WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 | 3 |

«D.N. Kinsht, N.V. Kinsht WHOLE BODY HYPERTHERMIA: THEORY, EXPIERENCE, MODELING OF PROCESSES Vladivostok Dalnauka 2006 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ДАЛЬНЕВОСТОЧНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ Институт автоматики ...»

-- [ Страница 1 ] --

RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES

FAR EASTERN BRANCH

Institute of Automation and Control Processes

D.N. Kinsht, N.V. Kinsht

WHOLE BODY HYPERTHERMIA:

THEORY, EXPIERENCE,

MODELING OF PROCESSES

Vladivostok

Dalnauka

2006

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ДАЛЬНЕВОСТОЧНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

Институт автоматики и процессов управления Д.Н. Киншт, Н.В. Киншт

ОБЩАЯ УПРАВЛЯЕМАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ:

ТЕОРИЯ, ПРАКТИКА, МОДЕЛИРОВАНИЕ

ПРОЦЕССОВ

Владивосток Дальнаука УДК 615. Этот труд авторы посвящают памяти Людмилы Киншт Д.Н., Киншт Н.В. общая управляемая гипертермия: теория, практика, моделирова- Викторовны и Сергея Николаевича. Она – мама ние процессов. Владивосток: Дальнаука, 2006. 194 с. ISBN 5-8044-0717-1 одного автора и бабушка другого. Он – друг одМонография посвящена вопросам теоретического обоснования и клинического применения ного автора и учитель другого. Она – прекрасная общей управляемой гипертермии (ОУГ) и состоит из двух частей. В первой, клинической части, учительница математики, он – прекрасный врач.

рассмотрены различные способы нагревания организма пациента при процедуре ОУГ, а также возможные механизмы действия, изложены анестезиологические аспекты проведения этой процедуры, динамика параклинических показателей, также собственный опыт применения ОУГ у ВИЧ-инфицированных пациентов. Во второй части описаны подходы к моделированию процессов теплопереноса во время ОУГ с точки зрения теории цепей, показаны примеры моделей.

Предисловие Для практических врачей, специалистов-биофизиков, студентов и аспирантов.

Ил. 80, табл. 26, библ. 204.

Ключевые слова: общая управляемая гипертермия, теплоперенос, теория цепей, моделироНесколько последних десятилетий общая управляемая гипертермия вание, модели, ВИЧ, анестезиология.

(ОУГ) привлекает внимание ученых и практикующих врачей. Возможно, это связано с тем фактом, что еще в начале XX века способы физического возKinsht D.N., Kinsht N.V. Whole body hyperthermia: theory, expierence, modeling of processes. Vladiдействия на организм использовались наравне с химическими. Но в течение vostok: Dalnauka, 2006. 194 p. ISBN 5-8044-0717- последнего столетия, при бурном развитии химии, методы физического возThe monograph is devoted to questions of a theoretical substantiation and clinical application of действия отошли на второй план, уступив приоритетное место фармакологиthe whole body hyperthermia (WBH) and it contains two parts. In the first, clinical part, various means of heating of an organism of the patient are discussed at procedure of WBH, and also probable mecha- ческим препаратам. В тоже время, несмотря на успехи фармакологии, недосnisms of influence. Anesthesiological aspects of realization of this procedure, dynamics of laboratory таточная эффективность при лечении таких заболеваний, как онкопатология, parameters, own experiences of application WBH at HIV-infected patients are stated. Approaches to вирусные инфекции, аллергические и аутоиммунные болезни, заставляют modeling processes of heat transfer during WBH are described from the point of view of the theory of искать альтернативные способы терапии.

circuits in the second part. Examples of models are demonstrated.

For the practical doctors, the specialists of biophysics, the students and the post-graduate students. Активное изучение воздействия повышенных температур на организм Ill. 80, tabl. 26, bibl. 204.

теплокровных позволило добиться обнадеживающих результатов при лечеKeywords: whole body hyperthermia, heat transfer, circuit theory, modeling, models, HIV, anesнии различных опухолей. Одновременно были сделаны выводы, что наиthesiology.

большую эффективность такого воздействия можно ожидать лишь при температуре пораженных тканей выше 43°C. Но сложности достижения таких температур при ОУГ привели к тому, что в настоящее время врачи вынуждеОтветственный редактор доктор биологических наук Е.Я. Фрисман ны либо отказываться от общего воздействия на организм, склоняясь в стоРецензенты:

рону локорегионарной гипертермии [Hildebrandt et al., 2004], либо ограничиДоктор медицинских наук, профессор Е.И. Верещагин, Профессор, кандидат технических наук М.А. Кац ваться более низкими температурами [Song et al., 2005]. Ясно, что эти вынужденные меры не позволяют достичь максимально возможного терапевтичеУтверждено к печати Ученым советом Института автоматики ского эффекта. Такой идеологический тупик привел к тому, что дальнейшее и процессов управления ДВО РАН направление развития ОУГ изменилось на разработку сложных и дорогостоящих систем для нагревания организма.

Вместе с тем, с точки зрения авторов, ключевым моментом использования ОУГ в клинической практике являются процессы распределения тепла © Киншт Д.Н., Киншт Н.В., 2006г.

внутри организма. Изучение основных закономерностей теплопереноса и ISBN 5-8044-0717-1 © Дальнаука, 2006г прогнозирование температур органов при проведении ОУГ может позволить лучше понять механизмы развития гемодинамических нарушений, ограничивающих достижение высоких температур тела, и своевременно их предотвращать. Таким образом, можно обеспечить бльшую безопасность ОУГ высокого уровня. Если обсуждать эффективность этой процедуры, то ясно, что прогноз температур в организме, безусловно, приведет к более целенаправленному терапевтическому воздействию. Поэтому необходимо строить Часть I. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ОУГ прогностические модели, поддающиеся численному анализу и позволяющие проследить процессы передачи вещества и энергии. Результаты численного 1. Способы нагревания организма при ОУГ анализа могут служить более надежной оперативной информацией для анализа состояния организма непосредственно в процессе ОУГ.





Существует несколько путей теплообмена организма с внешней средой.

К сожалению, до настоящего времени задачам моделирования теплопеВ физиологических условиях теплопродукция в организме происходит за реноса при ОУГ уделялось явно недостаточное внимание. Насколько известсчет метаболизма, а теплоотдача – за счет испарения пота, испарения влаги в но авторам, эти вопросы глубоко изучались только исследователями под рудыхательных путях и согревания выдыхаемого воздуха. В условиях покоя за ководством З.П. Шульмана в г. Минске. Следует отметить, что эти исследосчет метаболической теплопродукции в организме человека производится вания в основном направлены на изучение переноса тепла в организме при около 4200 кДж/сут (175 кДж/ч). Поскольку температура тела практически проведении ОУГ при помощи нагрева электромагнитными СВЧ полями.

В г. Новосибирске группа ученых во главе с И.П. Верещагиным разрабоскоростью.

тала методику анестезиологического обеспечения ОУГ, которая позволяет доводить температуру тела пациента до температуры 44°C и выше. Нагрева- Средняя теплоемкость тела человека равна 3600 Дж/(кгград) [Лайтфут, ние организма пациента производится в ванне с теплоносителем. Разрабо- 1977]. Для нагревания организма массой 80 кг на 1°C необходимо 803600 = танная технология с незначительными модификациями используется в неко- 288000 Дж. Теоретически организм может обеспечить за счет метаболизма торых клиниках г. Новосибирска и Новосибирской области и в общей слож- теплопродукцию, приводящую к повышению температуры до 42°C и выше за ности счет процедур ОУГ высокого уровня достиг уже нескольких тысяч. короткий промежуток времени. В качестве клинического примера можно Один из авторов этой книги имеет практический опыт проведения более 500 привести злокачественную гипертермию, вызванную ингаляционными анепроцедур ОУГ. Наработан большой практический материал, который еще не стетиками. Однако высокая скорость теплопродукции приводит к глубоким полностью проанализирован. метаболическим расстройствам, и этот процесс вряд ли может быть управАвторы монографии постарались суммировать и осмыслить имеющийся ляемым. Поэтому для проведения ОУГ необходим внешний источник тепла.

опыт проведения ОУГ и дать анализ некоторых полученных клинических Способ нагревания организма должен позволять передавать максимальное Мы уверены в том, что дальнейший технологический прорыв в примене- перегрева тканей; следовательно, должна быть обеспечена максимальная нии ОУГ как высокой технологии не может быть обеспечен без компьютер- площадь теплопереноса. Другим требованием к способу нагревания является ного моделирования процессов нагрева тела пациента на основе адекватных управляемость, т.е. возможность быстрого изменения количества передаваемоделей. Это моделирование необходимо не только в процессе научного ана- мого тепла. Кроме того, способ не должен препятствовать мониторингу пализа, но и в качестве инструмента предоперационной подготовки, а также, в раметров организма. При этом способ нагревания организма должен быть конечном итоге, on-line, непосредственно во время ОУГ для управления этой достаточно простым и, по возможности, не требовать участия дополнительпроцедурой и раннего достоверного прогноза состояния пациента. ного технического персонала.

Авторы представили новую точку зрения на возможности моделирования В клинической практике впервые для проведения ОУГ была использоваэтих процессов с помощью теории цепей. В соответствии с поставленными на двухкамерная ванна, в которую помещался пациент [von Ardenne, 1967].

целями монография условно разделена на две части, которые не могли бы Изолирующая манжета между камерами, располагающаяся в области шеи существовать одна без другой. пациента, позволяла проводить нагревание туловища и конечностей одноНасколько удачным оказалось сочетание точек зрения практического временно с охлаждением головы пациента. При таком способе нагревание врача анестезиолога-реаниматолога и теоретика специалиста в области тео- организма происходит за счет конвекции тепла через кожу и подкожнории цепей – предоставляем судить читателям. Авторы будут благодарны за жировую клетчатку, а также за счет переноса тепла кровью из венозных сивсе пожелания и замечания, которые можно послать по адресу: нусов кожи.

ЦНС во время ОУГ не является результатом прямого действия высокой температуры, а может происходить, прежде всего, вследствие гемодинамических расстройств [Sminia et al., 1994]. В опытах, проведенных на кроликах, было показано, что головной мозг не повреждается при нагреве до 45°C [Yamada, 1989]. В других работах доказано, что применение ОУГ до 43°C в течение мин безопасно с точки зрения повреждения ЦНС [Haveman et al., 2005]. С другой стороны, сомнительным представляется эффект охлаждения головного мозга от погружения затылочной области в холодную воду. В частности, при исследовании возможностей применения краниоцеребральной гипотермии у человека выяснено, что охлаждение всей поверхности шеи до 0°C (обкладывание льдом) приводит к снижению температуры головного мозга всего на 1.1°C [Bommadevara, Zhu, 2002]. Поэтому одним из вариантов ОУГ с помощью погружения пациента в ванну с теплоносителем стало нагревание пациента без специального охлаждения головы [Леляк и др., 1996, 1997; Souvernev et al., 2001; Сувернев и др., 2001].

Один из вариантов таких устройств приведен на рис. 1.1 (патент РФ № 2090163). Основное преимущество такого способа нагревания организма при ОУГ очевидно – возможность высокой скорости нагрева за счет большой площади теплопереноса. Другим несомненным достоинством нагревания организма в ванне с теплоносителем является увеличение сердечного выброса за счет повышения венозного возврата и уменьшение работы сердца против гравитационных сил. К недостаткам метода следует отнести малую управляемость скоростью нагрева в связи с невозможностью мгновенного изменения температуры теплоносителя и некоторая сложность защиты раневых и язвенных дефектов кожи [Баллюзек и др., 2001]. Однако использование влагонепроницаемых повязок в зоне повреждения не препятствует процессу уровня показал хорошую эффективность и достаточную безопасность такого Нагревание организма можно обеспечить также с помощью инфракрас- и охлаждения теплоносителя, 8 – измерительно-управляющая система, 9 – блок регуного излучения. Специально для этих целей был создан прибор IRATHERM лирования pH, 10 – система регулирования газового состава теплоносителя, 11 – бугенерирующий инфракрасное излучение с длиной волны 760…1400 нм, ферная емкость с теплоносителем, 12 – струйный распределитель с кольцевыми трубпроходящее через водяной фильтр [Wust et al., 2000]. Излучение с такой дли- ками и форсунками, 13 – емкость с теплоносителем [Леляк. и др., 1996] ной волны проникает глубоко в кожу до капиллярной области кориума.

ществам использования инфракрасного излучения следует отнести хорошую плато. Однако имеются сообщения, что при применении прибора у 80 пациВнешний вид установки «Яхта-5» приведен на рис. 1.2.

