органическом синтезе, в медицине и сельском хозяйстве [15-17], флотации [18], радиа­ ционной защиты [19], технике, аналитической химии [20,21] и др.

Дитиокарбаминовые кислоты вследствие их неустойчивости, удобно хранить в виде их стабильных солей, содержащих анион, из этих солей их можно генерировать подкислением в мягких ус­ ловиях. Соли дитиокарбаминовых кислот известны давно. Первое упоминание об одной из них, а именно аммонийной соли этилдитиокарбамидовой кислоты, и ее взаимодействии с растворами солей некоторых металлов относится к 1824г. Эта работа выпол­ нена В. Цейсом [22]. Позже, в 1850 г., Г. Дебу внес изменения в суждении В. Цейса о строении полученных им соединений, рас­ ширил круг изучаемых элементов, выделил в твердом виде соли свинца и меди, проанализировал их с целью установления со­ става.

Одним из важных вопросов, касающихся химии дитиокарбаматов, является вопрос об устойчивости реагентов и механизме их распада. Установилось мнение о неустойчивости этих реаген­ тов. Дитиокарбаматы вторичных аминов могут находиться в сле­ дующих формах:

Форма 1 существует в щелочных растворах, а форма только в сильнокислых растворах. Ответственный за распад в слабокислых растворах является биполярный ион 2 а, находя­ щийся в равновесии с недиссоциированной формой 26 [22]. Рас­ пад дитиокарбаматов вторичных аминов происходит в соответст­ вии со схемой 2 :

В анионе I свободные электроны азота делокализованы (форма 1а). На первой стадии при добавлении первого эквива­ лента минеральной кислоты протонируются только атомы серы.

Затем в молекуле дитиокарбаминовой кислоты (lib) между ато­ мами азота и серы возникает внутримолекулярная водородная связь (форма II с).

Предполагается, что биполярный ион 2а является экстре­ мальным вариантом формы II с. Близость положительных заря­ дов, возникающих на атомах азота и углерода, приводит к их от­ талкиванию и, как следствие, к разрыву связи N-С; при этом об­ разуются амины и сероуглерод. Второй эквивалент кислоты рас­ ходуется на протонизацию амина, то есть образованию иона ам­ мония III. Такой подход позволил установить ряд закономерно­ стей в скорости распада дитиокарбаматов и объяснить некоторые аномалии в их устойчивости. Методом ЯМР было показано, что на скорость распада большое влияние оказывает природа раство­ рителя. Если в качестве растворителя вместо обычной воды ис­ пользовать тяжелую воду D20, то скорость распада возрастает примерно вдвое. Инверсия изотопного эффекта наблюдается только в случае изопропилдитиокарбамата натрия, для которого скорость разложения ниже в D20, чем в Н20 [23].

В тоже время показано, что величина диэлектрической по­ стоянной растворов оказывает значительное влияние на скорость распада моно-, ди-, и циклических дитиокарбаматов. При ее уменьшении в водно-метанольных растворах от 78 до 50 устой­ чивость кислотной формы молекул дитиокарбаматов, например циклических, уменьшается вследствие уменьшения способности растворителя влиять на отталкивающие силы между одинако­ выми зарядами в молекуле реагента. В случае изопропилдитиокарбаминовой кислоты наблюдается обратная картина.

Скорость распада в большинстве случаев уменьшается с увеличением ионной силы раствора. Предполагается, что на ско­ рость распада сильно влияет сольватация N - Сй+ шение ионной силы раствора приводит к понижению диэлектри­ ческой постоянной и значительной поляризации и сольватации молекул воды молекулами соли.

Способность к сольватации кислой формы II с и, следова­ тельно, скорость распада изменяются также в зависимости от стерических свойств заместителей у атома азота, так как их раз­ мер и расположение в пространстве влияет на величину частич­ ного положительного заряда молекулы, что отражается на скоро­ стях распада моноалкил- и диалкилдитиокарбаматов.

При нагревании солей дитиокарбаминовых кислот (щелоч­ ные, аммонийные и аминные) выше температуры плавления раз­ лагаются. В зависимости от условий кристаллизации, соли ди­ тиокарбаматов выделяются с кристаллизационной воды или без нее. Эти кристаллические вещества различаются своей устойчи­ востью при хранении. Так, при хранении тригидрата натрий диэтилдитиокарбамата в обычных лабораторных условиях происхо­ дит медленное разложение его: анализы, проведенные через 1, 2 и 5 лет, показали содержание основного вещества 99, 93 и 67 % со­ ответственно. При хранении аммоний а-фенилэтилдитиокарбамат превращается в 1,3-ди-а-фенилэтил-2-тиомочевину [23].

Препаративный интерес представляет присоединение ам­ миака, первичных и вторичных аминов к сероуглероду в присут­ ствии основания с образованием солей дитиокарбаминовых ки­ слот [22, 24]. Реагирующий амин может сам выступать в качестве основания, в этом случае получаются дитиокарбаматы аммония.

Свободные дитиокарбаминовые кислоты, если они достаточно стабильны, можно получить осторожной обработкой их солей хлористым водородом в мягких условиях, иначе происходит раз­ ложение на сероуглерод и амин. Соли дитиокарбаминовых ки­ слот легко превращаются в эфиры этих кислот при обработке алкилгалогенидами. Винилдитиокарбаматы (1.5) получают реак­ цией аминов с сероуглеродом в присутствии ацетилена.

Дитиокарбаминовые кислоты могут присоединяться к акрилонитрилу с образованием 2-цианоэтилдитиокарбаматов. Тре­ тичные амины могут также реагировать с CS2, в этом случае сразу образуются дитиокарбаматы. В реакциях сероуглерода с азиридинами образуются циклические дитиокарбаматы (1.6) [25].

Хорошо известными важными методами синтеза дитиокар­ баматов являются реакции аммиака, аминов с эфирами дитиоугольных кислот. Удобный метод получения тион- и дитиокар­ баматов основан на реакциях тиокарбамоилхлоридов с алкаголятами и тиолятами соответственно.

N-незамещенные дитиокарбаматы RX-CS-NH2 получают ре­ акцией алкил- и арилтиоцианатов с сероводородом. Возможность аналогичного синтеза N-незамещенных тионкарбаматов реакцией « япилцианатами установлена в 60-х годах [25].

Для синтеза дитиилар^. сульфиды. Взаимодействием тетраметилтиурамдисульфида ^ ^ активом Гриньяра получены ГчК-диметилдитиокарбаматы (1.7) [22, 25].

Me2N-CS-S-S-CS-NMe2 З У -! * ». Me2N-CS-SR + Me2N-CS-SMgX Дитиокарбаматы образуются при взаимодействии сероугле­ рода с первичными алкиламинами, при действии на которые со­ лями тяжелых металлов, получают горчичные масла (изотиоцианаты (1-8)) [22, 26]. Реакция идет в щелочной среде с образова­ нием ряда промежуточных соединений:

— RNH-C-SS-HgCl ----- RN=C=S Из производных дитиокарбаминовых кислот были получены алкил (арил)оксикарбонилдитиокарбаматы (1.9), обладающие фунгицидной активностью. В данном случае используются на­ триевые соли производных дитиокарбаминовой кислоты, при этом выход целевого продукта составляет свыше 70 % [27].

ROCC1 + NaSCNR‘R2 ---- ROCSCNR*R2 + NaCl Производные дитиокарбаминовых кислот обладают весьма широким спектром биологической активности. Среди них най­ дены фунгициды и гербициды, инсектициды и акарициды, зооциды, нематоциды, регуляторы роста и развития насекомых, ре­ гуляторы роста растений, средства борьбы с обрастанием мор­ ских судов, антидоты гербицидов, бактерициды и вещества с дру­ гими видами активности. Так, высокую физиологическую актив­ ность проявляют производные дитиокарбаминовых кислот, неко­ торые из которых - карбатион, цирам, цинеб и вегадекс [28] на­ шла широкое применение в сельском хозяйстве как средства хи­ мической защиты растений от вредителей.

Представляет несомненный интерес поведение нецикличе­ ских соединений, в частности Б-метил-К-фенилдитиокарбамат и S-Memn-N- о-, я-толилдитиокарбаматов в реакциях нуклеофиль­ ного присоединения [29].

При нагревании эфиров фенилдитиокарбаминовой кислоты с акрилоилхлоридом в растворе ароматических углеводородов (то­ луол, ксилол) получены два продукта- Б-алкил-ІЧ-ІЗ-карбоксиэтил-]Ч-фенилдитиокарбамат (1.10) и 4-оксо-3-фенил-2~тиопергидро-1,3-тиазин (1.11). При низкой температуре был выделен Sалкил-8-(3-пропиоанилидодитиокарбонат (1.12).

C6H5NHCSSR + СН2=СНСОС1 — C6H5N=SR C6H5NHCOCH2CH2SCOR Полагают, что физиологическое действие N-алкилдитиокарбаминовых кислот основано на превращениях их в изотиоцианаты, которые весьма реакционноспособны и мохут давать со­ единения с различными жизненно важными центрами микроор­ ганизмов, тем самым, нарушая их нормальную жизнеспособ­ ность, например с аминогруппами белков, с образованием соот­ ветствующих производных тиомочевины. Кроме того, фунгицид­ ное действие солей дитиокарбаминовых кислот может быть свя­ зано и с нарушением окислительно-восстановительных процессов в клетках грибов.

Инсектицидным действием обладают многие эфиры N-арилтио- и дитиокарбаминовых кислот, содержащие в эфирной части молекулы алифатические, ароматические или гетероциклические остатки [28]. Инсектицидные свойства имеют соединения структу-ры (1.13,1.14).

Однако практическое применение для борьбы с вредителями растений и другими вредными насекомыми нашли лишь очень немногие производные рассматриваемых кислот.

Более широкое распространение получили производные тиои дитиокарбаминовых кислот как гербициды и фунгициды. При переходе от производных тиокарбаминовой кислоты к производ­ ным дитиокарбаминовой кислоты гербицидная активность суще­ ственно уменьшается, тогда как фунгицидная и бактерицидная активность возрастает [28].

В качестве фунгицидов и бактерицидов предложены эфиры дитиокарбаминовой кислоты различного строения, среди них имеются тритиокарбаматы структуры (1.15), дитиокарбаматы структуры (1.16), циклические дитиокарбаматы (1.17), дитиокар­ баматы с нитрогруппой в алкильном эфирном радикале, N,N-flHалкил-8-(5-нитрофурил-2)-метилдитиокарбаматы, К,1Ч-диалкилS-фенилтиометилдитиокарбаматы, алкиладамантилдитиокарбаматы и многие другие [28].

Несмотря на большое применение в качестве фунгицидов и бактерицидов эфиров дитиокарбаминовых кислот, преимущест­ венно практическое значение имеют соли этих кислот с различ­ ными металлами [30]. Многие из них используются как фунги­ циды для борьбы с болезнями вегетирующих растений, как про­ травители семян и стерилизаторы почвы, действующие на возбу­ дителей заболеваний растений, сорняки и членистоногих.

