WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко, С.С. Целуйко, Н.Д. Гоборов МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА. СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Благовещенск 2012 УДК ББК ISBN Войцеховский ...»

-- [ Страница 1 ] --

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И

СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко,

С.С. Целуйко, Н.Д. Гоборов

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ

И ЛЕЧЕНИЯ

Благовещенск 2012 УДК ББК ISBN Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Целуйко С.С.

Гоборов Н.Д.

Множественная миелома. Современные принципы диагностики и лечения.

Благовещенск. 2012. – 140 с.

Монография посвящена одному из наиболее распространенных гемобластозов – множественной миеломе. В работе изложены современные представления об этиологии, патогенезе, клинической картине, диагностике этого заболевания. Подробно обсуждены вопросы патогенетического и симптоматического лечения миеломной болезни. Большое место в монографии уделено результатам исследований патологии бронхолегочной системы у пациентов с множественной миеломой проведенных сотрудниками Амурской государственной медицинской академии. Приводятся данные о клинико-эпидемиологических особенностях миеломной болезни в Амурской области.

Книга предназначена для гематологов, онкологов, терапевтов, клинических ординаторов и студентов старших курсов медицинских ВУЗов.

Рецензент: ведущий научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России (Москва), доктор медицинских наук Михайлова Елена Алексеевна © Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Целуйко С.С., Гоборов Н.Д.

© ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития России

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕ ………………………………………………………… ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.…………………………...…………....

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ ……………………………………. ДИАГНОСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ …………….. КЛАССИФИКАЦИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ …..…... ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ……….………………………..

ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ

МИЕЛОМЕ………………………………………...……………………... Поражение бронхолегочной системы……………………... Поражение сердечно-сосудистой системы………………... Поражение печени, селезенки и желудочно-кишечного тракта…………………………………………………………. Поражение почек ………..………………………………….. Поражение нервной системы………………………………. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ………………………………….. ЛЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ…………………….. Лечение множественной миеломы в историческом аспекте………………………………………………………... Современная патогенетическая и сопроводительная симптоматическая терапия множественной миеломы…

КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ В АМУРСКОЙ

ОБЛАСТИ……………………………………………………………….. ЛИТЕРАТУРА. ………..………………………………………………...

ПРЕДИСЛОВИЕ

Множественная миелома (ММ) это один из самых распространенных гемобластозов. ММ диагностируется у людей всех рас и на всех континентах, но люди желтой расы болеют значительно реже, а черной значительно чаще, чем белой [37]. Частота ММ в странах Европы колеблется от 3 до 5 на 100000 населения в год, в Америке 3 – для белых и более 10 для выходцев из Африки, в странах Азии она значительно меньше, около 1 на 100000 в год [11]. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, заболеваемость ММ в России в 2000 г. составляла 1,24 на 100000 населения, а в Москве 1,9 на 100000 населения [37]. Заболеваемость ММ в последние годы постоянно увеличивается, что лишь частично связано с увеличением продолжительности жизни этих больных [10, 11].

Первое сообщение о больной Saran Newburу с необычными множественными переломами и деформациями скелета сделал S. Solly в 1844 г. W. Macintyre в 1945 году у пациента с сильными болями в спине исследовал мочу и обнаружил странный осадок, который выпадал при нагревании, исчезал при кипячении и вновь появлялся при охлаждении. H. Bence-Jones, исследовав осадок мочи этого пациента, выявил в нем белок и пришел к выводу, что он является «гидратированным оксидом альбумина». Впоследствии этот белок получил название белка Бенс-Джонса. В 1873 г. О.А. Рустицкий, работавший под руководством von Recklinghauseh, впервые предложил термин «множественная миелома». В 1889 г. O. Kahler связал миелому Рустицкого с протеинурией Бенс-Джонса. Первым описание плазматических клеток дал R. Cajal в 1890 г., а в г. T. Marshalko детально описал эти клетки. В 1900 г. Wright при морфологическом исследовании показал, что у больных множественной миеломой опухоль состоит из плазматических клеток. Следующим этапом в диагностике и изучении ММ стало введение в 1929 г. М.И. Аринкиным метода стернальной пункции. При исследовании костного мозга у этих больных была выявлена плазмоклеточная инфильтрация. Впервые диагноз ММ на основании данных стернальной пункции был поставлен в 1931 г. S. Zadek и L.