ентов ожоги кожи I, II и III степени получили соответственно 20, 15 и 1 пациент (в среднем, 0.08% поверхности тела) [Wehner et al., 2001].

Рис. 1.2. Установка для проведения общей управляемой гипертермии «Яхта-5»

Достоинства таких установок – управляемость процессом нагревания, недостатки – сложность управления аппаратурой. Другим недостатком мож- насоса подается в диализатор, теплообменник и возвращается в правое предсердие но считать неравномерный нагрев тканей и, как следствие, риск локального [Vertrees et al., 2002] перегрева. Одним из путей обеспечения равномерного нагрева тканей – приПроводятся исследования по созданию растворов ферромагнетиков, сталожение электромагнитного поля короткими (менее 10 секунд) импульсами [Sherar et al., 2004].

в кровь, под воздействием внешних высокочастотных электромагнитных поПринципиально иной способ доставки тепла в организм – экстракорполей позволят обеспечить быстрое управляемое нагревание организма [Babinральный нагрев крови [Katschinski et al., 1997; Zablow et al., 1997; Vertrees et cova et al., 2000]. Проведенные на животных эксперименты показали эффекal., 2001; Cremer et al., 2004]. При этом производится перфузия крови пациентивность этого способа [Jordan et al., 1997], но до настоящего времени не рета через теплообменник. Как правило, для этой цели используются стандартшены задачи равномерного распределения ферромагнетика в организме.

ные аппараты искусственного кровообращения. Для снижения риска гемодиСпособ вызывает и другие вопросы, например, электрохимические и элекнамических нарушений и для равномерности нагрева органов грудной и венозную перфузию [Vertrees et al., 2002]. Экстракорпоральный нагрев крови позволяет точно учитывать параметры теплообмена, а также проводить патеплоотдачи организма. Понятно, что при нагревании организма в ванне с раллельный диализ для коррекции биохимических сдвигов [Vertrees et al., 1997]. Схема осуществления ОУГ при экстракорпоральном нагреве крови коагулопатии [Diehl et al., 2000], также следует учитывать риски разгермети- тельные пути, по всей видимости, не имеют перспективы. Простые расчеты с температурой вдыхаемой смеси ниже температуры организма приводит к локальному охлаждению функционирующих альвеол. С другой стороны, в 2. Возможные механизмы действия ОУГ участках легких, поврежденных, например, опухолевым процессом, газообмен и, соответственно, охлаждение происходят менее интенсивно и в мень- 2.1. Краткий обзор шей мере влияют на конечный терапевтический эффект. В экспериментах на животных установлено, что увлажнение и подогрев вдыхаемой смеси до 42°C Несмотря на использование ОУГ в клинической практике в течение необеспечивало у собак более однородный нагрев областей тела вблизи пище- скольких десятилетий, механизмы действия этого способа лечения окончавода, но приводило к временному угнетению функции реснитчатого эпителия тельно не ясны. Когда в сентябре 1965 г Манфред фон Арденн впервые предтрахеи [Meyer et al., 1995]. ставил в Гейдельбергском онкологическом центре концепцию так называеИтак, существуют различные способы и устройства для проведения ОУГ, мой системной многошаговой терапии рака, включающую в себя ОУГ, гикаждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. В настоящее пергликемию и гипероксию, считалось, что основной терапевтический эфвремя активно идет усовершенствование аппаратуры. На наш взгляд, опти- фект этого метода лечения связан с особенностями метаболизма опухолевых мальным для проведения ОУГ высокого уровня способом является погруже- клеток [Dietzel, 1983; van der Zee et al., 1989; Madden et al., 1990; Steinhausen ние тела пациента (за исключением головы) в ванну с теплоносителем. При постоянном мониторинге температур теплоносителя и организма, а также при адекватном анестезиологическом обеспечении, как правило, не требуется быстрого изменения температуры теплоносителя. Таким образом, недостаток этого способа, заключающийся в невозможности быстрого изменения градипри температуре ниже и выше 43°C составляет соответственно 360 и ента температур между теплоносителем и организмом пациента, в практичеккал/моль. Правда, в 80-е годы считалось, что температуру тела при ОУГ ской деятельности оказывается несущественным.

Fritz et al., 1996]. Любопытно, что у некоторых лабораторных линий клеток большом количестве белков теплового шока. Это обеспечивается активацией рака желудка in vitro в ответ на нагревание отмечен синтез IL-1 и TNFподвергшихся стрессу, HSF присутствует и в цитоплазме и в ядре в виде мосамими опухолевыми клетками [Hsieh et al., 1996]. Глубокое исследование уровней цитокинов TNF-, IL-6, IL-8, IL-12R, D56 и NK-клеток и CD56, проHSF и начинает укладывать денатурированные белки. HSF собирается в триведено недавно D. Atanackovic et al. [2006].

Итак, к настоящему времени собрано большое количество сведений о поядре и связывается с промотором. После того, как стресс прошел, освоботенциальных механизмах действия ОУГ. Это и прямой цитотоксический эфдившийся HSP70 опять присоединяется к HSF, который при этом теряет фект нагревания, вызванные высокой температурой изменения микросреды опухолевых тканей, иммунологические сдвиги [Hildebrandt et al., 2002]. В последние годы появляется все больше информации о том, что в процессах регуляции иммунного ответа большую роль играют белки теплового шока Белки теплового шока (стресс-протеины, Heat Shock Proteins – HSP) – процессами апоптоза и некроза клеток, что позволит развивать новые стратенаиболее распространенные растворимые внутриклеточные белки, сущест- гии в лечении онкологических заболеваний [Sreedhar, Csermely, 2004]. Хотя вующие во всех клетках, прокариотах и эукариотах. Впервые они были обна- механизмы, с помощью которых HSP складывают белки, до конца не выясружены в клетках, подвергнутых нагреванию, откуда и обязаны своему на- нены, эти механизмы могут модулироваться преобразователями сигнала званию. Существует три основных семейства белков теплового шока: с моле- клетки, такими, как изменения концентраций цАМФ, Ca2+, Na+, внутриклекулярной массой 25, 70 и 90 кДа (соответственно HSP25, HSP70 и HSP90). В точного pH, витамином B8, протеинкиназой C и белковыми фосфатазами нормальных клетках было обнаружено множество очень похожих между со- [Kiang, Tsokos, 1998].

бой белков из каждого семейства. В организмах с единственной клеткой, а К настоящему времени получены доказательства того, что накопление также у беспозвоночных и позвоночных, они исполняют множество функций, стресс-протеинов является защитным механизмом, помогающим клетке пекоторые являются необходимыми для жизни клетки. Белки теплового шока режить стресс гораздо более сильный, чем тот, что инициировал синтез сапомогают переводить в растворимую форму и вновь сворачивать денатури- мих HSP. Например, у мышей повышенный уровень HSP, вызванный предварованные или неправильно свернутые белки путем нескольких циклов при- рительной ОУГ, способствуют адаптации миокарда к состоянию ишемии соединения и гидролиза АТФ; они участвуют во многих биохимических ре- [Ooie et al., 2001; Patel et al., 2001; Tan et al., 2001]. Повышение резистентноакциях белкового синтеза, функционируют постоянно в течение нормального сти органов к внешним повреждающим воздействиям после нагревания лаклеточного гомеостаза и во время стресса. Исследования in vivo и in vitro по- бораторных животных показаны также для кишечника, поджелудочной желеказали, что различные стрессоры увеличивают производство HSP как защиту зы и печени крыс [Fleming et al., 2002; Tashiro et al., 2002; Yamagami et al., Одним из первых в эволюционном развитии, как инструмент для защиты корреляция между толерантностью ЦНС к повреждающему воздействию выклеточного гомеостаза, возник внутриклеточный синтез HSP70. Он обнару- сокой температуры и индукцией HSP70 [Haveman et al., 2005]. Стимуляция живает неправильно свернутые или денатурированные белки и формирует с синтеза HSP и повышение устойчивости органов к ишемии-реперфузии приэтими белками комплекс, что приводит к правильному сворачиванию белко- влекает интерес трансплантологов. Предполагается, что эти эффекты можно вой цепи в органеллах клетки. HSP70 также, вероятно, защищает белки от использовать для улучшения результатов пересадки органов. В частности, в протеолитической деградации. Аномальные белки имеются в любой клетке, опытах на крысах показано, что проведение ОУГ донорам-крысам при темно при некоторых воздействиях, например при нагреве, их количество в пературе тела 42.5°C в течение 10 мин приводило к значительному увеличеклетке резко возрастает, и, соответственно, возникает необходимость в нию синтеза HSP70 и HSP27, и, как следствие, увеличивало выживаемость реципиентов печени более, чем в 8 раз [Mokuno et al., 2004]. Статистически клетки связано с подавлением активности HSP75 [Scheuring et al., 1998]. В значимое улучшение функции трансплантатов получено и при транспланта- недавних исследованиях показано, что HSP16, HSP27 и HSP70 в HIV-1 инции почек от доноров-мышей, перенесших ОУГ в сравнении с контрольной фицированной клетке взаимодействуют с вирусным белком R и блокируют группой, что так же связывается с повышением уровня стресс-протеинов его перемещение к ядру клетки, подавляя цикл развития вируса. С этой точки [Redaelli et al., 2001, 2002]. зрения HSP70 можно рассматривать как фактор врожденного противовирусУ высших позвоночных способность взаимодействовать с большим ко- ного иммунитета [Benko et al., 2004; Bukrinsky, Zhao, 2004; Iordanskiy et al., личеством белков и пептидов сделала HSP уникально подходящими для важ- 2004].

ной роли в выживании организма и участия во врожденных и приобретенных С другой стороны, цикл развития вирусов включает в себя синтез вирусиммунных ответах. Некоторые белки теплового шока связывают пептиды, ных белков, и в этих процессах также участвуют стресс-протеины. Это изувключая антигенные пептиды, произведенные внутри клеток. HSP играют венных опухолей, в иммунологических процессах активации антигена, пребелка дрожжей, которые образовывали комплексы с зентирующего клетки через CD91 и другие рецепторы, в кроссHIV-1 интегразой. Одним из этих белков оказался дрожжевой шаперонин примировании и шаперонинге пептидов во время презентации антигена [Srivastava, 2002]. Как ключевые звенья гуморального и клеточного иммунивзаимодействуя с HIV-1 интегразой, был способен стимулировать эффекты тета в течение инфекции, HSP представляют значительный интерес для исэтого фермента и защищал его от тепловой денатурации [Parissi et al., 2001].

следователей с точки зрения профилактики и лечения инфекционных болезДругие исследования показали участие HSP27, HSP70 и HSP78 в сборке белней [Pockley et al., 1998].

мощью предварительной ОУГ статистически значимо уменьшила снижение HIV-1 [Brenner, Wainberg, 1999; Brenner, Wainberg, 2001]. Иную роль при винасосной функции миокарда при сепсисе [Chen et al., 2003]. Дальнейшие исследования в этом направлении подтвердили роль HSP в развитии микроцир- русных инфекциях выполняет HSP90, участвуя в транспорте вирусных белкуляторных нарушений и полиорганной недостаточности при сепсисе у жи- ков. Инфицирование вирусом коровьей оспы культуры клеток RK13 не измевотных [Lehr et al., 2000], индукция экспрессии HSP70 уменьшала полиор- няло его синтез, но изменяло распределение этого стресс-протеина внутри ганную дисфункцию и смертность [Bruemmer-Smith et al., 2001]. Также про- клетки. Выяснено, что в инфицированных вирусом коровьей оспы клетках водились исследования, при которых оценивался синтез HSP70 перифериче- HSP90 взаимодействует с вирусным капсидным белком 4a и необходим для скими лимфоцитами организма человека в ответ на введение липополисаха- роста вируса коровьей оспы в культуре тканей [Hung et al., 2002]. Установлерида в трех группах – у больных при сепсисе, после серьезных хирургиче- но, что HSP90 участвует во внедрении в клетку и перемещении в цитозоле ских вмешательств и здоровых добровольцев. У пациентов с сепсисом синтез tat1 HIV-1. Ингибиторы HSP90 блокировали эндосомальное перемещение tat HSP70 периферическими лимфоцитами оказался достоверно ниже, что может [Vendeville et al., 2004].

служить одной из причин их дисфункции [Schroeder et al., 1999].