Фунгитоксичность нерастворимых в воде солей дитиокарба­ миновых кислот уменьшается с увеличением числа атомов угле­ рода в алкильном радикале при азоте.

Из солей дитиокарбаминовых кислот наибольшее практиче­ ское значение имеют соли N-метил-, К,Н-диметилдитиокарбаминовой и 3 TWieH-N,N -бис-(дитиокарбаминовой) кислот. Особенно широко используются на основе этих солей такие препараты, как цинеб, манеб, поликарбацин, манкоцеб, ТМТД. Эти препараты применяются в различных композициях для обычного, малообъ­ емного и ультрамалообъемного опрыскивания [28].

Большинство производных дитиокарбаминовых кислот уме­ ренно токсичны для млекопитающих. Однако некоторые из них, при длительном употреблении животными кормов, содержащих эти вещества, вызывают отрицательные последствия.

Для защиты растений от болезней достаточно широкое при­ менение в ряде стран нашли цинковая (цирам), железная (фербам) и марганцевая (марбам) соли К,К-диметилдитиокарбамииновой кислоты. Из них высокой фунгицидной активностью обла­ дает цинковая соль. Еще более активна медная соль, но она пока не нашла широкого применения как самостоятельный препарат.

Строение цирама может быть представлено формулами (1.18,1.19), в разбавленных растворах преобладает форма (1.19).

В нашей стране препараты на основе солей ]Ч,К-диметилдитиокарбаминовой кислоты не находят применения из-за возмож­ ных отдаленных последствий в случае попадания их малых коли­ честв с пищей в организм человека. Вместе с тем изучение мета­ болизма фербама в организме овец показало, что он относительно быстро выделяется и не накапливается в жировой ткани [28].

В качестве препаратов выпускаю тся ам м ониевая (амобен), натриевая (набам ), цинковая (цинеб) и м арганцевая (манеб) соли этилен-Г^ІЧ7 бис(дитиокарбам иновой) кислоты, а такж е смеси этих солей м еж ду собой и с другими ф унгицидам и, например с хлорокисью м еди (препараты хомицин, купроцин и другие).

Больш инство ф унгицидов нерастворимы в воде, они вы пуска­ ются в виде см ачиваю щ ихся порош ков, предназначенны х для различных видов опрыскивания.

Аммониевая и натриевая соли весьма реакционноспособны и легко реагируют с окислителями, хлорирующими агентами, со­ лями тяжелых металлов и др.

Одним из широко применяемых фунгицидов является пре­ парат цинеб, приготавливаемый на основе цинковой соли этиленК^-бис^цитиокарбаминовой) кислоты. Цинеб (1.20) можно по­ лучить двумя методами. Один из них основан на осаждении из водных растворов этилен-К^-бисСцитиокарбамат) аммония сульфатом цинка:

Реакцию лучше проводить в разбавленных растворах (не выше 5-7%), так как из концентрированных водных растворов осаждаются более высокомолекулярные соединения, токсичность которого для грибов несколько ниже. По второму методу цинеб синтезируют из оксида цинка, сероуглерода и этилендиамина.

Эфиры дитиокарбаминовых кислот, называемые также дитиоуретанами, являются хорошо известными стабильными со­ единениями. Общий метод получения эфиров дитиокарбамино­ вых кислот основан на реакции солей дитиокарбаминовых кислот с алкил- или алкенилгалогенидами:

Реакция протекает при нагревании солей дитиокарбамино­ вых кислот с алифатическими, алициклическими и ароматиче­ скими галогенидами, содержащими достаточно подвижный атом галогена. Также в качестве активного протравителя семян ис­ пользуется 8-(5-нитрофурфурил-2)-иловый эфир N.N-диметилдитиокарбаминовой кислоты, содержащий в эфирном радикале ге­ тероциклический остаток.

Некоторое применение в качестве гербицида нашел 2-хлорпропен-3-иловый эфир М,К-диэт'илдитиокарба\шноной кислоты (сульфамат; вегадекс), который применяют в качестве гербицида в посевах овощных культур.

Авторами [31] с высоким выходом получены эфиры N-(2винилоксиэтил)дитиокарбаминовой кислоты (1.2 1 ) при взаимо­ действии М-(2 -винилоксиэтил)дитиокарбамата калия с эквимольными количествами органилгалогенидов.

CH2=CHOC2H4NHC(S)SK+ RHg CH2=CHOC2H4NHC(S)SR + KHg R = Me, Et, Pr, i-Pr, Bu, t-Bu, цикло-СбНі CK2CH=CH2 CH2Ph С целью поиска новых противотуберкулезных препаратов (1.22-1.25) В.Н. Блохиной, А.С. Нахмановичем и др. [32] изучена реакция гетероциклизации 5 -(2 -ацилвинил)гетерилдитиокарбаматов. Реакцию проводили при нагревании S-(2ацилвинил)гетерилдитиокарбаматов с хлорной кислотой в отсутствии растворителя. Исходные N-гетерилдитиокарбаминовые кислоты синтезированы в апротонных растворителях (аце­ тонитрил, хлороформ) взаимодействием сероуглерода с соответ­ ствующими аминами и использованы в реакции без выделения их из реакционной среды.

Противотуберкулезное действие обнаружено y 2 -(R-tho)-6формамидо-бензотиазолов (R = алкил, алкенил, циклоашсил) и алкиловых эфиров М-(4-хлорбензотиазол-2-ил)дитиокарбаминовой кислоты (2.26) [33]:

Авторами [34] были синтезированы новые S-ацетамидные эфиры N-дитиокарбаминовых кислот (1.27) при 50-70 °С в тече­ ние 1,5-2 часа по схеме:

где R = пиперидин, 2-метилпиперидил, 3-метилпиперидил, 4- метилпиперидил, 2-метил-5-этилпиперидил и др.

Новый семичленный цикл - 2-метил-1,3,5- оксатиазепин-4тион (1.28) - синтезирован внутримолекулярной циклизацией Nвинилоксиэтил)дитиокарбаминовой кислоты, образующейся in situ из водного раствора 1Ч-(2-винилоксиэтил)дитиокарбамата ка­ лия при добавлении 0,1н раствора соляной кислоты [35].

CH, = CHOCH, CH,NHC Строгановой Л.T. и сотрудниками [36] были синтезированы и исследованы токсические и радиозащитные свойства различ­ ных солей и эфиров (1.29-1.31) оргаяилдитиокарбаминовых ки­ слот.

R = C2H5S(CH2)20(CH2)2 СН2=СНО(СН2)2 С2Н5:

R' = H, СН2=СНО(СН2) 2 С2Н5;

R" = СН3 С2Н5 С4Н В работе [37] взаимодействием (2-фенилоксиэтил)алкил- или арилсульфонов с дитиокарбаматом натрия получены М.К-диэтилалкил-или арилсульфонилэтинил)дитиокарбаматы (1.32).

Наилучшие выходы достигаются при использовании полярных апротонных растворителей.

R = СН3 С6Н5 4-СН3С6Н При реакции метилового эфира фенилдитиокарбазиновой кислоты с этиловым эфиром и амидом цианоуксусной кислоты, ацетилацетоном и молоновым эфиром образуются 1,4,5-тризамещенные пирозолин-З-тионы (1.33) [38].

Удобным методом параллельного получения изотиоциана­ тов (1.35) и тиолов является термолиз S-алкилдитиокарбаматов (1.34). которые в свою очередь синтезированны авторами [39] через соли N-монозамещенных дитиокарбаминовых кислот и ал~ килгалогениды.

В работе [40] синтезированы новые производные тиофена, содержащие дитиокарбаминовую группировку NC(S)S, в том числе цинковые соли (1.36), тиурамдисульфиды (1.37) и сложные эфиры N-дизамещенных дитиокарбаминовой кислоты (1.38,1.39).

!R'(R")NC-S]2Zn ; [R'(R")NC-S]2 ; R'(R")NC-S-R Изложенное выше подтверждает о целесообразности даль­ нейшего поиска эффективных средств среди производных дитио­ карбаминовых кислот на основе эфедриновых алкалоидов. Среди производных дитиокарбаминовых кислот этот класс природных соединений практически не изучен. Представляется интересным сочетание биологических свойств природного вещества с физио­ логическим действием дитиокарбаматного фрагмента.

ГЛАВА 2 СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА НОВЫХ

СЕРОСОДЕРЖ АЩ ИХ ПРОИЗВОДНЫ Х / ЭФЕДРИНА

И J -ПСЕВДОЭФЕДРИНА

2.1 Методы получения и свойства серосодержащих производных эфедриновых алкалоидов Среди многочисленных классов природных соединений рас­ тительного происхождения особое место занимают эфедриновые алкалоиды, которые постоянно привлекают внимание исследова­ телей разнообразием путей химических превращений и перспек­ тивой их практического использования.

Эфедриновые алкалоиды представляют собой уникальные вещества, обладающие специфическим фармакологическим дей­ ствием, являясь структурными аналогами р-фенилалкиламинов [41].

/-Эфедрин и изомерный с ним d-псевдоэфедрин содержится в различных видах эфедры (Ephedra sp. Gnataceae), распростра­ ненной в умеренных и субтропических зонах всего земного шара В молекуле 1-фенил-2-метиламинопропанола-1 содержится 2асимметрических атома углерода, в связи с чем возможно суще­ ствование нескольких оптически активных изомеров. Наиболь­ шее значение из них имеют эфедрин (эритро-изомер) (2.1) и псевдоэфедрин (трео-изомер) (2.2 ), существующие соответст­ венно в виде двух оптически активных форм:

Отметим, что растения, содержащие эфедрин, (например, Ephedra vulgaris (морской хвощ)) используются в медицине с глу­ бокой древности как средство против кашля и высокой темпера­ туры [42].

В медицине в качестве лекарственного средства применяется гидрохлорид Z -эфедрина (2.1), который является стимулятором а ­ и (3- адренорецепторов и по активности значительно превышает f-псевдоэфедрин (2.2 ) [8 ].

Обширные сведения по химии и фармакологии эфедрина и псевдоэфедрина подробно рассмотрены в монографиях Орехова А.П. [43], Генри Т.А. [44] и Газалиева А.М. [42,45] и обзорной статье [41]. Тем не менее, возможности химической модифика­ ций эфедриновых алкалоидов с введением в их молекулу все бо­ лее сложных, в том числе конфи гурацио нно индивидуальных фармакофорных групп, далеко не исчерпаны и имеют широкие перспективы в плане получения на их основе новых биологиче­ ски активных соединений.

В настоящем разделе рассмотрены литературные сведения по синтезу и свойствам некоторых серосодержащих производных эфедриновых алкалоидов.

В работе [46] гидролитическим расщеплением оптически ак­ тивных S-аминоарилалкилтиосульфатов (солей Бунте) были по­ лучены стереоизомерные тиоаналоги N-метилэфедрина - 2-(диметиламино)-1-фенилпропантиола (2.3). Синтез аминотиолов (2.4, 2.5) и их производных описан в работах [46,47].