Следует отметить, что некоторые бактерии имеют в своем составе аналоИзучению механизмов противовирусного эффекта HSP в настоящее вреги HSP человека, например GroEL – аналог HSP60. Считается, что внутримя уделяется большое внимание. В первую очередь это связано с отсутствием высокоэффективных средств борьбы с ВИЧ. При клеточном стрессовом отвеаналоги HSP60 и HSP70 для проникновения в клетку [Hoffman, Garduno, те на внедрение вируса эндоплазматические уровни HSP возрастают. На примере инфицирования культуры астроцитомы (U373) вирусом чумки и ных белков, то в последние годы стала активно изучаться их роль и в процесэффекта индукции противовирусного ответа [Vasconcelos et al., 1998]. Пред- сах некроза и апоптоза опухолевых клеток и в формировании противоопухополагается, что одним из механизмов антивирусной активности HSP70 является стабилизация информационной РНК клетки, что предотвращает репли- кацию и белковый синтез вируса иммунодефицита человека 1 типа (HIV-1) [de Marco et al., 1998]. Также известно, что развитие вируса HIV-1 внутри левого иммунитета. На трех линиях клеток рака желудка человека (MKN-28, HSP90. Многочисленными исследованиями in vitro и in vivo доказано, что MKN-74 и KATO-III) показано, что длительная гипертермия приводила к фармакологическое снижение их синтеза может приводить к различным эфнекрозу, а кратковременная стимулировала апоптоз клеток, и эти процессы фектам: повышению чувствительности опухолей к ионизирующему излучесвязаны с функционированием HSP70 [Goto et al., 1999]. Дальнейшие иссле- нию, торможению роста, гибели опухолевых клеток, а также сдвиг путей гидования в этом направлении также показали большое значение стресс- бели в сторону апоптоза или некроза. Поэтому ингибирование синтеза этих протеинов семейства HSP70 в распознавании опухолевых клеток иммунной стресс-протеинов представляет собой новую стратегию в создании противосистемой и запуске механизмов клеточного иммунитета [Clark, Menoret, опухолевых препаратов [Vanden Berghe et al., 2003; Matsumoto et al., 2005;

2001; Faure et al., 2004]. У лабораторных мышей с различными внутрикожно Miyata, 2005; Plescia et al., 2005; Ruden et al., 2005; Smith et al., 2005; Thomas привитыми опухолями (меланома B16, колоректальный рак CT26, опухоль et al., 2005; Yao et al., 2005; Yin et al., 2005]. Перспективным представляется простаты TrampC2, глиобластома 9L) введение рекомбинантного аденовиру- класс соединений, обладающих высокой избирательностью для HSP90, синса-HSP72 непосредственно в опухоль приводило к развитию противоопухо- тезируемых опухолевыми клетками [Llauger et al., 2005].

левого иммунитета уже через 72 ч после введения [Krewet et al., 2005]. Вполне понятно, что знания о мощных уникальных иммуномодулируюПо современным представлениям, внеклеточный HSP70 – мощный фак- щих свойствах HSP можно применять в развитии новых подходов к терапии тор, разрушающий защиту антигенов опухолей и приводящий к специфиче- онкологических и инфекционных заболеваний [Mizzen, 1998; Srivastava, скому разрушению опухолевых клеток CD8+ T-лимфоцитами. Иммуноген- 2002]. Для этого исследовались процессы, запускающие синтез стрессный эффект внеклеточного HSP70 в определенной степени связан с его моле- протеинов. Способностью повышать внутриклеточный синтез HSP70 за счет кулярными свойствами как внутриклеточного стресс-протеина, таким как активации HSF обладают некоторые простогландины [de Marco et al., 1998].

обеспечение определенной структуры белковых молекул. Это позволяет Внутриклеточная экспрессия HSP70 вызывается также гипоксией, кислородформировать стабильные комплексы с эндоплазматическими антигенами ными радикалами, эндотоксинами, цитокинами и ионами металлов с переопухоли, которые оказываются неповрежденными при гибели опухолевых менной валентностью [Bruemmer-Smith, 2001], обработкой клеток солями клеток. Такие комплексы, фиксируясь на рецепторах иммуннокомпетентных кадмия [Souza et al., 2004]. В культурах клеток показано увеличение внутриклеток, приводят к презентации опухолевых антигенов. Следовательно, в клеточного синтеза, а также концентрации HSP72 на поверхности клеток под формировании противоопухолевого иммунитета HSP70-пептидный комплекс воздействием интерферона- [Bausero et al., 2005], эндогенного TNF [Wataвыполняет две функции: функцию сигнальной лиганды и функцию транспор- nabe et al., 1998]. Синтез белков теплового шока также регулируется геном та антигена [Calderwood et al., 2005]. На модели мыши изучался эффект p53, ключевым регулятором клеточного стресса [Quenneville et al., 2002]. В кросс-примирования NK-клеток с помощью HSP70, синтезированных клет- связи с этим проводились исследования на 15 добровольцах, 13 из которых ками различных опухолей. В этих экспериментах терапевтический эффект имели резистентные к стандартным схемам терапии опухоли, у 2-х пациентов противоопухолевой вакцины был выше в случае синтеза вакцины на основе опухоли были впервые выявлены. Проводимая терапия включала в себя инстресс-протеинов, выделенных из клеток той же опухоли, против которой тратуморальное введение рекомбинантного аденовируса-p53 и локальную использовалась вакцина [Massa et al., 2005]. Известно, что иммунологические гипертермию до 42-43°C. У двух пациентов было достигнута полная редукэффекты HSP модулируются цитокинами. Для уточнения этих процессов бы- ция опухоли, у 7 – снижение плотности опухоли по данным компьютерной ли исследованы эффекты различных цитокинов в комбинации с термически томографии более чем на 50% [Zhang et al., 2005].

обработанной вакциной из лизатов клетки опухоли меланомы мыши B16. Стимулом для синтеза HSP, наиболее близким к нормальному функциоСделаны выводы, что наиболее важным модулятором противоопухолевой нированию организма, является повышение температуры тела. Некоторые иммунотерапии, основанной на использовании HSP-70, является IL-12 [Ito et белки теплового шока могут быть активизированы при нагреве клетки в теal., 2005]. Имеются также исследования, в которых показано значение вне- чение нескольких секунд. Повышение концентрации различных стрессклеточного HSP96 в активации NK-клеток при колоректальном раке у паци- протеинов в клетках зависит от многих факторов, таких, как исходное соентов и in vitro [Pilla et al., 2005]. В настоящее время изучается роль взаимо- стояние тканей, вид клеток, температура и время нагрева, проведение нагрева действия HSP110 с опухолевыми клетками для запуска процессов презента- культуры тканей или всего организма. Нагрев культуры клеток опухоли проции антигена и синтеза цитокинов IL-6, IL-12 и TNF- [Manjili et al., 2005]. статы PC-3 в различных температурно-экспозиционных режимах показал В то же время, синтез многих белков, необходимых для жизнедеятельно- статистически значимое увеличение концентрации HSP72 после 90 и 120 мин сти различных опухолевых клеток, осуществляется с участием семейства при 43°C, 30 и 60 мин при 44°C и снижение после 90 и 120 мин при 44°C.

При увеличении длительности нагревания и температуры нагрева культуры организма на нагревание, начинаясь с момента повышения температуры, заPC-3 путь гибели клеток изменялся от апоптоза до некроза [Moriyama-Gonda канчивается через несколько дней.

Нагрев крыс в физиологическом растворе с температурой 42°C в течение многоклеточных организмов многогранна и неоднозначна. Возникшие в прои 60 мин приводил к увеличению концентрации HSP72 в миокарде со- цессе эволюции для поддержания гомеостаза сложных белковых структур, ответственно в 1.2, 2.0 и 2.3 раза [Grunenfelder et al., 2001]. В клетках подже- стресс-протеины в многоклеточных теплокровных организмах выполняют лудочной железы крыс после проведения ОУГ концентрация HSP70 возросла важнейшие функции в регуляции иммунных реакций организма. Индукция в 26 раз, HSP27 – в 6 раз, уровни HSP60, HSP90 и GRP78 остались без изме- генов теплового шока и синтез HSP обеспечивают адаптацию организма к нений [Tashiro et al., 2002]. Сходные результаты получены в тканях почек нефизиологическим воздействиям. Однако тот же самый адаптивный мехамышей [Redaelli et al., 2001, 2002].

физиологических температурах. Концентрация HSP70 определялась в пробах цельной крови с помощью метода поточной цитометрии. Температурная обчужеродных белков, а при выходе за ее пределы – участвовать в презентации работка крови in vitro в течение 2 ч при различных температурах показала, лимфоцитах и полиморфоядерных лейкоцитах концентрация HSP70 незначиповреждение дефектных клеток;

тельно увеличилась. В моноцитах значительное повышение концентрации было отмечено уже при 39°C, при 41°C концентрация была в 10 раз больше, чем в контрольных образцах при 37°C. У здоровых добровольцев при нагреве тела до 39°C были получены такие же результаты [Oehler et al., 2001]. Инте- теплового шока может позволить осуществлять целенаправленное воздейстресно, что in vitro нагрев лимфоцитов ВИЧ-инфицированных больных привел вие, обеспечивающее успех терапии при вирусных заболеваниях и злокачестк возрастанию концентрации HSP70 в 4.52±2.97 раза, а у здоровых людей в венных опухолях.

2.60±1.29 раза [Agnew et al., 2003]. Имеется мнение, что синтез HSP в клетке зависит не от высоты температуры и продолжительности ее действия, а от степени денатурации белков [Lepock, 2005].

После восстановления нормальной температуры клеток уровень HSP возвращается к исходному не сразу. Проведение ОУГ у крыс приводило к увеличению концентраций HSP72 в нейронах спинного мозга, которое сохранялось в течение 2 ч, а у человека – 30 мин [Xia et al., 1998]. Уровень HSP70, синтез которого был вызван с помощью фотодинамической терапии в культуре опухоли мыши SCCVII, оставался неизменно высоким 6 ч после воздействия и постепенно возвратился к исходному в течение 18 ч [Korbelik et al., 2005]. Нагрев культуры клеток опухоли печени HepG2 при температуре 41.8°C в течение 60 мин приводил к увеличению уровней HSP70 и HSP90 в течение последующих 5 ч [Schueller et al., 2001]. Одним из возможных механизмов запуска синтеза стресс-протеинов является активация промоторов.

Известно, что промотор HSE70 имеет низкую активность при 37°C, которая возрастает в 950 раз после нагрева клетки до 43°C и возвращается к базовому уровню в течение 12…24 ч после активации [Brade et al., 2003]. V. Milani и E.

Noessner [2006] специально акцентируют внимание на том факте, что реакция 3. Анестезиологические аспекты обеспечения ОУГ Конечной целью реализации ОУГ является:

до высокого уровня температуры;

ного для необратимого повреждения дефектных клеток;

3. Защита здоровых тканей и поддержание жизнеспособности организма в условиях высокотемпературного воздействия; 3.3. Выключение сознания 4. Управляемое восстановление нормотермии и функции органов и систем, обеспечивающих гомеостаз.

буждение, оптимальным препаратом для выключения сознания следует прито поставленные задачи решаются с помощью анестезиологического обеспезнать пропофол. Однако необходимо учитывать его способность снижать чения процедуры ОУГ. При анестезиологическом обеспечении ОУГ следует выброса катехоламинов и кортикостероидов. Как следствие, происходит рези почек, выключение сознания при индукции анестезии оправдано осуществкое возрастание энергетических потребностей организма [Прохорова и др., расстройствам гемодинамики – периферической вазодилатации и опасным было показано, что повышение температуры головного мозга до 45°C не приводит к тепловому повреждению ЦНС, а смерть животных наступает вследствие гемодинамических нарушений [Yamada, 1989]. Эти факторы указывают на необходимость совершенствования анестезиологической защиты различной патологией. Нагревание организма производилось с помощью поприводить к снижению артериального давления. В этой связи использовать гружения организма пациента (кроме головы) в ванну с теплоносителем.

Основными нутриентами, потребляемыми организмом при высокой темДругим вариантом обеспечения эффективной анальгезии является испературе, являются углеводы. В этой связи перед процедурой ОУГ необхопользование агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов. В частности, димо стимулировать неоглюкогенез и создавать гипергликемический фон.

буторфанол (стадол), являясь агонистом каппа-рецепторов и смешанным агоПоскольку ОУГ применяется при лечении пациентов высокого риска, на этанистом-антагонистом мю-рецепторов, способен повышать системное артерипе предпроцедурной подготовки необходимо осуществить коррекцию гемоальное давление и ОПСС при ОУГ.

реологических расстройств с использованием общепринятых в анестезиологии подходов.

метаболизма ардуана при гипертермии возрастает, а в условиях метаболичеМощным блокатором нейровегетативных реакций, широко используеского ацидоза активность этого препарата снижается. Однако при правильно мым в анестезиологии, является дроперидол. Казалось вполне оправданным его применение при анестезиологическом пособии во время проведения ОУГ высокого уровня с целью снижения выраженности гиперкинетической реакции сердечно-сосудистой системы. Однако применение дроперидола даже в минимальных дозировках при температурах организма выше 42°C приводит к так называемому феномену «диастолической дисфункции». При этом даже артериальное давление резко снижается, иногда до 0 мм рт. ст. С другой стодепонирования ее в желудочно-кишечном тракте большое количество элекроны, коронарное кровообращение (по крайней мере, в бассейне левой коротролитосодержащей жидкости теряется при неизбежном потоотделении. Понарной артерии) осуществляется преимущественно во время диастолы желутери жидкости требуют своевременной экзогенной коррекции. Однако индудочков и напрямую зависит от разности диастолического артериального давцированная температурным фактором гиперкинетическая реакция сердечноления и конечного диастолического давления в левом желудочке. Ясно, что при развитии феномена диастолической дисфункции кровоснабжение миоотделов сердца. Следовательно, объем инфузии должен корректироваться с карда будет страдать, что подтверждается депрессией сегмента S-T при ЭКГ не только нецелесообразно, но и опасно. пациенты, получившие больший объем инфузии кристаллоидов во время Известно, что из препаратов, используемых для нейровегетативного бло- ОУГ, нуждались в значительно меньших количествах вазопрессорных препака, минимальным влиянием на гемодинамику обладают бензодиазепины [Бу- ратов.

натян и др., 1983; Морган-мл, Михаил, 2001]. Благодаря этому, их целесооб- При проведении инфузионной терапии следует отдавать предпочтение разно применять при высоких рисках гемодинамических расстройств, в част- полиионным растворам. Во время ОУГ в связи с большими энергозатратами ности, при проведении ОУГ высокого уровня. Следует учитывать, что соче- организма необходимо вводить достаточное количество глюкозы, достигая танное применение больших дозировок опиатов и бензодиазепинов может уровня гликемии на пике температуры не менее 15…25 ммоль/л. По мнению приводить к депрессии миокарда и значительному снижению ОПСС. Следо- некоторых авторов [Баллюзек и др., 2001], при этом возрастает вероятность вательно, вопросы дозировки бензодиазепинов должны решаться в каждом развития гипергликемической комы. На наш взгляд, в условиях адекватной конкретном случае строго индивидуально.

Перспективным представляется применение нейропептидов как стресслимитирующих агентов. Например, отечественный препарат даларгин (синтетический аналог лей-энкефалина) предотвращает возбуждение симпато- 3.8. Выбор режима ИВЛ адреналовой системы, обладает стабилизирующим действием на системную гемодинамику и функциональное состояние миокарда Одной из задач, которую приходится решать анестезиологам, является [Васильев, 1993; Слепушкин, Васильев, 1999]. Даларгин не утрачивает ука- обеспечение искусственной вентиляции легких. При выборе режима ИВЛ занные эффекты в условиях ОУГ. должны учитываться патофизиологические сдвиги, происходящие в организме. В опытах на крысах на фоне ОУГ статистически значимо увеличивалось Обеспечение миоплегии в процессе анестезиологического пособия при ОУГ сложностей не представляет. Отсутствие побочного влияния на гемодиможет приводить к клеточной гипоксии и метаболическому напряжению в На нагрев газов, составляющих дыхательную смесь, расходуется висцеральных тканях [Hall et al., 1999]. В опытах на животных установлено, к концу процедуры ОУГ увеличивается объем интерстициальной жидкости [Kerner et al., 1999]. Возникающая на этапах проведения ОУГ дисфункция сердечно-сосудистой системы в виде тахикардии, аритмий, относительной и тепла за 1 мин составит 4.03+0.78+0.01 = 4.82 кДж, или около абсолютной гиповолемии, особенно проявляет недостатки традиционной 6 % тепла, затраченного на нагревание организма.

объемной ИВЛ. В фазе вдоха повышение давления в дыхательных путях и Как видно из представленных расчетов, основные затраты тепла при дытранспульмонального давления усугубляют неравномерность вентиляции и хании происходят при парообразовании в легких. В действительности же кровотока в легких, снижают венозный возврат [Литвинов, 1998, Зислин, относительная влажность выдыхаемой смеси ниже 100%, особенно при проПодобных недостатков лишена струйная высокочастотная искусствен- ведении ВЧ ИВЛ. Таким образом, реальные теплопотери при высокой скороная вентиляция легких (ВЧ ИВЛ), при которой повышается сердечный вы- сти нагрева организма ниже расчетных и во многих случаях ими можно преброс и снижается внутрилегочный шунт [Зислин, 2001]. Опыт проведения небречь. Следует, однако, иметь в виду, что эти теплопотери происходят лоОУГ высокого уровня у больных с онкопатологией свидетельствует о том, кально и могут приводить к локальному снижению температуры в вентиличто ВЧ ИВЛ обеспечивает физиологические параметры газообмена руемых участках трахеобронхиального дерева [Meyer et al., 1995]. С другой [Литвинов, 1998]. Поскольку доставка кислорода тканям является одним из стороны, патологические процессы в легких, например, опухоль, как правипринципиальных элементов обеспечения метаболической поддержки в усло- ло, приводят к снижению вентиляции в пораженных отделах, и поэтому тепвиях ОУГ, необходимо на всех этапах физического согревания и восстанов- лопотери в этих участках будут незначительны.

ления нормотермии использовать режимы ВЧ ИВЛ, обеспечивающие уровень сатурации кислорода в пределах 97…99%. 3.9. Особенности метаболической поддержки Попробуем определить теплопотери за 1 минуту, связанные с проведением ИВЛ во время ОУГ. Для приблизительных расчетов условно будем счиСложность обеспечения адекватной метаболической поддержки при ОУГ тать, что нагрев организма во время процедуры ОУГ происходит с постоянсвязана со следующими факторами:

ной скоростью и за 30 мин нагрева температура повышается на 8°C. ТеплоВ соответствии с основными биохимическими законами (уравнение емкость организма человека составляет 3600 Дж/(кгград). При этом на наАррениуса, правило Вант-Гоффа), потребность тканей в энергетичегрев организма массой 80 кг в 1 мин в среднем затрачивается количество теских субстратах возрастает с ростом температуры пла, равное: (8083600)/30 = 68 кДж. [Хочачка, Сомеро, 1977]. В опытах на животных определено достоМинутный объем дыхания при эжекционной ВЧ ИВЛ, осуществляемый верное увеличение транспорта и потребление кислорода тканями при аппаратом «Вывелек», в режиме, используемом при проведении ОУГ, со- температуре 41.8°C [Kerner et al., 1999].

ставляет около 30 л/мин (310–2 м3/мин), FiO2 около 50%. Вдыхаемая смесь, 2. При изменении температуры тела ферментативные реакции ускоряобразуемая смешением воздуха окружающей среды и кислорода (из, напри- ются в различной степени. Вследствие этих различий в температурмер, баллона), имеет температуру ~ 20°C и влажность ~25%. ной чувствительности ферментативных реакций изменение темпераПлотность насыщенного водяного пара при этих условиях равна 1.610–2 туры тела может приводить к серьезным нарушениям баланса между кг/м3, таким образом, во вдыхаемой за 1 минуту смеси содержится скоростями различных метаболических процессов [Хочачка, Сомеро, Будем считать, что выдыхаемая смесь имеет температуру тела (в среднем 3. На фоне гипертермии необходимо обеспечивать доступность энергеC) и относительную влажность 100%. Теплоемкость и удельная масса вы- тических субстратов [Ньюхолм, Старт, 1977], доставку их в капиллядыхаемой смеси близки к соответствующим характеристикам воздуха и рав- ры и поддержание в капиллярах градиента гидростатического давлены 1006 Дж/(кгград) и 1.29 кг/м3. ния, оптимального для переноса энергетических субстратов в ткани Теплота, теряемая при дыхании, затрачивается на нагрев газов дыхатель- (а продуктов метаболизма – из тканей). Поэтому для обеспечения ной смеси, водяного пара вдыхаемой смеси и парообразование в легких. эффективности и безопасности проведения ОУГ особенно важно обеспечивать стабильность параметров гемодинамики в условиях связаны в большей степени с уменьшением ОПСС, чем со снижением минуттемпературного гиперметаболизма. ного объема сердца (МОС) [Yamazaki et al., 2000]. Существенное снижение 3.9.1. Обеспечение потребностей при гиперметаболизме ток осуществляется путем диффузии с участием переносчика и не требует энергии, исключение составляет лишь транспорт глюкозы в стенке желудка и центрациях глюкозы скорость транспорта прямо пропорциональна концентрации, при высоких – скорость транспорта резко возрастает. Процесс трансгде p – разность давления, порта характеризуется высоким температурным коэффициентом (Q10), т. е.

при увеличении температуры на 10°C скорость транспорта глюкозы увеличиL – длина трубки, вается значительно сильнее, чем это должно происходить при простой дифQ – объемный расход, фузии. Изменение скорости транспорта в этом случае соответствует величине Q10, характерной для ферментативного катализа. Такая кинетика насыщения предсказывается механизмом, включающим участие переносчика [Ньюхолм, Кровоток в организме весьма далек от ламинарного [Багаев и др., 1999, Старт, 1977]. Учитывая возрастание потребности органов и тканей в энерге- 2000], однако закон Пуазейля удовлетворительно описывает основные закотических субстратах во время ОУГ, необходимо поддерживать высокий уро- номерности течения крови в сосудах [Морман, Хеллер, 2000]. Соответственвень глюкозы крови [von Ardenne, 1994] и применять специальные режимы но, ОПСС R равно:

ИВЛ.

При высоких температурах организма происходит запуск протеолитичеR = 128 L / d 4. (3.2) ских процессов. Использование для их предотвращения ингибиторов протеолиза, которые сами являются полипептидами, неэффективно [Сувернев, 2000]. В этой ситуации с целью уменьшения протеолиза возможно использо- Таким образом, на ОПСС влияет, в первую очередь, диаметр сосудов, и, вание гексаметилентетрамина (уротропина), конечным продуктом метабо- в меньшей степени, вязкость крови. Естественно, что длина кровеносного лизма которого является формальдегид [Ismail-Zade, 2005]. русла – величина практически постоянная, даже если учитывать открытие и 3.9.2. Изменение скоростей ферментативных реакций диаметра кровеносных сосудов) во время ОУГ может происходить как вследствие нейрогенных механизмов (в опыте на ухе кролика нейрогенную вазоВероятно, вследствие дисбаланса между скоростями различных фермендилатацию удавалось предотвратить блокадой нерва местными анестетикатативных реакций за пределами физиологических температур во время ОУГ ческих исследований в венозной крови крыс при проведении ОУГ обнаруженастоящему времени нет способов активного влияния на эти процессы в клино повышение концентрации.NO, с чем связывают нарушение тонуса сосунических условиях, поэтому этот вопрос требует дальнейшего изучения.

3.9.3. Обеспечение стабильной гемодинамики 1 ч, ведет к увеличению теплового повреждения тканей [Poduval et al., 2003].

Поддержание стабильных параметров гемодинамики при ОУГ высокого проводились исследования уровня нитритов/нитратов в сыворотке крови у уровня является достаточно сложной задачей. Во время экспериментов на пациентов. Нитриты/нитраты, являясь конечным продуктом метаболизма NO, здоровых добровольцах установлено, что изменения гемодинамики при ОУГ широко используются для оценки уровня продукции NO in vivo [Ignarro et al., 1987]. Измерялись уровни нитритов/нитратов сыворотки крови непосредственно перед процедурой ОУГ и на 15…20-й мин процедуры при достижении температуры тела 43°C.

Содержание нитритов/нитратов в сыворотке определялось согласно методу, описанному Ignarro L.G. et al. [1987]. Использовалась реакция диазотизации сульфановой кислоты нитритами в кислой среде, и затем их соединение с N-I-Ned. С этой целью использовался реактив Грисса, растворенный в 12% уксусной кислоте. Цветная реакция оценивалась при 540 нм.