Аминотиольные производные (2.4) получены также из эфед­ риновых алкалоидов в условиях реакции Мицуноба, где вначале алкалоиды превращаются в транс- и цис-азириды (2.6 ), которые при последующем раскрытии цикла и инверсии конфигурации, дают продукты (2.4) [48].

Цианидное расщепление бис-(а-фенил-(3-метил-(3-метиламиноэтил)-ди-сульфида (2.7) приводит к образованию аминотиола (2.4) и соответствующего 2-иминотиазолидина (2.8) [49].

Исходный аминодисульфид (2.7) является продуктом окисления аминотиола (2.4), который получается в условиях синтеза аминотиолов в окислительной среде [50].

При попытке синтезировать дигидрохлорид 8-(1-фенил-2метиламино-пропил)-изотиомочевины взаимодействием гидро­ хлорида 1-хлор-1 -фенил-2 -метил-аминопропана с тиомочевиной был получен продукт трансіуанидирования -3,4-диметил-5-фенил-2-иминотиазолидин (2.8) [50].

Производные арилсульфокислот являются ключевыми реа­ гентами при синтезе ряда важных препаратов в фармацевтиче­ ской промышленности [51, 52]. К.Д. Пралиевым и его сотрудни­ ками [53, 54] синтезированы N-арилсульфонилзамещенные про­ изводные /-эфедрина (2.9), взаимодействием последнего с арилсульфохлоридами. Получены также продукты О-ацилирования (2.10) и О-р-цианэтильное производное (2.11).

Как известно, химиотерапевтическая активность соединений данного класса обусловлена присутствием и-аминобензолсульфамидного фрагмента [52]. В [55, 56] описан синтез N-ацетиламинобензосульфамидного производного /-эфедрина (2.12) и его О-ацилированного производного (2.13).

В медицинской практике [57] большое значение имеют сульфаниламидные препараты со свободной аминогруппой, что позволяет получать их водорастворимые производные. Так, авто­ рами работ [55, 56] проведены реакции щелочного гидролиза Nацетиларилсульфонилзамещенного производного /-эфедрина (2.12). Выход продукта гидролиза (2.14) составляет 78%.

Среди большого класса серосодержащих органических со­ единений особое место занимают дитиокарбаминовые производ­ ные. Интерес специалистов к этим соединениям обусловлен, прежде всего, широким спектром их физиологического действия.

Так, в работе [58] синтезированы производные дитиокарбамино­ вых кислот и их соли на основе эфедриновых алкалоидов (2.15), представляющие интерес как потенциальные пестициды. Дитио­ карбаминовые кислоты эфедриновых алкалоидов были получены при взаимодействии последних с сероуглеродом в среде бензола.

Соли дитиокарбаминовых кислот с атомами тяжелых металлов (Zn++, M n++, Fe+ ) были получены из натриевых солей соответст­ вующих дитиокарбаминовых кислот. Биологические испытания синтезированных соединений показали, что они обладают сред­ ней фунгицидной активностью по отношению к эталону против различных грибковых заболеваний хлопчатника и шелковицы.

В литературе широко рассматриваются работы по синтезу тиомочевинных производных органических соединений. Данные соединения могут являться промежуточными продуктами в син­ тезе различных классов серосодержащих веществ. Литературные данные [59-61] свидетельствуют, что производные тиомочевины обладают ценными биологическими свойствами: антимикроб­ ными, противовоспалительными, противоязвенными, нематоцидными. Наибольшую активность проявляют тиомочевины как инсектициды и акарициды. Физиологическое действие их, повидимому, основано на нарушении деятельности некоторых ферментов из-за наличия в молекуле тиомочевин потенциальных SH групп.

Одним из удобных методов синтеза производных тиомоче­ вины является присоединение аминов к изотиоцианатам. Так, в [62] взаимодействием метилизотиоцианата с эфедриновыми алкалоидами получены М-(М-метилтиокарбамоил)эфедрин и К-(М-метилтиокарбамоил)псевдоэфедрин (2.16).

Тиомочевины являются удобными синтонами в области син­ теза гетероциклических соединений.

Разработан асимметрический синтез хиральных сульфоксидов. Реакция эфедрина с хлористым тионилом с выходом 80% дает смесь диастереоизомеров (2.17 а; 72%) и (2.17 б; 28%) [63].

Обсужден механизм реакции взаимодействия диастереомеров с органометаллами.

При асимметрическом синтезе хиральных сульфоксидов ряда F.Wudl и Т.В.К. Lee наблюдали внутримоле­ эф ед ри н ового кулярную миграцию 0 -N сульфинильной группы и показано, что внутримолекулярное нуклеофильное замещение у сульфинильного атома серы идет через 5-членное циклическое пентакоординированное переходное состояние.

В работе [64] предпринята попытка синтеза а-аминонитрилов на основе J -псевдоэфедрина по реакции Кневенагеля-Бухерера, где в качестве промежуточного продукта был использован а-псевдоэфедринил-(л-метокси)фенилметано-сульфоната натрия (2.18).

Аминобисульфонатное производное эфедриновых алкалои­ дов также является синтоном в синтезе гетероциклических соединений, в частности, ацетиленовых 1,3-оксазолидинов (2.19) [65].

Заслуживают внимания разработанные авторами [65-68] хи­ мический и электрохимический методы синтеза (тио)фосфорилированных тиоамидов (2.2 0 ) на основе алкалоидов /-эфедрина и d-псевдоэфедрина.

R = СН3; С2Н5; С,Н7; i-C3H7; С4Н9. X = О; S При проведении препаративного электросинтеза Nтио)фосфорилированного тиоамида на основе алкалоида /-эфедрина, кроме основного продукта выделена также соль /-эфедрина с роданистоводородной кислотой (2.21) [69]. Уста­ новлено, что рассматриваемые соединения способны вступать в различные химические реакции, вовлекая во взаимодействие один или несколько своих потенциальных реакционных центров.

Так, показано, что при действии щелочей или алкоголятов на тиоамиды легко образуются соответствующие соли.

С целью изучения взаимосвязи “структура-активность” по­ лучены также N-, 0-эфедринил-бис-0,0-диизопропилтиокарбоксамидотиофосфат (2.2 2 ) и Н-аллил-0 -эфедринил-0,0 -диизопропилкарбоксамидотиофосфат (2.23).

С В з ^ '.N - C - N H - Р(ОСзН7-г) В ряде случаев электрохимические методы являются уни­ кальными, и использование их для синтеза новых физиологиче­ ски активных веществ открывает большие перспективы в синте­ тической органической химии. Одним из примеров можно при­ вести электрохимический синтез роданэфедрина [70]. Показано, что процесс протекает региоселективно с образованием «-заме­ щенного роданпроизводного эфедрина (2.24).

Из литературных данных [45, 71] известно, что введение фосфорсодержащего фрагмента приводит к снижению токсично­ сти алкалоидов в 1,5-2 раза, а комплексные тиосоли имеют зна­ чительно меньшую токсичность, чем сами алкалоиды. С целью сравнительного изучения биологических свойств соединений с различными фосфорсодержащими фрагментами в работе [72-74] осуществлен синтез комплексных диалкилтио- (2.25) и диалкилдитиофосфатных солей (2.26) /-эфедрина и d-псевдоэфедрина.

Исследование биологической активности соединений (2.25, 2.26) выявило среди них вещества, обладающие высокими фар­ макологическими и пестицидными свойствами. Комплексные тиосоли rf-псевдоэфедрина и /-эфедрина показали высокую фун­ гицидную активность в подавлении развития фитофтороз томата - до 61%, мучнистой росы огурцов - до 37%, мицелия грибов и бактерии F. Moniliforme - от 13 до 43%, Rhizoctonia solani - от до 80% [45].

При испытании на гербицидную активность обнаружена вы­ сокая активность тиосолей 1-эфедрина. Среди дитиофосфатных производных эфедрина найдено вещество (под условным назва­ нием "Эфифат"), обладающее высокой инотропной (усиление со­ кратительной способности мышц) активностью [75]. Данное ве­ щество почти не изменяет частоту сердечных сокращений, что является его существенной отличительной особенностью от дру­ гих сердечно-сосудистых препаратов.

Большую группу соединений полученных на основе эфедри­ новых алкалоидов представляют фосфорсодержащие гетероцик­ лические производные. Особое место среди них занимают серо­ содержащие 1,3,2-оксазафосфоланы (2.27-2.30), которые явля­ ются удобными объектами для изучения ряда теоретических во­ просов органической химии [76].

Исследование 2-тио-1,3,2-оксазафосфоланов на основе алка­ лоида (і-псевдоэфедрина в качестве ингибиторов микросомальной монооксигеназы, позволило выявить сильные ингибиторы цито­ хром Р450, имеющие перспективу для практического использо­ вания и среди них, в первую очередь, соединения (2.27) с pj50 = 5,69 и (2.28) с pJ50 = 5,85 [77-79].

Указанные ингибиторы ЦТ Р450 моіут найти применение в роли реактивов для исследовательских работ в биохимии и меди­ цине. Следует отметить, что систематические исследования в об­ ласти изучения биологических свойств оптически активных 2 тио-1,3,2-оксазафосфоланов не проводились.

2.2. Синтез аммониевых солей /-эфедринопсевдоэфедрино)дитиокарбаминовых кислот Среди производных дитиокарбаминовых кислот применяе­ мые в качестве фунгицидов и бактерицидов практическое значе­ ние имеют соли этих кислот [28, 30, 80, 81]. Многие из них ис­ пользуются как фунгициды для борьбы с болезнями вегетирую­ щих растений, как протравители семян и стерилизаторы почвы, действующие на возбудителей заболеваний растений, сорняки и членистоногих. С целью поиска новых серосодержащих биоак­ тивных соединений нами осуществлено взаимодействие Z-эфедрина и псевдоэфедрина с сероуглеродом в среде бензола [82]. Установлено, что продуктом реакции является аммониевые соли дитиокарбаминовой кислоты: /-эфедринодитиокарбамат эфедриния (2.33) и d-псевдоэфедринодитиокарбамат псевдоэфедриния (2.34).

C6H5-CH(OH)-CH(CH3)-NHCH3 c s 2„ C6H5-CH(OH)-CH(CH3)-N-C^ CH -C (O )-C (C 3)-N C Вероятно, что в ходе реакции образуется высоко реакцион­ носпособная /-эфедрино(2-псевдоэфедрино)дитиокарбаминовая кислота (2.31, 2.32), которая вступает в реакцию со второй моле­ кулой алкалоида, присутствующей в растворе, с образованием соответствующей соли. Выходы целевых продуктов (2.33 и 2.34) составляют 87% и 95% соответственно. Физико-химические кон­ станты и данные элементного анализа синтезированных соедине­ ний представлены в таблице 2.1.

Полученные результаты противоречили сообщению в работе [58] о том, что взаимодействие /-эфедрина и rf-псевдоэфедрина с сероуглеродом приводит к получению соответствующих устой­ чивых дитиокарбаминовых кислот (2.31, 2.32). Синтезированные соединения (2.33 и 2.34) представляют собой устойчивые белые кристаллические вещества, растворимые во многих органических растворителях. Константы (температура плавления и Rf) и данные ИК-спектров синтезированных нами соединений соответствуют значениям, опубликованным авторами [58] для веществ (2.31 и 2.32) соответственно.

С целью подтверждения строения полученных соединений (2.33 и 2.34) был проведен рентгеноструктурный анализ соедине­ ния (2.34) и сняты ИК-спектры, подтвердившие то, что в ходе ре­ акции образуется аммониевая соль (2.33, 2.34), а не дитиокарбаминовая кислота (2.31, 2.32).

В ИК-спектрах соединений (2.33, 2.34) присутствуют полосы поглощения в области 3250 - 3460 см'1 характерные для гидро­ ксильной группы, а также полосы поглощения при 1072- см'1, характеризующая тиокарбонильную группу (C=S) и 2870см отнесенные к колебаниям соли вторичных аминов.

Таблица 2.1. Выходы, физико-химические константы и данные элементного анализа солей дитиокарбаминовых кислот эфедри­ новых алкалоидов (2.33, 2.34) Общий вид пространственной структуры соединения (2.34) приведен на рисунке 2.1. Длины связей (табл. 2.2) и валентные углы (табл. 2.3) в молекуле близки к обычным [83].

Координаты неводородных атомов представлены в таблице 2.4. Торсионные утлы т (С6С1С701), ш (01C7C8N1), * (C7C8C10N1), 'ф (С7С801Н) характеризующие конформацию молекулы псевдоэфедрина и его производных, равны 64,4°, 52,2°, 62 4°, -61,8° соответственно. Торсионные углы т и оо близки к с о о т в е т с т в у ю щ и м в структурах d-псевдоэфедрина ( т = 44,5°, со = 52 5°, X = '162,3 0, гр =174°), гидрохлорида d-псевдоэфедрина (т = 63,2°, ш = 55,2°, х = -171,3°, ф =162,1°) [95] и N-ацетонитрилп с е в д о э ф е д р и н а (т = 51,3°, ш = 44,3°, х = -147,3 0, ф= -33°) [96].

Рисунок 2.1 - Строение d-псевдоэфедринодитиокарбамат Отличие углов х и W от соответствующих в вьппеуказанных структурах объясняется образованием межмолекулярных Нсвязей 01-Н01...0Г (x,y,z) (расстояние 0 1...0 Г 2,88, Н01...О1’ 2,19, ZOIHOIOI’ 157.3°), O l’-НОІ’...S2 (x,-0,5+y,z) (расстояние 01’...S2 3,26, НОГ...S2 2,38, Z 0 1 ’H01’S2 147,7°), N1’-H2N’...SI (x,y,z) (расстояние N1’...S1 3,30, H2N’...S 2,53, ZN1’H2N'S1 150,9°), N l’-HIN’...SI (l-x,-0,5+y,l-z) (расстояние N1’...S1 3,40, H1N’...S1 2,58, Z N l’HIN'Sl 152,1°) и Nr-H1N’...S2 (l-x,-0,5+y,l-z) (расстояние N1’...S 3,42, H1N’... S2 2,69, Z N1’H1N'S2 139,5°).

Таблица 2.2. Длины связей (d, ) в структуре (2.34) Таблица 2.3. Валентные углы (ю, град.) в структуре (2.34) Таблица 2.4. Координаты (xlO4, для H А хЮ 3) атомов структуры (2.34) в долях ячейки -2730(3) -2540(3) -2844(4) -3511(4) -3879(4) -3571(4) -2915(4) -1855(3) 01' -2301(3) Водородные связи стабилизируют данную конформацию и образуют бесконечные спирали вдоль оси 2 г [0,у,0] (рисунок 2.1).

Таким образом, установлено, что при взаимодействии эфед­ риновых алкалоидов с сероуглеродом образуются соответствую­ щие аммонийные соли: /-эфедринодитиокарбамат /-эфедриния и d-псевдоэфедринодитиокарбамат J -псевдоэфедриния.

2.3. Синтез тиазолидинтионов на основе /-эфедрина и rf-псевдоэфедрина В последнее время увеличивается число публикаций, отно­ сящихся к синтезу и исследованию биологической активности различных тиазолидинов и их производных. В ряду соединений, содержащих тиазолидиновое кольцо, найдены не только радиозащитные средства с высокой активностью, биологически актив­ ные вещества, но и гербициды, пестициды, стимуляторы роста растений [84, 8 5 -8 8 ].

В продолжение поиска физиологически активных веществ среди сероорганических производных эфедриновых алкалоидов [89] нами осуществлен синтез 1,3-тиазолидин-2-тионов (2.37, 2.38). Синтез тиазолидинов (2.37, 2.38) осуществляют в 2 стадии:

вначале действием хлористого тионила на хлоргидрат /-эфедрина (2.35) и с/-псевдоэфедрина (2.36) в среде хлороформа получены хлоргидраты 1 -фенил-1-хлор-2-метиламинопропана (2.35, 2.36), которые далее введены во взаимодействие с сероуглеродом в присутствии щелочи в спиртовой среде. Целевые продукты (2.37, 2.38) образуются с выходами 40-45% соответственно.

Ph /!•„. ^~C С целью доказательств строения продуктов (2.37, 2.38) тиазолидинтион был получен также встречным синтезом. Соедине­ ния (2.37, 2.38) образуются при взаимодействии 2 моль сероугле­ рода с эфедрином в присутствии 3 моль едкого натра в жестких условиях (100°С, 4-6 часов). Преимуществом этого способа явля­ ется одностадийность, так как исключается стадия получения хлорпроизводных (2.35, 2.36).

Тиазолидины (2.37, 2.38) представляют собой светло желтые кристаллические вещества, растворимые во многих органических растворителях.

Физико-химические синтезированных соединений (2.37, 2.38) представлены в таблице 2.5.

Строение синтезированных соединений (2.37, 2.38) под­ тверждено физико-химическими методами: Ж - и ЯМР'Н-, ЯМР13С- спектроскопией. Данные элементного анализа удовле­ творяют вычисленным значениям.

В спектре ЯМРХ (48,5)-3,4-диметил-5-фенил-1,3-тиазолиН дин-2 -тиона (2.37) дублет вторичной метальной группы пропи­ сывается при 1,02 м.д. с константой спин-спинового взаимодей­ ствия (КССВ) 7,2 Гц. Сигнал N-метильной группы расположен в области 3,27 м.д. в виде синглета. Метановый протон, вицинальный к гидрокси-группе, резонирует при 4,37-4,42 м.д. в виде сложного мультиплета. Другой сигнал метанового протона группы СН-0 проявляется в области 5,01 м.д. и расщеплен в дуб­ лет с Jhh 4,6 Гц из-за сгшн-спинового взаимодействия с соседним протоном. Мультиплет в области 7,26-7,37 м.д. относится к про­ тонам фенильного кольца. Соотношение интегральных интенсив­ ностей сигналов отвечает структуре (2.37) (рис. 2.2).

Анализ литературы свидетельствует [10, 84, 90], что произ­ водные бензотиазола обладают ценными биологическими свой­ ствами: микробиоцидным действием, способностью иммунизи­ ровать растения, а также применяются в качестве активного ингридиента в составе лекарственных средств для лечения гиперто­ нии, мигрени, алкагольной зависимости.

Нами с целью получения производных эфедриновых алка­ лоидов, содержащих в своей структуре как тиазолидиновый цикл, так и бензотиазольный фрагмент, которые могут представлять интерес в качестве физиологически активных веществ, изучено взаимодействие алкалоидов /-эфедрина (2.1) и rf-псевдоэфедрина (2.2) с М-оксиметилбензтиазолил-2-тионом (2.39) [91]. Процесс проводят в среде ацетона, выходы продуктов (2.40, 2.41) состав­ ляют 40 и 55% соответственно.

Исходный М-оксиметилбензтиазолил-2-тион (2.39) получен конденсацией бензимидазолилтиона с параформом в спиртовой среде. Полученные вещества (2.40, 2.41) представляют собой бе­ лые кристаллические вещества.

Физико-химические константы синтезированных, соедине­ ний (2.40, 2.41) представлены в таблице 2.5.

Таким образом, нами взаимодействием эфедриновых алка­ лоидов с сероуглеродом двумя способами получены циклические тионы и доказано их структура методами ИК-, ЯМР Х и 13СН спектроскопии (табл. 2.6, 2.7). Также взаимодействием выше ука­ занных алкалоидов с оксиметилбензтиазолил-2 -тионом получены І\г-/-эфедрино(іі-псевдоэфедрино)бензтиазолилтионы-2.

Таблица 2.5. Выходы, физико-химические константы тиазолидинтионов (2.37, 2.38, 2.40, 2.41) *Элюент: бензол-ацетон (1:1) Рисунок 2.2 - Спектр ЯМ lH (4S, 5К)-3,4-диметил-5-фенил-1,3-тиазолидин-2-тион (2.37) Таблхща 2.6. Параметры спектров ЯМР *Н тиазолидинтионов (2.37, 2.38, 2.40, 2.41) Таблица 2.7. Параметры химических сдвигов атомов углерода (ЯМР 13С) тиазолидинтионов на основе /-эфедрина и d-псевдоэфедрина (2.37, 2.38) 34,948 68,927 52,383 13,995 76, 2.4. С интез п рои зводн ы х 1Ч-/-эфедрин(^-псевдоэфедрино)ди ти ок арбам и н овы х кислот Среди органических серосодержащих соединений особое место занимают эфиры дитиокарбаминовых кислот (дитиоуретаны), которые являются хорошо известными стабильными со­ единениями. Среди них найдены фунгициды и гербициды, инсек­ тициды и акарициды, зооциды, нематоциды, регуляторы роста растений, бактерициды и вещества с другими видами активности [28,92, 93].

Между тем, в литературе отсутствуют сведения о дитиоуретанах на основе эфедриновых алкалоидов.

В данном разделе рассматривается синтез ряда эфиров Nэфедрино(с/-псевдоэфедрино)дитиокарбаминовых кислот (2.44Синтез дитиоуретанов осуществлен одностадийно - взаи­ модействием /-эфедрина и d-псевдоэфелрина с сероуглеродом и органическим галогенидом в среде хлороформа в присутствии триэтиламина.

Реакция протекает через образование Nэфедрино(с/-псевдоэфедрино)-дитиокарбамата триэтиламмония (2.42, 2.43), алкилирование которого алкилгалогенидами приво­ дит к конечным продуктам (2.44-2.53) - дитиоуретанам.

R = СН3 (2.44, 2.49); С2Н5 (2.45, 2.50); С3Н7(2.46, 2.51);

СН2=СН-СН2 (2.47, 2.52); СТЬС-СН2 (2.48, 2.53) Физико-химические константы синтезированных соедине­ ний (2.44-2.53) представлены в таблице 2.8.

В ИК-спектрах соединений (2.44-2.53) имеется полоса по­ глощения в области 1240-1205 см'1 характеризующая тиокарбонильную группу (C=S), а также полосы поглощения при 1635 см'‘(120,125) и 2120-2100 см' 1 (2.48, 2.53), отнесенные к ко­ лебаниям С=С и С^С-связей.