Калибровка: основной раствор получали разведением 1.497 г NaNO2 в дистиллированной воде до 1 л. Для консервации раствора добавлялся 1 мл хлороформа. Для калибровки брали 1 мл основного раствора и разводили в 1 л дистиллированной воды (1 мл конечного раствора содержит 0.001 мг нитритов). Для построения калибровочной кривой к 0.1, 0.2, 0.5 и 1 мл рабочего раствора добавляли 0.2 мл раствора Грисса и доводили объем до 5 мл дистиллированной водой. Инкубация производилась в течение 60 мин при комнатной температуре. Измерение производили на спектрофотометре СФ-26 при длине волны 540 мкм. По результатам измерения строилась калибровочная кривая.

Определение нитритов/нитратов сыворотки крови: 0.5 мл исследуемой жидкости помещали в пробирку. Добавляли 0.2 мл раствора Грисса и объем доводили до мл дистиллированной водой. Инкубация проводилась 60 мин при комнатной темпеРис. 3.1. Динамика уровня нитритов/нитратов сыворотки крови во время процедуры ратуре. Измерение производили на спектрофотометре СФ-26 при длине волны мкм. По калибровочной кривой определялась концентрация нитритов в исследуемой Результаты измерения нитритов/нитратов сыворотки крови во время проницаемости играют не последнюю роль в развитии теплового шока. Попроведения ОУГ высокого уровня представлены на рис. 3.1. этому в снижении тонуса артериол нельзя исключить роль высвобождения В данной группе статистически достоверных различий в уровнях нитри- гистамина из поврежденных клеток кожи, тканевых тучных клеток и циркутов/нитратов сыворотки крови до процедуры и при достижении температуры лирующих базофилов. С этой точки зрения существуют определенные аналоорганизма 43°C не найдено (при сравнении с помощью критерия Вилкоксона гии между патогенезом вазодилатации при ОУГ и анафилактическим шоком.

для зависимых групп p = 0.13). Расхождение результатов наших наблюдений Как уже указывалось, другим механизмом снижения ОПСС при нагреве с некоторыми результатами, полученными другими исследователями, может организма в условиях ОУГ высокого уровня может быть нейрогенный. Еще в быть связано со следующими причинами. Во-первых, NO может синтезиро- 1981 в опытах на кроликах зафиксирована связь между снижением АД и ваться макрофагами и эндотелием как следствие теплового повреждения, уменьшением потенциалов действия в нервных окончаниях крупных артерий которое не успевает развиться при большой скорости нагрева пациента. Во- [Samek et al., 1981]. При температуре тела выше 42°C значительно уменьшавторых, NO за небольшой промежуток времени может не успеть метаболизи- ется действие симпатической регуляции сосудистого тонуса. В клинической роваться до нитритов/нитратов. С другой стороны, имеются данные, что ва- практике об этом можно косвенно судить по тому факту, что для достижения зодилатация во время ОУГ происходит не за счет гиперпродукции оксида инотропного эффекта требуется применение весьма высоких доз допамина азота. Так, опыты на мышах показали, что введение донора NO S-nitroso-N- (от 15…20 мкг/кг/мин). Возможными причинами «тепловой денервации»

acetylpenicillamine во время проведения ОУГ не влияло на выраженность ги- сосудов являются:

потонии и выживаемость животных [Ryan et al., 1997]. нарушение высвобождения норадреналина из симпатических волокон (повышение концентрации внеклеточного K+, аденозина, простогландинов, ацетилхолина, самого норадреналина вследствие стрессорного влияния температуры);

пульсов сосудодвигательного центра продолговатого мозга и подавление вазопрессорных рефлексов термальными.

крови. В частности, некоторые авторы указывают на значительное (почти в раза при изменении температуры тела с 37 до 42°C) уменьшение вязкости крови при ОУГ [Баллюзек и др., 2001]. Это явление, в соответствии с выраtS – время систолы.

жениями (3.1) и (3.2) должно приводить к уменьшению ОПСС и среднего артериального давления также в 2 раза. Другие исследователи указывают на Если пренебречь величиной центрального венозного давления и предпозначительно меньшее снижение вязкости крови при возрастании температу- ложить, что течение крови в организме описывается уравнениями для ламиры (на 10% при повышении температуры на 5°C) [Каро и др., 1981; Левтов и нарного потока, то можно описать гемодинамические показатели организма др., 1982], что более соответствует нашим клиническим наблюдениям. С дру- следующими уравнениями.

гой стороны, вязкость крови, как коллоидной биологической системы, зави- Среднее АД (PM) прямо пропорционально минутному объему и общему сит от концентраций в ней низкомолекулярных альдегидов [Верещагин и др., периферическому сопротивлению сосудов (R), минутный объем зависит от 2003]. Поэтому применение уротропина во время ОУГ высокого уровня [Су- ударного объема (VB) и частоты сердечных сокращений (ЧСС, f):

вернев и др., 1998, 2000; Шевченко и др., 1999] должно приводить к увеличению вязкости крови.

Существенное снижение диастолического артериального давления и среднего артериального давления может приводить к значительным нарушеЗависимость между PM, систолическим давлением (PS), диастолическим ниям перфузии сердца. Как уже говорилось, кровоснабжение левого желудавлением (PD), а также временем систолы (tS) и временем диастолы (tD) опидочка сердца происходит в основном во время диастолы. Во время систолы интрамиокардиальные силы оказывают внешнее давление на коронарные сосуды – происходит так называемое систолическое сжатие. Систолическое левом желудочке выше, чем в правом. Вследствие этого перфузия эндокардиtS + tD альных слоев левого желудочка осуществляется с момента закрытия аортального клапана и до того момента, когда систолическое давление в предсердии не превысит давление в желудочке. Таким образом, для адекватной коронарпульсового(Pp) давлений:

ной перфузии необходимы два условия: наличие градиента давления между устьем коронарной артерии и коронарным синусом, и достаточная продолжительность диастолической паузы. Поэтому для оценки коронарного крово- PD = PS PP.

тока используется индекс «диастолическое давление-время» (ИДДВ):

КДДЛЖ – конечное диастолическое давление левого желудочка, tD – время диастолы.

С другой стороны, потребность миокарда в кислороде и энергетических субстратах прямо зависит от произведенной им работы по перемещению крови, т.е. прямо пропорционально систолическому артериальному давлению и Аналогично выразим диастолическое давление:

Время систолы tS при изменении ЧСС изменяется в незначительном интервале (0.22…0.25 с), время диастолы tD зависит от частоты сердечных сокращений f и tS:

На основании соотношений (3.3, 3.4, 3.6, 3.7, 3.8) зависимости ИДДВ и ИНВ от частоты сердечных сокращений при различном ОПСС представлены в графическом виде на рис. 3.2.

Как видно на рис. 3.2, при низком общем периферическом сопротивлении сосудов сужается диапазон ЧСС, обеспечивающий метаболические потребности миокарда. Поэтому при проведении ОУГ важно не допускать возрастания ЧСС [Berry et al., 1997].

С точки зрения облегчения функционирования сердечно-сосудистой системы важно, что нагревание организма происходит при погружении в ванну с теплоносителем. Силы, действующие на пациента в емкости с теплоносителем, схематически представлены на рис. 3.3.

давление воды, уменьшающее депонирование крови.

Другим серьезным осложнением ОУГ могут быть аритмии. В соответстнашим наблюдениям, во время проведения ОУГ чаще развиваются желудочвии с современными представлениями, при стрессовых состояниях дестабиковая экстрасистолия, наджелудочковая и желудочковая тахикардия. Следует лизация клеточных мембран и нарушения сердечного ритма происходят вследствие воздействия производных свободных жирных кислот, обладаюмеханизмов сердечно-сосудистой системы, любые нарушения ритма могут щих детергентным действием [Меерсон, 1984]. Одним из методов скрининприводить к резкому снижению АД. В случае развития наджелудочковой говой оценки эндогенных детергентов является измерение коэффициента поверхностного натяжения (КПН) сыворотки крови. Характерно, что значеизменение положения пациента в ванне с теплоносителем. Из медикаментозния КПН сыворотки крови у человека не отличаются от значений для других ных средств эффективны блокаторы кальциевых каналов, -блокаторы. Жетеплокровных [Верещагин и др., 2003]. Нами, совместно с проф. Верещагилудочковые экстрасистолии купируются применением лидокаина и амиоданым Е. И., были проведены измерения КПН сыворотки крови у 17 пациентов во время ОУГ. Измерения проводились непосредственно перед процедурой Изменение коэффициента поверхностного натяжения сыворотки крови при ОУГ высокого уровня (указаны медианы и 80% интерперцентильные размахи) Итак, с точки зрения обеспечения адекватной метаболической поддержКПН сыворотки ки, при проведении ОУГ обоснованно поддержание гипергликемии, осущеТемпература Сравнение исходных значений коэффициента поверхностного натяжения сыворотки крови со значениями на пике температуры проводилось с помощью критерия Вилкоксона для зависимых групп. При этом выявлены статиНекоторую специфику при анестезиологическом обеспечении безопасностически достоверные различия между группами, p = 0.0003. Достоверные изменения одной из важных констант организма могут указывать на одну из общепринято по степени выраженности сдвигов в основных системах поднаиболее вероятных причин возникновения аритмий. Отсутствие к настоядержания гомеостаза пациента – чем они меньше, тем эффективнее анестещему времени средств, позволяющих активно воздействовать на метаболизм зиологическая защита [Жоров, 1964]. Однако повышение внутренней темпежирных кислот, заставляет применять антиаритмические препараты. Сущературы тела свыше 42°C одновременно является не только необходимой цествующая в анестезиологии концепция «аритмии, возникшие во время анелью гипертермии, но и критическим уровнем для большинства систем оргастезии, купируются анестезией» неприемлема при проведении ОУГ. С целью предупреждения возникновения аритмий целесообразно превентивное назнакритерии Гведела, стабильность параметров гемодинамики, и др.) при прочение лидокаина или амиодарона в сочетании с лидокаином [Нодельсон и др., 1989]. Другими исследователями рекомендуется применение - проведении ОУГ необходимы дополнения к общепринятому стандарту инблокаторов с коротким периодом действия (например, эсмолола [Berry et al., траоперационного мониторинга.

1997]).

Во время устойчивых состояний терморегуляции организма и при стаЗависимость респираторного коэффициента от преобладающих энергетических бильной гемодинамике, температуры головного мозга, носоглотки, пищевода и прямой кишки быстро выравниваются. Для клинического контроля темпеРеспираторный Преобладающие ратуры мозга при быстротекущих процессах нагревания или охлаждения наиболее рационально измерять носоглоточную или пищеводную, но не ректальную температуру [Eshel, Safar, 1999]. Практический опыт показывает, Более 1.0 Липогенез пищеводе ниже, чем температура в носоглотке на 0.2…0.5oC, и их показания 0.74…0.85 Утилизация углеводов и жиров ния безопасности пациента, для измерения температуры организма необходимо применять тройное дублирование. При этом показания трех датчиков На наш взгляд, для обеспечения удовлетворительного уровня безопаснодолжны интерпретироваться по мажоритарной схеме. Если показания одного сти проведения ОУГ необходима, как минимум, регистрация перечисленных из датчиков значительно отличаются от остальных, показания остальных параметров; особенно это относится к больным группы высокого риска.

двух должны считаться верными. При отсутствии дублирования возникновение неисправности в канале измерения температуры во время проведения 3.11. Проблемы изменения эффектов и метаболизма процедуры несет реальную опасность для здоровья и жизни пациента. Эти медикаментов при ксенотемпературах принципы также справедливы при измерении температуры теплоносителя.

Отдельно необходимо акцентировать внимание на, казалось бы, станСледует обратить внимание, что при ОУГ может изменяться фармакодидартном, измерении артериального давления. Обычно АД измеряется неинванамика и фармакокинетика вводимых препаратов. К примеру, продолжизивным методом по Короткову. Но во время проведения ОУГ показатели артельность действия миорелаксантов значительно снижается; в опытах на сотериального давления, измеренные неинвазивным методом, могут быть знабаках показано, что перфторан при высоких температурах теряет свойства чительно ниже реальных, измеренных инвазивно в лучевой или бедренной артерии [Kerner et al., 2002].

Мониторинг выделения углекислоты и потребления кислорода позволяет при ксенотемпературах. В первую очередь, в связи с применением ОУГ прерассчитать респираторный коэффициент (RQ), который характеризует проимущественно у пациентов с онкопатологией, исследуются свойства протицессы окисления энергетических субстратов в организме:

Зависимость респираторного коэффициента от преобладающих энерге- в сочетании с ОУГ. Pereira Arias A.M. et al. [1999] описан случай развития тических процессов представлено в таблице 3.2. полиорганной недостаточности у пациентки после ОУГ в сочетании с полиТаким образом, с целью обеспечения безопасности пациента, дополни- химиотерапией. Поэтому при проведении ОУГ часто используются редуцительно к стандартному минимуму интраоперационного мониторинга, во вре- рованные дозировки противоопухолевых препаратов. Более подробно вопромя ОУГ необходимо: сы изменения свойств цитостатитиков изложены у Urano M. et al., [1999].