В спектрах ЯМР *Н соединений (2.44-2.53) наблюдаются ха­ рактерные сигналы протонов для алкалоидной части и эфирных групп. Так, например, в спектре соединений (2.44) присутствует мультиплет ароматических протонов в области 7,24-7,47 м.д.

Дублет в области 5,95 м.д. с КССВ 3,8 Гц относится к метано­ вому протону фрагмента СН-О. Второй метановый протон у атома углерода CH-N-группы наблюдается в виде мультиплетного сигнала при 3,40-3,64 м.д. Сигналы протонов метальной группы у атома азота проявляется в виде интенсивного синглета в области 2,65 м.д. В спектре сигнал протонов метальной группы (CHi-C) алкалоидного фрагмента резонирует в виде дублета в области 1,15 м.д. с КССВ 7,8 Гц.

Таблица 2.8. Выходы, физико-химические константы эфиров дитиокарбаминовых кислот (2.44-2.53) Кроме того, в спектре присутствует интенсивный синглет в области 3,21 м.д., характерный для протонов тиометильной группы (табл. 2.9, рис. 2.3).

С целью установления пространственного строения соеди­ нения (2.44) было проведено его рентгеноструктурное исследова­ ние. Общий вид молекулы (2.44) приведен на рисунке 2.4.

Длины связей (табл. 2.10) и валентные углы (табл. 2.11) мо­ лекулы (2.44) близки к обычным [94]. Торсионные углы (табл.

2.12, 2.13) т(С6С1С701), to(01C7C8Nl), x(C10NlC8C7), -ф(Н01С7С8) характеризующие конформацию молекулы эфед­ рина и его производных, равны -19,7°, -68,2°, 86,2°, 164,5° соот­ ветственно. Все торсионные углы, за исключением х близки к соответствующим в структурах гидрохлорида эфедрина [100] (т=ш = -70,5°, х = -170,0°, г[)=175,0°) и тиоцианате эфедрина (т = -23,6°, ш = -62,2°, х = -161,9°, -ф=161°). Указанное значение угла X в структуре (2.44) к такой конформации вдоль связи C8-N1, при которой наблюдается сильное невапентное отталкивание металь­ ных групп при атомах С8 и N1 (расстояние С9....С10 2,887 ).

Действительно, квантово-химические расчеты показали, что вдоль вышеуказанной связи возможна реализация трех конфор­ маций с х=90,135 и 295° (рис. 2.5).

Причем последний минимум является глобальным и соответствует анти-ориентации метальных групп С(9)Н3 и С(10)Н3. Стабилизация же энергетически менее выгодного конформера молекулы (2.44) в кристалле объясняется образованием межмолекулярной Н-связи 01...S (x,y,z) - S2(-x, l,5+y,-z) (расстояния О...S '3.243, H...S 2,34, Z.OHS 161,5°).

Водородная связь стабилизирует данную конформацию и образует бесконечные ленты вдоль оси 2\ [0,0,у] (рис. 2.6).

Конформационные расчеты для метилового эфира Nэфедринодитиокарбаминовой кислоты (2.44) проведены про­ граммой МОРАС-7 с полной оптимизацией геометрии молекулы.

Таблица 2.9. Параметры спектров ЯМР 'Н эфиров 1Ч-/-эфедрино(й?-псевдоэфедрино)дитиокарбаминовых кислот (2.44-2.53)..... Г...

2. 2. 2. 2. Рисунок 2.3 Спектр ЯМР 'Н метилового эфира М-/-эфедринодитиокарбаминовой кислоты (2.44) Таким образом, нами установлено, что алкилирование Nэфедрино(^-псевдоэфедрино)дитиокарбамата триэтиламмония, приводит к получению сложных эфиров дитиокарбаминовых ки­ слот, структура которых доказана данными ИК-, ЯМР 'Н-спектроскопии и рентгеноструктурным анализом.

Рисунок 2.4 - Строение молекулы метилового эфира N-Z-эфедринодитиокарбаминовой кислоты (2.44) Таблица 2.10. Длины связей (d, А) в структуре (2.44) Рентгеноструктурный эксперимент проведен совместно с профессором, д.х.н.

Турдыбековым К.М 2.11. Валентные углы (ш, град) в структуре (2.44) Т абли ц а Таблица 2.12. Торсионные углы в структуре (2.44) С7С1С6С Таблица 2.13. Координаты (xlO4, для Н АхЮ3 ) атомов струк­ туры (2.44) в долях ячейки Рисунок 2.5 - Зависимость полной энергии молекулы метилового эфира N-Z-эфедринодитиокарбаминовой кислоты (2.44) от коор­ Рисунок 2.6 - Упаковка молекул соединения (2.44) в кристалле 2.5. Об ацилировцнии дитиокарбаматов ^-эфедрина и і/-псевдоэфедрина Известно, что введение электронодефицитной карбонильной группы в структуру эфедриновых алкалоидов, часто приводит к внутримолекулярной гетероциклизации [94-98]. Причем /-эфедрин и rf-псевдоэфедрин в реакциях с одним и тем же реа­ гентом образуют как сходные соединения, так и различные про­ дукты. Так, при взаимодействии эфедриновых алкалоидов с агалоидкетонами в обоих случаях происходит образование произ­ водных морфолина [94, 99]. В то же время при алкилировании tf-псевдоэфедрина хлорацетамидом получают соответствующий амид, когда взаимодействие /-эфедрина с хлорацетамидом приво­ дит к циклизации с образованием морфолона-2 [95, 96].

В продолжение изучения влияния стерических и электрон­ ных факторов на гетероциклизацию эфедриновых алкалоидов представляет большой интерес реакция ацилирования дитиокар­ баматов на их основе.

Показано, что при взаимодействии дитиокарбаматов /-эфедрина и с/-псевдоэфедрина с о-бромбензоилхлоридом обра­ зуется ожидаемое ацилированное производное (а) (2.54, 2.57). В остальных случаях, ацилированием бензоилхлордом и хлорангидридом пирослизевой кислоты, вместо соответствующих дитиоуретанов (а) получены продукты гетероциклизации (Ь) - 3,4диметгот-5-фенил~1,3-осказалидин-2-тионы (2.55, 2.56, 2.58, 2,59), Образование оксазолидинтиона, вероятно, происходит через стадию образования ацилпроизводного, то есть первой стадией ацилирование дитиокарбамата. Благодаря наличию является акционноспособной электронодефицитной тиокарбонильной группы алкалоида происходит циклизация за счет внутримолеку­ л я р н о й нуклеофильной атаки гидроксильной группы карбониль­ ного атома углерода, с образованием конечного продукта (Ь).

С целью анализа различной стабильности ацилпроизводных на основе бензоилхлорида, хлорангидрида пирослизевой кислоты (2.55, 2.56, 2.58, 2.59) и о-бромбензоилхлорида (2.54, 2.57) на основе rf-псевдозфедрива нами полуэмпирическим методом MNDO-d, входящим в программный пакет Hyper 7, выполнены расчеты их геометрической структуры (А) и ее энергетических характеристик. Структура соединений (2.57, 2.58А) показана на рисунке 2.7.

Как видно из рисунка 2.7, атомы кислорода О гидроксильной группы и углерода С тиокарбонильной группы, в дальнейшем замыкающие цикл, в молекулах (2.57 и 2.58 А) находятся на расстоянии 3,937 и 3,951 А соответственно и испытывают вза­ имное притяжение.

Из расчетных торсионных углов и рисунка 2.7 заметно стремление атомов к формированию цикла, например, торсион­ ный угол N-C(CH3):C(Ph)-0(H) изменяется от 57,2° в (2.57) до 54,7° в (2.58 А), валентные углы C(CH3)-N-C(S) от 125,2° в (2.57) до 124,7° в (2.58 A), N-C=S от 125,2° в (2.57) до 126° в (2.58 А).

Другие углы в обоих соединениях отличаются незначительно.

Внутримолекулярная циклизация с участием углеродного атома при двойной связи эффективнее происходит в том случае, если молекулярная структура приближена к пространственным требованиям переходного состояния [100]. Это требование лучше выполняется в случае соединения (2.58А).

Геометрические факторы соединений (2.57) и (2.58 А) не столь различны, в то же время заряды на тиокарбонильном атоме каждого соединения существенно отличаются друг от друга. Как видно из расчетных данных (рис. 2.7) у бензоилпроизводного тиокарбонильный углерод имеет положительный заряд (0,004), а У о-бромбензоильного он отрицательный (-0,004). Вследствие этого положительный атом углерода в (2.58 А) притягивается к отрицательно заряженному кислороду гидроксильной группы, в результате чего и происходит гетероциклизация с отрывом тио бензойной кислоты, в случае же с (2.57) это затруднено из-за вза имного отталкивания отрицательно заряженных атомов.

Рисунок 2.7 - Распределение зарядов атомов в молекулах Хлорангидриды часто используются в реакциях в качестве электронооттягивающих агентов, из-за сильной акцепторной способности карбонильного кислорода в ацильном радикале.

Так, широко распространена реакция получения изотио­ цианатов из дитиокарбаматов первичных аминов, через промежу­ точно образующееся ацилпроизводное. Механизм данной реак­ ции во многом схож с рассматриваемой реакцией гетероциклиза­ ции: разрывается связь С-S и уходит тиобензойная кислота.

Высокий электронный дефицит на тиокарбонильном угле­ роде связан, кроме оттягивания электронов тионной серой, боль­ шим электроноакцепторным действием карбонильной группы ацильного радикала, что приводит к повышению на нем положи­ тельного заряда. Благодаря чему происходит взаимное притяже­ ние отрицательно заряженного атома кислорода гидроксильной группы и положительно заряженного атома углерода тиокарбо­ нильной группы.

Граничащие структуры (А) подтверждают увеличение по­ ложительных зарядов на тиоэфирной сере и тиокарбонильном углероде, и возникающее взаимное отталкивание положительно заряженных атомов серы и углерода, вследствие чего идет удли­ нение и ослабление связи С-S в соединение (2.58А), т.е. созда­ ется еще одна предпосылка к разрыву данной связи и образова­ нию циклического продукта. Тот же результат получается при использовании в качестве ацилирующего агента хлорангидрида пирослизевой кислоты (2.59).

В случае же о-бромбензоильного производного (2.57) элек­ тронооттягивающее действие карбонильного кислорода умень­ шается, вследствие возникновения мезомерного эффекта между арилбромидом и карбонильной группой и как следствие этого сопряжения между ними.

Действие карбонильной группы на тиоэфирную серу значи­ тельно падает, вследствие чего соединение (2.57) остается ста­ бильным и не подвергается циклизации, как это видно из ниже приведенного уравнения.

Эфир на основе пирослизевой кислоты подвержен цикли­ зации в большей мере, т.к. в его структуре отсутствует электронодонорное арильное кольцо, вследствие этого заряд на тиокар­ бонильном атоме углерода еще более положительнее (0,009). По такому же механизму протекают реакции с хлоран гидридами стереоизомерного алкалоида /-эфедрина (2.54-2.56).

Выходы продуктов (2.54-2.59) составляют от 64 до 8 8 %.

Строение синтезированных веществ доказано данными ИК- и ЯМР ^-спектроскопии.

В ИК-спектрах соединений (2.55, 2.56, 2.58, 2.59) отсутст­ вуют полосы поглощения, характерные для гидроксильной группы. Для соединений (2.54, 2.57) наблюдается интенсивная полоса в области 3261-3083см характерная гидроксильной группе, а также интенсивная полоса поглощения в области 1609см1 отнесенной к карбонильной группе.

При анализе спектров ЯМР 1 соединений (2.55, 2.56) на­ блюдаются характерные сигналы протонов для алкалоидной части. Так, например, в спектре соединений (2.56) присутствует мультиплет ароматических протонов в области 7,29-7,43 м.д.

Дублет в области 5,88 м.д. относится к протону фрагмента СН-О.

Сигналы протонов метальной группы у атома азота (CH3-N) группы проявляется в виде интенсивного синглета в области 3, м.д. Квартет в области 4,08-4,44 м.д. относится к группе (CH-N).В спектре сигнал протонов метальной группы (СН3-С) алкалоид­ ного фрагмента резонирует в виде дублета в области 0,80 м.д. с КССВ 7,2 Гц.

С целью установления строения полученных веществ (2.55, 2.56, 2.58, 2.59) был проведен рентгеноструктурный анализ со­ единения 3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазолидин-2-тион (2.56).

Строение молекулы (2.56) представлено на рисунке 2.8.

Длины связей и валентные углы близки к обычным [101] (табл. 2.14 и 2.15). В отличке от молекул где оксазолидиновый цикл принимает конформацию кресла и конверта, в молекуле (2.56) он плоский с точностью 0,017А, это можно объяснить влиянием л;-сопряжения между неподеленной электронной парой атомов кислорода, азота и двойной связью C2=S1. Атом С4 вы­ ходит из плоскости остальных атомов цикла на ±0,015. Металь­ ная при атоме С4 и фенильная при атоме С5 группы ориентиро­ ванны аксиально (торсионные углы C7C4N3C2=121,1°, С13С8С5С4 = 88,25°). Метальная группа при атоме N3 и атом S ориентированы экваториально (C5C4N3C6= 173,54°, C4N3C2S =178,8°) (табл. 2.16, 2.17). Уплощение оксазалидинового цикла также наблюдается в соединении 4,4-диметилоксазолидин-2-тион [Ю2].

Физико-химические константы синтезированных соедине­ ний (2.54-2.59) представлены в таблице 2.19. Таким образом, до­ казано, что основным продуктом ацилирования алкалоиддитиокарбамат триэтиламмония. кроме соединений (2.54, 2.57), явля­ ются циклические производные - 3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазалидин-2-тионы. Строение которых доказано данными ИК-, ЯМР ^-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа (табл.

2.18. рис. 2.9).

Таблица 2.14. Длины связей (d, ) в структуре (2.56) Таблица 2.15. Валентные углы (ш, град.) в структуре (2.56) N3C N3C2S C2N3C N3C4C туры (2.56) в долях ячейки.

Таблица 2.17. Торсионные углы (ф град.) в структуре (2.56) Таблица 2.18. Параметры спектров ЯМР !Н соединений (2.54-2.59) Рисунок 2.9 - Спектр ЯМР Х (48,5К)-3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазалидин-2-тиона (2.55) Рисунок 2.10 - Спектр ЯМР [Н (48,5К)-3,4-диметил-5-фенил-1,3-оксазалидин-2-тиона (2.56) Таблица 2.19. Выходы и физико-химические данные соединений (2.54-2.59) *Элюент: бензол-ацетон (1:1)

ГЛАВА 3. ДИТИОКАРБАМАТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

АЛКАЛОИДОВ ЦИТИЗИНА, АНАБАЗИНА И

САЛЬСОЛИНА

3.1. Синтез и изучение свойств дитиокарбаматных солей алкалоидов цитизина, анабазина и сальсолина Одним из самых важных вопросов, касающихся химии ди­ тиокарбаматов, на который до последнего времени не дано одно­ значного ответа, является вопрос об устойчивости реагентов, ки­ нетике и механизме их распада. Установилось мнение о неустой­ чивости дитиокарбаминовых кислот общей формулы R2NC(S)SH, за исключением отдельных представителей. Однако эта проблема гораздо шире, и ясность может внести лишь систематизация ре­ зультатов с учетом строения дитиокарбаматов, их агрегатного состояния, кислотности среды и природы растворителей, темпе­ ратуры и других условий.

Дитиокарбаминовые кислоты вследствие их высокой реакционоспособности и неустойчивости обычно хранят в виде их стабильных солей, содержащих анион (в виде щелочных, ще­ лочно-земельных, аммонийных солей); из этих солей их можно генерировать в реакционной среде подкислением в мягких усло­ виях [2 1, 2 2 ].

В работах сотрудников нашей лаборатории [104- 106] был получен ряд дитиокарбаматных солей алкалоидов цитизина и анабазина, однако не все соли указанных алкалоидов оказались устойчивыми из-за их гигроскопичности, что не позволило ши­ роко использовать их в качестве промежуточных реагентов в синтезе различных соединений.

Нами, в настоящем разделе поставлена цель, осуществить синтезы солей карбаминовой кислоты на основе алкалоидов ци­ тизина, анабазина, сальсолидина, глубже изучить реакцию их об­ разования и физико-химические свойства.

Дитиокарбаматы алкалоида цитизина. Алкалоид цитизин, впервые выделенный из семян термопсиса (Termopsis lanceolata), широко используется в медицинской практике (препарат «циТитон») для возбуждения дыхания и усиления сердечной деятель­ ности при интоксикациях [107]. Брутто-формула CnH13ON2. Бла­ годаря наличию в структуре системы сопряженных двойных свя­ зей, вторичной аминогруппы и амидной функции, являющихся фрагментами объемной молекулы, состоящей из трех сочленен­ ных между собой циклов, цитизин (3.1) продолжает привлекать внимание химиков-синтетиков. Вопросы установления струк­ туры, биогенеза, стереохимии и физиологического действия ци­ тизина и его производных нашли отражения в работах: А.П. Оре­ хова [43], Т.А. Генри [44], А.С. Садыкова [108] и А.М. Газалиева [109].

Ряд производных цитизина, синтезированных в Институте органического синтеза и углехимии РК, показали высокую гепатопротекторную (3.2) и фунгицидную (3.3) активности [65,109].

В продолжение этих исследований нами были осуществлены синтезы ряда новых дитиокарбаматных солей цитизина. Цитизинилдитиокарбаматные соли натрия и триэтиламина, ранее синте­ зированные в нашей лаборатории [104], не были выделены и подробно изучены; они образовывались в условиях in situ в спир­ товой среде, как промежуточные продукты в ходе различных синтезов, например для последующего использования в реакциях 1,2 -присоединения к ненасыщенным соединениям.

Дитиокарбаматные соли (натриевые и калиевые) (3.4, 3.5) цитизина получали следующим образом. Растворили расчетное количество соответствующего гидроксида щелочного металла в 3-5 мл воды и смешивали с бензольным раствором сероуглерода.

К смеси при энергичном перемешивании и охлаждении по кап­ лям добавляли бензольный раствор алкалоида и перемешивали в течение часа. Образовавшиеся белые кристаллы (3.4 или 3.5) от­ фильтровывали на стеклянном фильтре, промывали несколько раз бензолом. Выход целевых продуктов составил 93-95%. При проведении данной реакции в этаноле целевые продукты образовывались с выходом 80-83%. Следует отметить, что перекристал­ лизация из смеси этанол-вода приводит к образованию кристал­ логидратов.

Реакция идет через стадию образования цитизинилдитиокарбаминовой кислоты (А); в случае отсутствия в растворе ще­ лочи, образуется малорастворимая в воде аминная соль - цитизиний цитизинилдитиокарбамат (3.6).

Цитизиний цитизинилдитиокарбамат (3.6) был получен взаимодействием бензольного раствора цитизина с сероуглеро­ дом. Реакция проводилась при перемешивании и охлаждении ре­ акционной среды. Сразу же наблюдается образование белых хлопьевидных кристаллов, которые по окончании реакции от­ фильтровывались и промывались сухим эфиром. Выход (3.6) со­ ставил 97-98%, т.пл. 150°С (разл.).

Аммоний цитизинилдитиокарбамат (3.7) образуется при взаимодействии строго эквивалентных количеств сероуглерода и цитизина, растворенного в этаноле, насыщенным (с избытков) газообразным аммиаком Реакцию проводили при охлаждении реакционной среды льдом и солью (0*3) °С. Выход целевого продукта составил 93%, т.пл. 147-148°С. Сравнительный анализ результатов опытов пока­ зали, что аминные соли дитиокарбаматов цитизина получаются более высокими выходами и чистыми, чем соли со щелочными металлами. Все синтезированные соли устойчивы при хранении на воздухе.

Дитиокарбаматные соли анабазина. Большой интерес представляет разработка хметодов синтеза и изучение свойств ди­ тиокарбаматных производных на основе одного из известных ал­ калоидов - анабазина (3.8).

Как известно, анабазин (а-пиперидил-(3-пиридин) (3.8) был первым алкалоидом, выделенным в Советском Союзе из ежовника безлистного (Anabasis aphylla L.), он содержится также в табаке наряду со своим изомером - никотином (3.9) [109,110].

В период с 1930 по 1960 гг. анабазинсульфат широко ис­ пользовался в народном хозяйстве как мощный инсектицид, а также для лечения вшивости и стригущего лишая у животных;

позже из-за высокой токсичности (I.D50 = 8-10 мг/кг) снят с про­ изводства [110].

Ранее в нашей лаборатории [104, 105] были осуществлены синтезы ряда дитиокарбаматных солей анабазина - анабазиний анабазинилдитиокарбамат (3.10) и триэтиламмоний анабазинилдитиокарбамат (3.11). Реакции проводились в среде бензола и этилового спирта, выходы продуктов составили 85-97%.

О д н а к о авторам не удалось выделить из раствора натриевый (3 12) и калиевый соли (3.13) анабазинодитиокарбаминовой кислоты.

В связи с этим нами предпринята попытка получить и выде­ лить дитиокарбаматную соль анабазина со щелочными метал­ лами. После серий опытов нами разработана следующая мето­ д и к а получения анабазинилдитиокарбамата натрия в среде бен­ зола, которая позволила выделить целевой продукт с 93%-ным выходом.

M = Na (3.12), К(3.13) К бензольному раствору свежеперегнанного алкалоида ана­ базина постепенно прибавили при 15-20°С и интенсивном пере­ мешивании водный раствор едкого натра и расчетное количество сероуглерода в бензоле. По окончании реакции выделившаяся в виде желтого порошка натриевая соль была отсосана, промыта несколько раз сухим бензолом и высушена в вакуум эксикаторе над фосфорным ангидридом (Р20 5 ).

Аналогичным способом был получен также анабазинилдитиокарбамат калия (3.13) с 94% выходом.