измерение температуры организма не менее чем в трех точках;

измерение температуры теплоносителя не менее чем в трех точках;

инвазивный мониторинг артериального давления в крупной артерии;

контроль потребления кислорода и выделения углекислоты.

следующих стандартных биохимических показателей: общего белка, мочевины, креатинина, общего билирубина, Alt, Ast, глюкозы крови, протромбинового индекса (ПТИ), фибриногена. Также анализировались показатели общего анализа крови: гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), скорость оседания эритроцитов Рис. 3.4. Изменение времени задержки роста опухоли некоторыми цитостатиками при различных температурах [Urano et al., 1999]. Сокращения на рисунке: IFO – ифосфаПл.кл. + Миел. + Юн. + П + С (кармустин), BLM – блеомицин 3.12. Восстановление нормотермии, пробуждение, Как правило, сознание и самостоятельное дыхание восстанавливалось на 20…40 минуте после окончания процедуры ОУГ, при фебрильной темпераЛимф. – лимфоциты, туре тела. За исключением нарушений сердечного ритма при температуре тела выше 42°C, во время проведения ОУГ и в ближайшем послепроцедурЭоз. – эозинофилы, ном периоде каких либо нарушений функций жизненно важных органов и систем, связанных с высокой температурой тела, нами не отмечено. Сдвиги показателей лабораторных методов исследования у пациентов после ОУГ Статистическая обработка данных проводилась пакетом STATISTICA изложены в главе 4. (data analysis software system), version 6, StatSoft, Inc. (2001). Для оценки досСерьезным вопросом постпроцедурного периода у больных с онкопато- товерности сдвигов параклинических показателей использовался критерий логией остается эндогенная интоксикация, развивающаяся на 1…3 сутки по- Вилкоксона для зависимых групп.

сле проведения ОУГ. Интоксикация, вероятно, связана с разрушением боль- Мы сознательно не ставили себе задачи подробной интерпретации динашого количества опухолевых клеток. В этих случаях можно применять весь чиная от энтеросорбентов, инфузионной терапии и заканчивая экстракорпоральными методами детоксикации [Войницкий В.Е., 1999].

В соответствии с основной патологией больные были разделены на группы. В группу I были включены 14 пациентов, страдающих инфекционнои после проведения ОУГ в группе пациентов, страдающих бронхиальной астмой аллергической бронхиальной астмой, из них 8 – гормонозависимой.

ли у 21 пациента, молочной железы – у 10, лимфоидной ткани – у 7, опухоли легких – у 5 больных, мягких тканей – у 5, простаты – у 5, злокачественная меланома – у 3, рак тела и шейки матки – у 3, новообразования яичников – у денных процедур ОУГ в каждой группе, приведен в табл. 4.1.

Характеристика групп пациентов, включенных в исследование хотя бы в одной группе.

Динамика лабораторных показателей (медиана и 80% перцентильный размах) до и после проведения ОУГ в группе пациентов с онкопатологией Параметр Medi- Percen- Percen- Medi- Percen- Percen- p-level Рис. 4.1. Медиана, размах и интерквартильный размах уровня общего белка крови до и после проведения процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отмечены статистически достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры Гипергликемия, вызванная гипертермическим стрессом и непосредст- Возрастание активности аминотрансфераз, как мембраноассоциированвенным введением глюкозы, является мощным стимулятором инсулина. ных ферментов, связано, по всей видимости, с повреждением клеточных Крайнее напряжение инсулярного аппарата во время ОУГ [Прохорова и др., мембран. Наличие значительной массы опухолевых клеток у больных III 1996] у онкологических больных приводит к снижению ауторегуляторных группы и бльшая (в сравнении с нормальными) чувствительность опухолевозможностей, и, как следствие, к статистически значимому возрастанию вых тканей к температурному воздействию приводит к значимому возрастауровня гликемии через сутки после проведения процедуры. нию активности Alt. Высокие уровни Ast, как исходные, так и после процедуры ОУГ, у больных II группы связаны, вероятно, с исходной патологией Рис. 4.4. Медиана, размах и интерквартильный размах уровня Alt крови до и после проведения процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отмечены статистически достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры ОУГ, b – через 1 сутки после проведения ОУГ реакцией организма на температурное повреждение тканей. Единичный выброс исходного уровня лейкоцитов в группе III связан с одним случаем наблюдений у пациентки с острым нелимфобластным лейкозом. Следует отмеРис. 4.5. Медиана, размах и интерквартильный размах уровня Ast крови до и после проведения процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отмечены статистически достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры ОУГ, b – через 1 сутки после проведения ОУГ Рис. 4.7. Медиана, размах и интерквартильный размах уровня гемоглобина крови до и Рисунок 4.9. Медиана, размах и интерквартильный размах уровня тромбоцитов до и после проведения процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отме- после проведения процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отмечены статистически достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры чены статистически достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры проведения процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отмечены ОУГ, b – через 1 сутки после проведения ОУГ статистически достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры ОУГ, b – через 1 сутки после проведения ОУГ ния процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отмечены статистиполностью инактивируется при 56°C через 20…30 минут [Nagumo et al., чески достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры ОУГ, b – через сутки после проведения ОУГ Клетки, содержащие вирусы, более чувствительны к внешним повреждающим факторам, чем неинфицированные. Это происходит вследствие накопления в клетках неинтегрированной ДНК, а также составных частей вируса – белков и РНК [Pauza et al., 1990]. По данным, представленным Stanley Рисунок 4.12. Медиана, размах и интерквартильный размах СОЭ до и после проведеPontiggia P. et al. [1995, 1996] изучали эффекты ОУГ как дополнение к ния процедуры ОУГ в исследуемых группах. Группы, в которых отмечены статистически достоверные различия, отмечены знаком «*», a – до процедуры ОУГ, b – через 1 терапии -каротином. Основную группу составили 10 ВИЧ-инфицированных сутки после проведения ОУГ пациентов (8 со СПИДом и 2 со СПИД-ассоциированным комплексом), получавшие ранее ингибиторы обратной транскриптазы 3'-азидо-2',3'Основной вывод, который можно сделать на основании представленных дидезокситимидин (АЗТ) или 2',3'-дидезоксиинозин (ddI). Пациентам основсведений, заключается в том, что параклинические показатели после провеной группы была проведена процедура ОУГ с использованием экстракорподения ОУГ высокого уровня не выходят за пределы стресс-норм. Это говорит о достаточной степени анестезиологической защиты организма.

больные получали терапию -каротином по 120 мг в сутки. Один пациент ежедневное снижение количества инфицированных T-лимфоцитов на 20%, нагрузки, нормализация лабораторных показателей, клиническое выздоров- гой стороны – инактивировать ВИЧ. Ежедневные процедуры ОУГ проводить ление и субъективное улучшение качества жизни. Результаты проведенной пациентам практически невозможно, и, по мнению авторов, необходимо истерапии сравнивались с результатами, полученными в контрольных группах. пользовать локальную гипертермию областей тела с максимальной конценВ первую контрольную группу, в которой была проведена процедура ОУГ трацией вируса. Однако в последнее время установлено, что ВИЧ в иммунбез назначения дальнейшей медикаментозной терапии, был включен 31 па- ной системе инфицирует, прежде всего, макрофаги и моноциты, с помощью циент, во вторую – 64 пациента, получившие только терапию -каротином в которых и распространяется в организме, но местом его сохранения вполне высокой дозировке. Лучшие результаты лечения и более длительный эффект могут быть также тромбоциты, В-лимфоциты, эпителиальные клетки, глиполучен у пациентов основной группы. альные клетки нервной системы. Поэтому, на наш взгляд, нельзя ожидать Положительные результаты были получены в предварительных исследо- эффекта от локальной гипертермии у ВИЧ-инфицированных больных. С друваниях, проведенных Steinhart C.R. et al. [1996]. Целью исследования была гой стороны, в настоящее время при терапии пациентов с ВИЧ-инфекцией не оценка безопасности и потенциальных эффектов процедуры ОУГ. Шести ВИЧ-инфицированным мужчинам – гомосексуалистам в возрасте 20…50 лет, не имеющим условно-патогенных инфекций, проводилась процедура экстрамаксимальное продление жизни больного и обеспечение сохранения ее качекорпорального нагревания крови. Для нормализации электролитного состава крови использовалась автоматическая система ThermoChem. Температура тела повышалась до 40 или 42°C и поддерживалась в течение 1 часа. В случаСобственные наблюдения ях нагрева организма до 40°C отмечено снижение уровня CD4 лимфоцитов в течение 8 недель после проведения ОУГ, уровень вирусной нагрузки не изменился. Напротив, при нагревании до 42°C количество CD4 не изменялось, С целью оценки возможности применения и эффективности ОУГ высовирусная нагрузка сразу же после процедуры снижалась. Никаких осложне- кого уровня при ВИЧ-инфекции проведен анализ динамики концентрации ний ОУГ зафиксировано не было. Интересно, что выраженность проявлений РНК ВИЧ в крови (вирусной нагрузки) у 40 пациентов. В исследуемую групсаркомы Капоши, которая имелась у всех пациентов, участвующих в иссле- пу включены ВИЧ-инфицированные пациенты, проходившие лечение в Авдовании, регрессировала уже во время проведения ОУГ, но у 5 пациентов тономной некоммерческой организации «Международный центр здоровья», вернулась к исходному состоянию в течение недели. Дальнейшее изучение этого вопроса той же группой ученых показало, что большей эффективности можно достичь при применении двух процедур ОУГ, проведенных с интертерапию. Возраст больных составил 17…37 лет (медиана – 21 год, 80% инвалом в 96 часов. В этом случае снижение вирусной нагрузки и повышение лечения [Ash et al., 1997]. Безопасность применения экстракорпоральной техНаиболее вероятные пути инфицирования в изучаемой группе: внутринологии нагрева организма у 6 пациентов с ВИЧ-инфекцией обсуждены таквенное введение опиатов – 36 пациентов (стаж опийной наркомании от неже в работе Zablow A. et al. [1997].

В то же время имеются работы, критически оценивающие возможную пример, Pennypacker C. et al. [1995] сделали попытку математического аналивирусные гепатиты B и C (все мужского пола), у 4 пациентов вирусные геза инактивации ВИЧ в организме при температурном воздействии. Модель учитывает два механизма действия гипертермии при ВИЧ-инфекции: (а) при температуре 42°C в течение 25 минут инактивируется приблизительно 25% ВИЧ, и (б) более высокую чувствительность инфицированных T-лимфоцитов к температурному воздействию. В соответствии с представленной математической моделью, для достижения терапевтического эффекта необходимо Исходная вирусная нагрузка составляла от 100 до 600000 копий/мл ВН0 – вирусная нагрузка до исследуемого этапа, (2…5.78 log10), распределение больных по стадиям заболевания представлена ВН1 – вирусная нагрузка после исследуемого этапа.

в таблице 5.2.

(классификация, принятая в РФ, Покровский и др., 2001) процедуры ОУГ с помощью погружения организма в ванну с горячей водой с температурой 44…47°C. Всем больным проводилась многокомпонентная анестезия с ИВЛ в соответствии с принципами, изложенными в главе 3. Максимальная температура нагревания организма составила от 41.7 до 44.1°C (медиана 43.7°C, 80% интерпроцентильный размах 43.4…44.0°C). Процедуры Таким образом, число случаев, где вирусная нагрузка оказывалась ниже порога чувствительности метода, возрастало в зависимости от количества проведенных процедур ОУГ. При этом попытки исключить из исследования чувствительности метода исключены из исследования значения или случаи наблюдения, где, с точки зрения клинициста, удалось достичь оптимальных результатов, а с точки зрения формальной статистики – значение не определено, могут привести к неверной трактовке последствий применения метода лечения. На рис. 5.1 приведены результаты предвариИсходный уровень & ниже порога чувствительности метода исключены из исследования. После 1й процедуры ОУГ & грузки ниже порога чувствительности метода исключены из исследования При оценке различий уровней вирусной нагрузки на разных этапах исрезультаты представлены в табл. 5.5 и на рис. 5.2.