Изучение физико-химических свойств солей показал, что они очень гигроскопичны, на воздухе быстро расплываются; соли хорошо растворяются в воде, не растворяются в органических растворителях. Из смеси этилового спирта и бензола кристалли­ зуются в виде белых кристаллов.

Дитиокарбаматные соли сальсолина Сальсолин и сальсолидин были выделены А.П.Ореховым и Н.Ф.Проскуриной в 1933 г. из среднеазиатского растения Salsola Richtori Каг. (сем, маревых Chenopodiaceae). Содержание их в растении около 0.7-1.4% [43, 44]. Сальсолин довольно сильное вторичное основание, один из кислородных атомов находится в виде метоксильной группы, а второй - в виде фенольного гидро­ ксила, вследствие чего сальсолин растворяется в едких щелочах.

Оба алкалоида обладают аналогичным действием. Они сни­ жают кровяное давление и расширяют периферические крове­ носные сосуды. Применяются в медицинской практике для лече­ ния гипертонической болезни. Исследования по серосодержащим производньм алкалоида сальсолина в литературе отсутствуют.

Дитиокарбаматные соли (натриевые и калиевые) сальсолина получали аналогично производным цитизина в водно-бензольном растворе едкого натра (кали). Растворили расчетное количество гидроксида натрия и сальсолина в 3-5 мл воды. К смеси при энер­ гичном перемешивании и охлаждении по каплям добавляли бен­ зольный раствор сероуглерода и перемешивали в течение часа.

Образовавшиеся белые кристаллы отфильтровывали на стеклян­ ном фильтре, промывали несколько раз бензолом. Выход сальсолинилдитиокарбамата натрия составил 94%. Аналогичным обра­ зом получили калиевую соль, выход - 93,5%, т.пл. 180°С (разл.) (3.146). Сальсолиний сальсолинилдитиокарбамат (3.15) был по­ лучен с выходом 85% в среде этилового спирта (т.пл. 160°С, разл.) [111].

Для сравнительного изучения были синтезированы также калиевые и натриевые дитиокарбаматные соли морфолина (т.пл.

3 1 4 -3 1 5 и 350-351°С соответственно) и калиевая дитиокарбаматная соль пиперидина (т.пл. 296-297°С) (табл. 3.1).

С троение дитиокарбам атны х солей алкалоидов. Строение п о д у ч е н н ы х дитиокарбаматов (3.4-3.7, 3.12, 3.13) доказано мето­ дами ЯМР гН и ИК-спектроскопии (табл. 3.2)., состав подтвер­ жден элементным анализом. В ИК-спектрах соединений (3.4-3.7, 3.12, 3.13) наиболее характерное сильное поглощение наблюда­ ется в области 1540-1480 см'. Его появление в ряде работ связы­ вают с колебаниями тиоуреидной группы [112,113].

Теоретически строение тиоуреидной группы можно пред­ ставить в виде трех канонических структур, отличающихся про­ тяженностью и кратностью связи N-C:

Все эти три формы равновероятны [22]. Симметричная форма (А) более предпочтительна для анионов дитиокарбаматов, бидентатных дитиокарбаматов лигандов и возможно, в ряде слу­ чаев. Эта форма преобладает в соединениях, где R = methyl.

Асимметричные формы (Б) и (В) реализуются в тех случаях, ко­ гда дитиокарбаматы являются монодентатными лигандами.

Тиоуреидная группа поглощает в области частот, близких к валентным колебаниям двойной связи C=N. В одних случаях по­ глощение в области 1540 см 1 относят к полуторной, т.е. частично двойной связи (а), в других - к полярной двойной связи (б), уко­ роченной, т.к. форма (А) предполагает наличие отрицательного заряда на атомах серы [6, С.64-74; 90, С.1175; 102, С.240].

Эта форма хорошо объясняет способность атомов серы в дитиокарбаматах принимать электроны на свои rf-орбитали, обеспе­ чивая тем самым возможность образования дативных л-связей в комплексах с тяжелыми металлами.

Поглощения, наблюдаемые в ИК-спектрах соединений (3.4в области 1250-1200 см' 1 обусловлены валентными колебаниями группы N-С-, а поглощение в области 1175-1145 см' 1 -характеристическими колебаниями дитиокарбаматной группы [2, 22,114].

Валентным колебаниям C=S - связи отвечает поглощение в области 1060-970 см 1 Чем меньше порядок этой связи, тем более низкие частоты соответствуют её поглощению. Поглощение при 876-790 см'1 относят обычно к колебаниям С- S-связи в произ­ водных дитиокарбаминовой кислоты [22,115].

Полосы валентных колебаний двух типов, наблюдаемые в области 2850-2350 см' 1 у аминных солей, относят к колебаниям NH2 (NH-) -групп (солевая структура). В кристаллическом со­ стоянии ИК-спектр цитизиний цитизинилдитиокарбамата (3.6) имеет максимумы поглощения при 2536 см 1 (характерный для валентных колебаний S-H-связи) и при 3205 см'1 (характерный для N-H-связи).

Таблица 3.1. Выходы и физико-химические константы соединений (3.4-3.7, 3.12, 3.13) 3.2. Данные ИК- и ПМР-спектров соединений (3.4-3.15) Таблица соед.

2850-2350 (солевые поглощения NH2+); 1720-1690 (С=0); 1540м (Н 7), 2.38м 1480 (тиоуреидная группа); 1250Н8), 2.98-3.10м (Н4, Н6), 2850-2350 (NH2), 1540-1480 8.80д (Н1), 8.79 (Н4), 8.10 д 3.12, (тиоуреидная группа); 1250-1145 (НЗ), 6.74 кв (Н2), 3.92-4. 3. 2830-2370 (солевые поглощения NH2+ 1540-1480 (N+=CSS‘);

1250-1145 (N-C); 1050-970 (C=S) При растворении соединений (3.4-3.7, 3.12-3.15) в хлоро­ форме частоты валентных колебаний этих связей уменьшаются, а в воде или спиртах полоса колебаний S-H-связи исчезает.

Вероятно, что в кристаллическом состоянии и неполярных растворителях образуются молекулярные соединения дитиокар­ баматов с аминами за счет образования внутримолекулярных во­ дородных связей [22, С.65; 116. 117]. В них сохраняются связи SН и N-H.

При растворении в воде и других полярных растворителях происходит перегруппировка связей и образуется соль амина:

Валентные колебания лактонной С=0 группы соединения (3.4-3.7) проявляются при 1690-1720 см'1.

В спектрах ЯМР ‘Н соединений (3.4-3.7, 3.12-3.15) протоны алкалоидного каркаса в дитиокарбамате резонируют в характер­ ных для них областях спектра [108, С. 10-150; 109, С. 113-121 ; 118, С.754]. Так, при анализе спектров ЯМР 'Н соединений (3.4-3.7) три группы сигналов низкого поля соответствуют протонам апиридинового ядра. Сигналы при 7.20 м.д. соответствуют Н протону с константой спин-спинового взаимодействия Інгнз = 8. Гц. Расщепленный дублет при 6.32 м.д. - протону Н1 с JH = im 10.0 Гц.

Следующая группа линий, представляющая собой сложный мультиплет в области 3.20-4.40 м.д., соответствует аксиальному и экваториальному протонам в положении С7. Сигналы протонов Н8 имеют расщепление в области 2.38 м.д. (дублет). Группа ли­ ний в области 2.98-3.10 м.д. представляет собой сигналы Н4, Н протонов. Метиленовые протоны Н5 проявляются в виде слож­ ного мультиплетав области с центром 1.96 м.д. [119].

При сравнении спектра (3.6) и исходного алкалоида цитизин наблюдается сдвиг сигналов протонов при С8 и С8 \ Это, по-ви­ димому, связано с тем, что неподеленная пара электронов (НПЭ) соседнего атома азота N, занимающая экваториальное положение в цитизине, при замещении атома водорода на более сложный радикал, становится аксиальной. Благодаря этому становится возможной делокализация НПЭ на разрыхляющую орбиталь С-Н связи, что приводит к увеличению экранирования этих протонов.

В спектрах ЯМР ‘Н дитиокарбаматов анабазина (3.12, 3.13) сигналы л-протонов пиридинового кольца молекулы анабазина HI, Н2, НЗ и Н4 резонируют в слабом поле: дублет (Н1) при 8. и 8.79 м.д. (Н4), протоны в виде квартета при 8.10 (НЗ) и при 6. м д. (Н2). Сложный мультиплетный сигнал метиленовых прото­ нов в более сильных полях спектра (3.47-3.80 м.д.) относится к пиперидиновому циклу [120]. Единственный метанный протон Н5 этого же фрагмента проявляется в спектре в интервале 3.92м.д., сигналы 6 прогонов у атомов углеродов групп СН2 пицеридинового ядра проявляются в виде мультиплета в области 1.8-2.5 м.д.

В спектрах ЯМР 'Н дитиокарбаматов сальсолина (3.14, 3.15) протоны ароматического кольца сальсолина Н1 и Н2 резонируют в области 6.20-6.65 м.д.; протоны метоксильной группы алкало­ идной части проявляются в виде мультиплета в области 3.68 м.д.

Протоны СНз-группы гетероциклического фрагмента молекулы исходного алкалоида проявляются в виде мультиплета при 1.43м.д.

Сложный мультиплетный сигнал метиленовых протонов в области 2.9-3.16 м.д. также характеризует гетероциклический фрагмент молекулы сальсолина.



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«Министерство образования и науки Российской Федерации ГОУ ВПО Тамбовский государственный технический университет Ю.Л. МУРОМЦЕВ, Д.Ю. МУРОМЦЕВ, В.А. ПОГОНИН, В.Н. ШАМКИН КОНЦЕПТУАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ В ЗАДАЧАХ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ, КОНКУРЕНТОСПОСОБНОСТИ И УСТОЙЧИВОГО РАЗВИТИЯ Рекомендовано Научно-техническим советом ТГТУ в качестве монографии Тамбов Издательство ТГТУ 2008 УДК 33.004 ББК У39 К652 Рецензенты: Доктор экономических наук, профессор, заведующий кафедрой Мировая и национальная...»

«КОЛОМЕНСКИЙ ИНСТИТУТ (ФИЛИАЛ) МГОУ ИМЕНИ В.С. ЧЕРНОМЫРДИНА Вестник библиотеки’2012 Новые поступления Библиографический указатель · Гуманитарные науки · Технические науки · Экономика и управление · Юриспруденция Коломна 2012 УДК 013 ББК 91 В 38 Вестник библиотеки’2012. Новые поступления: библиографический указатель / В 38 сост. Т. Ю. Крикунова. – Коломна: КИ (ф) МГОУ, 2012. – 46 с. В библиографическом указателе собраны записи об учебниках, монографиях и других документах, поступивших в фонд...»