следования с помощью процедуры Фридмана ANOVA и коэффициента конкордации Кендалла определено, что p0.00003. Результат парного сравнения уровней вирусной нагрузки с использованием непараметрического теста Вилкоксона представлен в табл. 5.4.

log10 вирусной нагрузки (медиана и 80% перцентильный размах) на разных этапах ОУГ происходит снижение вирусной нагрузки. При оценке различий вирусисследования. Значения вирусной нагрузки ниже порога чувствительности метода Рис. 5.2. Медиана, размах и интерквартильный размах log10 вирусной нагрузки на разных этапах исследования. Значения вирусной нагрузки ниже порога чувствительности метода приняты равными порогу чувствительности После 1й процедуры ОУГ 24 0.548455 -0.30103 1.124939 0.000000 1.000000 нагрузки составлял 2.00 log10 копий/мл, а после первой и последующих процедур был ниже порога чувствительности метода. При статистической обраПосле 2й процедуры ОУГ 23 0.301030 -1.00000 2.000000 -0.124939 1. После 3й процедуры ОУГ 23 0.123239 -0.47712 1.000000 -0.105804 1. При анализе данных, представленных в табл. 5.7, обращает на себя внибольшой разброс динамики вирусной нагрузки даже у одного и того же пацимание тот факт, что в некоторых случаях после процедуры ОУГ отмечено mum»). В связи с этим отдельно следует акцентировать внимание на интерпопытка оценить корреляцию динамики вирусной нагрузки с температурнопретацию нулевых и отрицательных значений динамики вирусной нагрузки, случаев представлены в табл. 5.8.

Число случаев нулевой и отрицательной динамики вирусной нагрузки после процедур жет быть связано со скоростью элиминации организмом частей РНК вирусов из разрушенных инфицированных клеток. К сожалению, в доступной автоСравнение эффективности ОУГ и химиотерапии при ВИЧрам литературе не найдено ответа на этот вопрос. Как пример необходимости изучения этой задачи, приводим сведения о вирусной нагрузке пациента В., 32 лет (единственное выпадающее значение динамики вирусной нагрузки после трех процедур ОУГ). Процедуры ОУГ были проведены 15, 21 и 27 мая тивовирусной химиотерапии. По сведениям, представленным Cohen C. et al. хорошим эффектом лечения считается уменьшение концентрации РНК ВИЧ [2005], за 48 недель у 144 ВИЧ-инфицированных пациентов прием атазана- к 4…8 неделе лечения в 3…5.5 раз (на 0.48…0.74 log10), а к 12…16 неделе – вира привел к снижению вирусной нагрузки на 1.59 log10, у 146 пациентов, более чем в 10 раз (на 1.0 log10) [Покровский и др., 2001]. Проведенный нами принимавших одновременно лопинавир и ритонавир, вирусная нагрузка сни- предварительный анализ эффектов ОУГ у ВИЧ-инфицированных больных зилась на 2.2 log10. Прием как минимум трех антиретровирусных препаратов, показывает, что эффективность ОУГ высокого уровня, по крайней мере, не в том числе и атазанавира, в течение 24 недель, в группе из 35 пациентов ниже современных требований, предъявляемых к проведению антиретровипривел к снижению вирусной нагрузки на 1.44 log10 [Gianotti et al., 2005]. русной терапии.

Прием ракивира в комбинации со ставадином и эфавирензом в течение 14 Еще в 1995 г. Owner S.D. и Gasper P.W. провели глубокий обзор литерадней у 6 пациентов снизил вирусную нагрузку на 2.43 log10 [Herzmann et al., турных данных в областях, касающихся иммунного ответа организма на поУменьшение вирусной нагрузки на 0.7…1.5 log10 в зависимости от су- вышение температуры, противоопухолевого эффекта гипертермии, а также точной дозировки препарата отмечено у 90 пациентов, получавших моноте- влияния повышения температуры тела на течение ретровирусной инфекции.

рапию амдоксовиром [Thompson et al., 2005]. В группе из 115 пациентов, ко- На основании проведенного обзора было выдвинуто предположение о возторым проводилась терапия диданозином в сочетании с 600 или 900 мг гид- можной эффективности ОУГ при ВИЧ-инфекции за счет снижения числа роксимочевины в сутки, вирусная нагрузка уменьшилась соответственно, на мутаций вируса. К сожалению, других данных, касающихся изменения колии 0.77 log10 [Lori et al., 2005]. чества мутаций ВИЧ при ОУГ, нами не найдено. С этой точки зрения одним В сравнении со снижением вирусной нагрузки после проведенного курса из перспективных направлений дальнейших исследований представляется ОУГ, с помощью современной терапии несколькими антиретровирусными изучение мутаций ВИЧ после проведения ОУГ высокого уровня. При снижепрепаратами (высокоинтенсивная антиретровирусная терапия, в англоязыч- нии числа мутаций можно надеяться на повышение чувствительности вируса ной литературе – highly active antiretroviral therapy, HAART), достигаются к химиопрепаратам, к которым у ВИЧ уже сформирована толерантность. Это несколько лучшие результаты. Вместе с тем, основную сложность при лече- в значительной мере позволит снизить стоимость лечения ВИЧнии ВИЧ-инфицированных пациентов представляет развитие устойчивости инфицированных больных. Сходная ситуация изучена у больных с онкопатоВИЧ к применяемым препаратам, поэтому фармакологическими компаниями логией, когда после применения ОУГ восстанавливается чувствительность постоянно ведутся разработки новых лекарственных средств. Французскими опухолевых клеток к химиопрепаратам [Westermann et al., 2001].

исследователями на основании анализа базы данных ВИЧ-инфицированных Неясна пока динамика вирусной нагрузки в отдаленном периоде после пациентов показано, что прогноз продолжительности жизни у 1092 больных проведенного курса ОУГ высокого уровня. Единичные имеющиеся наблюдес мутациями вируса, устойчивыми к антиретровирусной терапии, за период с ния пока не могут дать ясного ответа на этот вопрос. Для примера приведем 1998 по 2001 гг. улучшился за счет применения вновь разработанных препа- сведения о вирусной нагрузке пациента М., 21 года. Исходная вирусная наратов [Costagliola et al., 2005]. Той же точки зрения придерживаются и грузка в апреле 2004 г. была 5.40 log10 копий/мл, на пятые сутки после проведенной третьей процедуры ОУГ 4.62 log10. Пациент в течение последующих Fournier S. et al. [2005] на основании проспективного изучения течения ВИЧинфекции у 344 пациентов. В тоже время, в Великобритании при анализе двух лет не получал антиретровирусную терапию, но в начале марта 2006 г.

течения ВИЧ-инфекции у 16593 больных за период 1996…2002 гг. обнару- вирусная нагрузка составила 4.51 log10 копий/мл. Таким образом, у данного жено, что, несмотря на применение новых лекарственных средств, увеличи- пациента в течение двух лет вирусная нагрузка не возрастала.

вается доля пациентов, имеющих мутации вируса, устойчивые к химиотерапии [Sabin et al., 2005]. Таким образом, в настоящее время скорость возник- 5.4. Применение ОУГ при вирусном гепатите C новения устойчивых к химиопрепаратам мутаций больше скорости разработки и внедрения в практику новых препаратов. Следовательно, имеется наОпубликованы сведения возможности применения ОУГ у пациентов с стоятельная необходимость поиска альтернативных методов лечения.

лям лечения. При этом достоверным можно считать снижение вирусной наданные предоставлены В.И. Рудем).

грузки у каждого пациента не менее, чем в три раза (на 0.48 log10). В России Результаты исследования исходной вирусной нагрузки и вирусной нагрузки после проведения курса ОУГ у пациентов с вирусным гепатитом C серьезного анализа, но первые наблюдения вызывают серьезную заинтересо- могут нести весьма содержательную информацию.

ванность. На наш взгляд, представляется перспективным дальнейшее изуче- Вместе с тем при изучении процессов, имеющих в своей основе сущестние возможности применения ОУГ высокого уровня при вирусном гепатите венную новизну, исследовании новейших закономерностей и взаимосвязей в малую статистику бросания игральных костей, то можно опираться на гипотезу (теоретически безукоризненную и основанную на физических представлениях, а также статистически подтвержденную многими поколениями игроков) о равновероятности выпадения любой грани кости. В других аналогичных случаях, когда есть возможность опереться на некие (физически, логически или вообще – научно обоснованные) виртуальные эксперименты, позволяющие использовать корректные математические модели, можно привлекать разработанные теоретические элементы статистики. Если же, к примеру, находящейся в процессе строгого научного обоснования, то очевидно, что первой половины, как «излишний». Такое понимание «неполноты» или «избаза реальных статистических данных заведомо недостаточна для обоснова- лишества» данных присущи не самим объективно существующим данным, а ния неких аналитически описываемых статистических закономерностей. Од- соответствующим методам их обработки. Если мы включаем в анализ набор ним из предлагаемых подходов в таких ситуациях является выбор «наихуд- данных, ориентируясь на объект с минимальным набором, то все остальные шего» распределения вероятностей, обладающего наибольшей неопределен- объекты оказываются с избыточными данными. На практике необходимо ностью и построения на этой основе некоторых, называемых «робастными», стремиться к максимальному использованию всей имеющейся информации, способов обработки статистических данных. Так, одним из «наихудших» не считаясь с ее неоднородностью. Эти проблемы не являются исключительраспределений вероятностей в некотором смысле является равномерное рас- ными для медицины, а характерны практически для всех современных обласпределение, заданное на некотором интервале, однако и применение такого тей знания.

распределения не избавляет от возможных ошибок и противоречий. Уточняя Один из вариантов практически эффективного и простого интервального этот тезис, предположим, что в результате наблюдения некоторого события решения задачи обработки естественнонаучных наблюдений продемонстриполучен набор чисел, находящихся внутри некоторого интервала [, ]. При- ровал с соавторами в своих работах Г. Ш. Цициашвили [Болотин, Цициашвили, 2002], названный методом распознавания экстремальных объектов с понятие гипотезы о равномерном распределении этих чисел внутри указанного рующем, во-первых, о равномерности появления величины на любом малом отрезке внутри интервала [, ] (что очевидно), но – во-вторых, о невозможописываемого метода состоит в том, что о вероятностных свойствах исслености (т.е. нулевой вероятности) появления этой величины вне этого интердуемых величин вообще не делается никаких гипотез, однако метод позволявала (что не так очевидно). Говорить о возможности постановки неких вирет использовать всю имеющуюся информацию и делать на этой основе достуальных экспериментов здесь не приходится, других экспериментов просто не существует в природе. Более того, поскольку строго зафиксированной методики не существует, то о сопоставимости (и статистическом объединении) результатов процедур, проведенных различными коллективами специалистов 6.2. Обозначения и определения или даже одним коллективом, но в процессе развития и дополнения методики, приходится говорить с осторожностью. Здесь оказывают свое влияние и Пусть произведено конечное множество наблюдений А = {ai}, различия в применяемых препаратах, их дозах и сочетаниях, и неоднород- (i = 1…n). Для простоты в дальнейшем наблюдения ai будем отождествлять с В медицине приняты достаточно строгие методы отбора статистических Каждое наблюдение ai характеризуется определяющим параметром xi.

данных, на основе которых делаются выводы, объявляемые достоверными. Множество X = {xi}, является основой для классификации наблюдений. В Эта строгость обоснована ответственностью принимаемых решений и реко- качестве классификационного признака, во-первых, могут выступать как немендаций, непосредственно отвечающих за жизнь и здоровье пациентов. Так, которые физиологические параметры, получаемые в результате объективных например, если при многофакторном анализе некоторые статистические дан- физических, биохимических или иных измерений (например, температура, ные неполны, то из статистики их принято исключать [Реброва, 2006]. Зада- давление, биохимические показатели крови, размер или объем пораженного димся вопросом: всегда ли это разумно? Рассмотрим простой пример. Пусть органа и т.п.). Во-вторых, классификационным признаком могут быть форимеется 20 наблюдений различных пациентов, причем в 10 случаях наблюде- мализованные заключения врача или экспертизы, выраженные в виде качестния велись по 10 параметрам, а в остальных 10 – наблюдения велись только венной обобщенной оценки результатов лечения или процедуры, (например:

по 9 из указанных выше 10 параметров. Как их сравнивать? Любой разумный «полное выздоровление», «улучшение», «ухудшение» «стабилизация состояспециалист скажет, что вторая половина статистики в принципе (формально) ния» и т.п., либо более подробная оценка по, к примеру, 10-балльной шкале).

ничем не хуже, но ее ценность (или надежность) ниже в отношении 9:10. Ес- В первом случае значение параметра xi оказывается действительным числом ли настаивать на однородной статистике, то пришлось бы вторую половину из бесконечного множества возможных значений физиологических параметстатистических данных исключить как «неполные». Если же опираться на ров, во втором – каждому из принятых качественных формулировок привторую половину данных, то пришлось бы игнорировать один из параметров сваивается значение целого числа – 1, 2, 3, и т.д.

Каждое наблюдение также сопровождается множеством измеренных ствует 4 различным качественным альтернативам. Числа в других столбцах (или, в общем случае – зафиксированных иным образом) признаков yij, зада- принимают без всякого видимого порядка значения на интервале [0, 1].

ваемых матрицей:



Pages:   || 2 | 3 |
 
Похожие работы:

«Межрегиональные исследования в общественных науках Министерство образования и науки Российской Федерации ИНОЦЕНТР (Информация. Наука. Образование) Институт имени Кеннана Центра Вудро Вильсона (США) Корпорация Карнеги в Нью-Йорке (США) Фонд Джона Д. и Кэтрин Т. МакАртуров (США) Данное издание осуществлено в рамках программы Межрегиональные исследования в общественных науках, реализуемой совместно Министерством образования и науки РФ, ИНОЦЕНТРом (Информация. Наука. Образование) и Институтом имени...»

«Оксюморон как категория поэтики (на материале русской поэзии XIX – первой трети ХХ веков) Монография Светлой памяти любимых моих дедушки и бабушки Глущенко Леонида Константиновича и Нины Савельевны посвящается 2 УДК 82.01:82.01 ББК 83 Ш 51 Шестакова Элеонора Георгиевна Ш 51 Оксюморон как категория поэтики (на материале русской поэзии XIX – первой трети ХХ веков). – Донецк : НОРД-ПРЕСС, 2009. – 209 с. Рецензенты: Л.А. Орехова, д-р филол. наук, проф., Таврийский национальный университет имени...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОУ ВПО АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Т.Г. Горбунова, А.А. Тишкин, С.В. Хаврин СРЕДНЕВЕКОВЫЕ УКРАШЕНИЯ КОНСКОГО СНАРЯЖЕНИЯ НА АЛТАЕ: МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ, ТЕХНОЛОГИИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ, СОСТАВ СПЛАВОВ Монография Барнаул Азбука 2009 УДК 9031(571.150) ББК 63.48(2Рос-4Алт)-413 Г 676 Научный редактор: доктор исторических наук В.В. Горбунов Рецензенты: доктор исторических наук Ю.С. Худяков; кандидат исторических наук С.В....»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ СОЦИАЛЬНОЭКОНОМИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ ТЕРРИТОРИЙ РАН А.А. Шабунова, К.А. Гулин, М.А. Ласточкина, Т.С. Соловьева МОДЕРНИЗАЦИЯ ЭКОНОМИКИ РЕГИОНА: СОЦИОКУЛЬТУРНЫЕ АСПЕКТЫ Вологда 2012 УДК 316.4(470.12) ББК 60.524(2Рос–4Вол) Публикуется по решению М74 Ученого совета ИСЭРТ РАН Работа выполнена при поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда №11-32-03001а Социально-гуманитарный потенциал модернизации России Модернизация экономики региона: социокультурные...»

«Российский Гуманитарный научный фонд Ноосферная общественная академия наук Европейская академия естественных наук Государственная Полярная академия Смольный институт Российской академии образования Крестьянский государственный институт им. Кирилла и Мефодия Костромской государственный университет им. Н.А. Некрасова А.И. Субетто НооСферНый прорыв  роССИИ в будущее  в XXI веке Монография Под научной редакцией д.ф.н. В.Г. Егоркина Санкт-Петербург 2010 УДК 113+141.2 ББК Ю6+С550.01 Субетто А.И. С89...»

«Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Рязанский государственный университет имени С.А. Есенина Ю.В. Гераськин Русская православная церковь, верующие, власть (конец 30-х — 70-е годы ХХ века) Монография Рязань 2007 ББК 86.372 Г37 Печатается по решению редакционно-издательского совета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Рязанский государственный университет имени С.А....»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования БАРНАУЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Г.В. Кукуева Рассказы В.М. Шукшина: лингвотипологическое исследование Барнаул 2008 1 ББК 83.3Р7-1 Печатается по решению УДК 82:801.6 Ученого совета БГПУ К 899 Научный редактор: доктор филологических наук, профессор Алтайского государственного университета А.А. Чувакин Рецензенты: доктор филологических наук, профессор, зав....»

«ф амфора 1 u УДК 882 -1 ББК 84(2Рос-Рус)5 в 93 Редакционная коллегия: Н. В. Высоцкий, С. В. i'Кильцов, А. В. Максимов, В. Б. Назаров, Е. А. Трофимов Составление и комментарии П. Е. Фокина Подготовка текста, научное консультирование и текстологические комментарии С. В. i'Кильцова При составлении комментариев учтены воспоминания современников В. С. Высоцкого и наблюдения и сследователей его творчества, зафиксированные в монография х и научны х публикациях, в частности в кн ига х:...»

«1 Федеральное агентство по образованию НИУ БелГУ О.М. Кузьминов, Л.А. Пшеничных, Л.А. Крупенькина ФОРМИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО МЫШЛЕНИЯ И СОВРЕМЕННЫЕ ИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОБРАЗОВАНИИ Белгород 2012 2 ББК 74.584 + 53.0 УДК 378:616 К 89 Рецензенты: доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Ю.И. доктор медицинских наук, профессор Колесников С.А. Кузьминов О.М., Пшеничных Л.А., Крупенькина Л.А.Формирование клинического мышления и современные информационные технологии в образовании:...»

«ЕСТЕСТВЕННОНАУЧНАЯ КАРТИНА МИРА (Часть 2) ОТЕЧЕСТВО 2011 УДК 520/524 ББК 22.65 И 90 Печатается по рекомендации Ученого совета Астрономической обсерватории им. В.П. Энгельгардта Научный редактор – акад. АН РТ, д-р физ.-мат. наук, проф. Н.А. Сахибуллин Рецензенты: д-р физ.-мат. наук, проф. Н.Г. Ризванов, д-р физ.-мат. наук, проф. А.И. Нефедьева Коллектив авторов: Нефедьев Ю.А., д-р физ.-мат. наук, проф., Боровских В.С., канд. физ.-мат. наук, доц., Галеев А.И., канд. физ.-мат. наук, Демин С.А.,...»

«ГЕОДИНАМИКА ЗОЛОТОРУДНЫХ РАЙОНОВ ЮГА ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ Федеральное агентство по образованию ГОУ ВПО Иркутский государственный университет Геологический факультет А. Т. Корольков ГЕОДИНАМИКА ЗОЛОТОРУДНЫХ РАЙОНОВ ЮГА ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ 1 А. Т. КОРОЛЬКОВ УДК 553.411 : 551.2(571.5) ББК 26.325.1 : 26.2(2Р54) Печатается по решению научно-методического совета геологического факультета Иркутского государственного университета Монография подготовлена при поддержке аналитической ведомственной целевой...»

«САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ АКАДЕМИЯ УПРАВЛЕНИЯ И ЭКОНОМИКИ В. А. КУНИН УПРАВЛЕНИЕ РИСКАМИ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРЕДПРИНИМАТЕЛЬСТВА (ТЕОРИЯ, МЕТОДОЛОГИЯ, ПРАКТИКА) Монография Санкт-Петербург 2011 УДК 330.4 ББК 65я6 К 91 Рецензенты: доктор экономических наук, профессор М. Ф. Замятина доктор экономических наук, профессор М. И. Лисица Кунин В. А. К 91 Управление рисками промышленного предпринимательства (теория, методология, практика). — СПб.: Изд-во Санкт-Петербургской академии управления и экономики, 2011. —...»

«УДК 371.018 ББК Печатается по решению Научно-методического совета по педагогике Института педагогики и психологии ФГАОУ ВПО Казанский (Приволжский) федеральный университет Рецензенты: Ф.А.Ильдарханова, доктор социологических наук, директор НИЦ семьи и демографии Академии наук Республики Татарстан В.Ш. Масленникова, доктор педагогических наук, профессор, заведующая лабораторией ИПП ПО РАО Биктагирова Г.Ф., Валеева Р.А., Биктагиров Р.Р. Семейные традиции: вопросы теории и социального...»

«ГОУ ВПО Пермский государственный университет Горный институт УрО РАН Естественно-научный институт Таврический Национальный университет Лаборатория карстоведения и спелеологии В.Н. Дублянский ИСТОРИЯ УКРАИНСКОЙ СПЕЛЕОЛОГИИ Пермь-Симферополь, 2005 УДК 551.(477) ББК 26.823 Д 79 Дублянский В.Н. История украинской спелеологии. – Пермь – Симферополь Пермь, 2005. – 111 с. Монография посвящена изложению истории становления и развития спелеологии на Украине. В ней собраны литературные и фондовые...»

«Министерство образования Российской федерации Новосибирский государственный педагогический университет Новосибирская Медицинская Академия Международная академия наук педагогического образования Ц.П.Короленко, Н.В.Дмитриева ПСИХОАНАЛИЗ И ПСИХИАТРИЯ Новосибирск 2003 УДК 152.3.(075.8)+152.9 (075.8) Печатается по разрешению ББК 88.373.Я-13-1. редакционно-издательского 0-754 совета 0-754 Короленко Ц.П., Дмитриева Н.В. Психоанализ и психиатрия: Монография. — Новосибирск: Изд. НГПУ, 2003.- 667 с. ISBN...»

«А. А. Пронин РОССИЙСКАЯ ЭМИГРАЦИЯ В ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ДИССЕРТАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ 1980–2005 гг.: библиометрический анализ Екатеринбург 2009 Федеральное агентство по образованию ГОУ ВПО Российский государственный профессиональнопедагогический университет Учреждение Российской академии образования Уральское отделение А. А. Пронин РОССИЙСКАЯ ЭМИГРАЦИЯ В ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ДИССЕРТАЦИОННЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ 1980 – 2005 гг.: библиометрический анализ Монография Екатеринбург УДК 314.743 (091) ББК Т3(2)- П Пронин...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКИЙ ГУМАНИТАРНЫЙ ИНСТИТУТ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДАГОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ УПРАВЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ АДМИНИСТРАЦИИ НОВОСИБИРСКОЙ ОБЛАСТИ Е. В. Соколова Отклоняющееся развитие причины, факторы и условия преодоления НОВОСИБИРСК 2003 Печатается по решению УДК 152.27(075.8)+157(075.8)+152.3(075.8) редакционно-издательского совета Новосибирского гуманитарного ББК 88.837.я73-1+88.48я73-1+88.37я73-1 института и Управления образования...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Г.Н. Кичигин, Н.А. Строкин Процессы энерговыделения в космической плазме УДК 533.9.55; 523.165; 621.039.64 Рецензент: доктор физ.-мат. наук, профессор Иркутского государственного университета путей сообщения В.М. Бардаков Редактор издательства Г.Н. Романова Кичигин Г.Н., Строкин Н.А. Процессы энерговыделения в космической плазме: Монография. – Иркутск: Изд-во ИрГТУ, 2007. - 396 с. В монографии излагаются...»

«В. Н. Игнатович ВВЕДЕНИЕ В ДИАЛЕКТИКОМАТЕРИАЛИСТИЧЕСКОЕ ЕСТЕСТВОЗНАНИЕ Киев – 2007 УДК 168.521:528.8:536.7 ББК 15.1 И26 Рекомендовано к печати Ученым советом факультета социологии Национального технического университета Украины “Киевский политехнический институт” (Протокол №3 от 22.06.2007) Рецензенты А. Т. Лукьянов, канд. филос. наук, доц. А. А. Андрийко, д-р хим. наук, проф. Л. А. Гриффен, д-р техн. наук, проф. Ответственный редактор Б. В. Новиков, д-р филос. наук, проф. Игнатович В. Н. И 26...»

«КАРЕЛЬСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭКОНОМИКИ Г. Б. Козырева ПРОБЛЕМЫ ФОРМИРОВАНИЯ СОЦИАЛЬНЫХ ИНСТИТУТОВ УСТОЙЧИВОГО ЛЕСОУПРАВЛЕНИЯ Петрозаводск 2006 УДК 630*6 Проблемы формирования социальных институтов устойчивого лесоуправления / Г.Б. Козырева. Петрозаводск: Карельский научный центр РАН, 2006. 254 с. Монография посвящена вопросам устойчивого развития лесных поселений Республики Карелия. Устойчивое развитие связывается с проблемами институционального развития,...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.