«Российский государственный социальный университет Российский научно-внедренческий проект Вовлечение молодежи в жизнь российского общества Вовлечение молодежи в жизнь общества. Презентация гипотезы российского научного исследования. Коллективная монография. Том 1. МОСКВА – 2007 Научные изыскания проведены при поддержке аналитической программы Развитие научного потенциала высшей школы Минобрнауки РФ и Рособразования. УДК 362.78 ББК 74.3+74.6 Рецензенты: Усков Сергей Владимирович, кандидат...»

«Северный (Арктический) федеральный университет имени М.В. Ломоносова Институт комплексной безопасности МИССИЯ ОБРАЗОВАНИЯ В СОЦИАЛЬНОЙ РАБОТЕ Архангельск УДК 57.9 ББК 2 С 69 Печатается по решению от 04 ноября 2012 года кафедры социальной работы ной безопасности Института комплексной безопасности САФУ им. ...»

«НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УКРАИНЫ ИНСТИТУТ ЭКОНОМИКИ ПРОМЫШЛЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ, МОЛОДЕЖИ И СПОРТА УКРАИНЫ ДОНЕЦКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЖИЗНЕСПОСОБНЫЕ СИСТЕМЫ В ЭКОНОМИКЕ РЕФЛЕКСИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ И УПРАВЛЕНИЕ В ЭКОНОМИКЕ: КОНЦЕПЦИИ, МОДЕЛИ, ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ МОНОГРАФИЯ ДОНЕЦК 2013 1 ББК У9(2)21+У9(2)29+У.В6 УДК 338.2:005.7:519.86 Р 45 Монографію присвячено результатам дослідження теоретикометодологічних аспектів застосування рефлексивних процесів в економіці, постановці...»

«Министерство образования и науки, молодежи и спорта Украины Государственное учреждение „Луганский национальный университет имени Тараса Шевченко” ЛИНГВОКОНЦЕПТОЛОГИЯ: ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ Монография Луганск ГУ „ЛНУ имени Тараса Шевченко” 2013 1 УДК 81’1 ББК 8100 Л59 Авторский коллектив: Левицкий А. Э., доктор филологических наук, профессор; Потапенко С. И., доктор филологических наук, профессор; Воробьева О. П., доктор филологических наук, профессор и др. Рецензенты: доктор филологических...»

«ТЕХНОГЕННЫЕ ПОВЕРХНОСТНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ ЗОНЫ СОЛЕОТВАЛОВ И АДАПТАЦИЯ К НИМ РАСТЕНИЙ Пермь, 2013 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ О.З. Ерёмченко, О.А. Четина, М.Г. Кусакина, И.Е. Шестаков ТЕХНОГЕННЫЕ ПОВЕРХНОСТНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ ЗОНЫ СОЛЕОТВАЛОВ И АДАПТАЦИЯ К НИМ РАСТЕНИЙ Монография УДК 631.4+502.211: ББК...»

«А. Н. Татарко Социальный капитал, как объект психологического исследования Электронный ресурс URL: http://www.civisbook.ru/files/File/Tatarko_monogr .pdf Перепечатка с сайта НИУ-ВШЭ http://www.hse.ru НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ВЫСШАЯ ШКОЛА ЭКОНОМИКИ Татарко Александр Николаевич СОЦИАЛЬНЫЙ КАПИТАЛ КАК ОБЪЕКТ ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Москва, 2011 3 УДК ББК Т Данное издание подготовлено при поддержке РГНФ (проект № 11 06 00056а) Татарко А.Н. Т Социальный капитал как объект...»

«Балашовский институт (филиал) ГОУ ВПО Саратовский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского Антропогенная динамика структуры и биоразнообразия пойменных дубрав Среднего Прихоперья Монография Балашов 2010 1 УДК 574 ББК 28.08 А72 Авторы: А. И. Золотухин, А. А. Шаповалова, А. А. Овчаренко, М. А. Занина. Рецензенты: Кандидат биологических наук, доцент ГОУ ВПО Борисоглебский педагогический институт Т. С. Завидовская; Кандидат биологических наук, доцент Балашовского института (филиала)...»

«Е.Ю. Винокуров теория анклавов Калининград Терра Балтика 2007 УДК 332.122 ББК 65.049 В 49 винокуров е.Ю. В 49 Теория анклавов. — Калининград: Tерра Балтика, 2007. — 342 с. ISBN 978-5-98777-015-3 Анклавы вызывают особый интерес в контексте двусторонних отношений между материнским и окружающим государствами, влияя на их двусторонние отношения в степени, намного превышающей относительный вес анклава в показателях населения и территории. Монография представляет собой политико-экономическое...»

«б 63(5К) А86 Г УН/' Ж. О. ЛртшШв ИСТОРИЯ КАЗАХСТАНА 30 бмрвевб а втбшвб Ж.О.АРТЫ КБАЕВ История Казахстана (90 вопросов и ответов) УДК 39(574) ББК63.5(5Каз) А82 Артыкбаев Ж.О. История Казахстана (90 вопросов и ответов) Астана, 2004г.-159с. ISBN 9965-9236-2-0 Книга представляет собой пособие по истории Казахстана для широкого круга читателей. В нее вошли наиболее выверенные, апробированные в научных монографиях автора материалы. Учащиеся колледжей в ней найдут интересные хрестоматийные тексты,...»

«RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES FAR EASTERN BRANCH North-East Scientific Center Institute of Biological Problems of the North I.A. Chereshnev FRESHWATER FISHES OF CHUKOTKA Magadan 2008 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ДАЛЬНЕВОСТОЧНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ Северо-Восточный научный центр Институт биологических проблем Севера И.А. Черешнев ПРЕСНОВОДНЫЕ РЫБЫ ЧУКОТКИ Магадан 2008 УДК 597.08.591.9 ББК Черешнев И.А. Пресноводные рыбы Чукотки. – Магадан: СВНЦ ДВО РАН, 2008. - 324 с. В монографии впервые полностью описана...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В. Л. Чечулин, В. С. Леготкин, В. Р. Ахмаров Модели безынфляционности экономики: произведённая инфляция и вывоз капитала Монография Пермь 2013 УДК 330; 519.7 ББК 65; 22.1 Ч 57 Чечулин В. Л., Леготкин В. С., Ахмаров В. Р. Модели безынфляционности экономики: произведённая...»

«МИНИСТЕРСТВО ЭКОЛОГИИ И ПРИРОДНЫХ РЕСУРСОВ УКРАИНЫ Н.А. Козар, О.А. Проскуряков, П.Н. Баранов, Н.Н. Фощий КАМНЕСАМОЦВЕТНОЕ СЫРЬЕ В ГЕОЛОГИЧЕСКИХ ФОРМАЦИЯХ ВОСТОЧНОЙ ЧАСТИ УКРАИНЫ Монография Киев 2013 УДК 549.091 ББК 26.342 К 18 Рецензенти: М.В. Рузіна, д-р геол. наук, проф. (Державний ВНЗ Національний гірничий університет; В.А. Баранов, д-р геол. наук, проф. (Інститут геотехничной механики им. П.С. Полякова); В.В. Соболев, д-р техн. наук, проф. (Державний ВНЗ Національний гірничий університет)....»

«88 ВЕСТНИК УДМУРТСКОГО УНИВЕРСИТЕТА 2011. Вып. 1 БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ УДК 633.81 : 665.52 : 547.913 К.Г. Ткаченко ЭФИРНОМАСЛИЧНЫЕ РАСТЕНИЯ И ЭФИРНЫЕ МАСЛА: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ, СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ИЗУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Проведён анализ литературы, опубликованной с конца XIX до начала ХХ в. Показано, как изменялся уровень изучения эфирномасличных растений от органолептического к приборному, от получения первичных физикохимических констант, к препаративному выделению компонентов. А в...»

«Ju.I. Podoprigora Deutsche in PawloDarer Priirtysch Almaty • 2010 УДК 94(574) ББК 63.3 П 44 Gutachter: G.W. Kan, Dr. der Geschichtswissenschaften S.K. Achmetowa, Dr. der Geschichtswissenschaften Redaktion: T.B. Smirnowa, Dr. der Geschichtswissenschaften N.A. Tomilow, Dr. der Geschichtswissenschaften Auf dem Titelblatt ist das Familienfoto des Pawlodarer Unternehmers I. Tissen, Anfang des XX. Jahrhunderts Ju.I. Podoprigora П 44 Deutsche in Pawlodarer Priirtysch. – Almaty, 2010 – 160 с. ISBN...»

«Институт социальных наук Иркутского государственного университета Иркутское отделение Российской социологической Ассоциации В.А. Решетников, Т.М. Хижаева Социальная реабилитация дезадаптированных детей Иркутск 2005 Всем социальным работникам, с которыми нас сталкивала жизнь. УДК 364.465 – 053.2 ББК 60.55 Р 47 Рецензенты: д-р филос. наук, проф. Э.А. Самбуров д-р филос. наук, проф. В.С. Федчин Решетников В.А., Хижаева Т.М. Социальная реабилитация дезадаптированных детей: Монография. – Иркутск:...»

«К а к и м о в А.К М ЕХ А Н И Ч ЕС К А Я О БРАБО ТКА И ТЕХН О ЛО ГИ Я КО М БИ Н И РО ВАН Н Ы Х М Я С Н Ы Х П РО ДУКТО В Какимов А.К. М Е Х А Н И Ч Е С КА Я О БРАБО ТКА И ТЕХН О ЛО ГИ Я КО М Б И Н И Р О В А Н Н Ы Х М Я С Н Ы Х ПРО ДУКТО В Р е с п у б л и к а Казахстан С е м и п а л а ти н ск, 2006 У Д К 6 3 7.5.0 7 : 6 37.5.03 : 6 3 7.5 14.7 ББК 36.92 К 16 Ре цензенты : д о к то р т е хн и ч е с к и х н а у к, проф ессор Б.А. Рскелд иев д октор техн и чески х н аук, п р о ф е ссо р Д. Ж...»

«Правительство Еврейской автономной области Биробиджанская областная универсальная научная библиотека им. Шолом-Алейхема О. П. Журавлева ИСТОРИЯ КНИЖНОГО ДЕЛА В ЕВРЕЙСКОЙ АВТОНОМНОЙ ОБЛАСТИ (конец 1920-х – начало 1960-х гг.) Хабаровск Дальневостояная государственная научная библиотека 2008 2 УДК 002.2 ББК 76.1 Ж 911 Журавлева, О. П. История книжного дела в Еврейской автономной области (конец 1920х – начало 1960-х гг.) / Ольга Прохоровна Журавлева; науч. ред. С. А. Пайчадзе. – Хабаровск :...»

«И.В. Остапенко ПРИРОДА В РУССКОЙ ЛИРИКЕ 1960-1980-х годов: ОТ ПЕЙЗАЖА К КАРТИНЕ МИРА Симферополь ИТ АРИАЛ 2012 ББК УДК 82-14 (477) О 76 Рекомендовано к печати ученым советом Каменец-Подольского национального университета имени Ивана Огиенко (протокол № 10 от 24.10.2012) Рецензенты: И.И. Московкина, доктор филологических наук, профессор, заведующая кафедрой истории русской литературы Харьковского национального университета имени В.Н. Каразина М.А. Новикова, доктор филологических наук, профессор...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.