Lichtenstein, а в нашей стране – в 1936 г. А.Ф. Коровниковым и Г.А. Алексеевым. В 1937 г. введен электрофорез для разделения белков сыворотки крови. Узкий и высокий пик в зоне -глобулинов оказался характерным для больных множественной миеломой.

В 1953 г. Grabar P. и Williams C.A. предложили метод иммуноэлектрофореза, который был использован для идентификации легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов. Этот метод позволил установить опухолевую природу иммуноглобулинов. В 1956 г. Korngold и Lipari показали взаимоотношение между протеином Бенс-Джонса и сывороточным протеином множественной миеломы; в честь этих ученых, два больших класса протеина Бенс-Джонса были названы (каппа) и (лямбда). В конце 70-х годов прошлого столетия L. Kubagawa et al. доказали В-клеточную природу плазматических клеток. В последние два десятилетия было установлено, что плазматические клетки являются последней стадией дифференцировки В-лимфоцитов.

Термин «множественная миелома» предложенный Рустицким широко используется за рубежом. Название «миеломная болезнь» было дано Г.А. Алексеевым, который впервые описал это заболевание в нашей стране в 1949 г. Другие названия этого заболевания – «болезнь Рустицкого-Калера», «генерализованная плазмоцитома» в настоящее время используются редко.

Болеют ММ преимущественно пациенты в возрасте старше 40 лет, средний возраст на момент диагностики заболевания – 62 года [22, 23]. Доля лиц моложе 40 лет – - 3%, описаны лишь единичные случаи заболеваемости пациентов моложе 30 лет, а сообщений о заболеваемости детей нет. Мужчины болеют данным гемобластозом несколько чаще, чем женщины: 4,7/3,2 на 100000 населения [22, 23].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Множественная миелома (ММ) – злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей [37]. Субстратом опухоли при множественной миеломе являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин.

Плазмоклеточная инфильтрация выявляется при исследовании костного мозга, при биопсии костей и мягких тканей. Поражение костного мозга может носить как очаговый, так и диффузный характер.

В этиологии ММ имеют значение воздействие ионизирующей радиации и химических мутагенов (асбест, производные бензола, инсектециды). Определенную роль может играть длительная антигенная стимуляция, что доказывается повышенной частотой ММ у больных с хроническими воспалительными заболеваниями. Более частое развитие ММ у близких родственников и однояйцовых близнецов свидетельствует о значении генетических факторов и наследственной предрасположенности. [24].

Клональный характер заболевания подтверждается накоплением в костном мозге плазматических клеток, которые характерезуются идентичной реаранжировкой генов иммуноглобулинов и продуцируют моноклональный протеин. Клеткой-мишенью для злокачественной трансформации являются периферические B-лимфоциты или ранние клетки - предшественницы В-лимфопоэза. [37].

В патогенезе ММ важное значение имеют цитокины. Наиболее значимым является ИЛ-6, который играет основную роль в стимуляции пролиферации миеломных клеток и их предшественниц. Высокая концентрация ИЛ-6 отмечается при агрессивном течении и прогрессировании ММ.

Пролиферацию плазматических клеток могут стимулировать и другие цитокины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ). Развитие генерализованного остеопороза, очагов костной деструкции и гаперкальциемии обусловлено продукцией миеломными и стромальными клетками цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, М-КСФ), которые стимулируют стромальные клетки и остеокласты и способствуют резорбции костной ткани. Цитокины ИФН- и, ИЛ-4, ИЛ-2, напротив, ингибируют пролиферацию миеломных клеток. [24, 60].

При цитологическом исследовании костного мозга не представляется возможным определить какие-либо специфические отличия миеломных клеток от нормальных плазматических. Наиболее важными маркерами, по которым опухолевые миеломные клетки, вероятно, можно отличить от нормальных плазматических клеток костного мозга, являются экспрессия CD138 в комбинации с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19 (CD138+++, CD38+++, CD19-). [24, 60].

Молекулярный патогенез ММ носит многоступенчатый характер.

Первоначально развивается транслокация генов тяжелых цепей Ig H, в которую вовлечены пять онкогенов: 11q13 (циклин D1), 6p21 (циклин D3), 4p16 (рецептор роста фибробластов), 6q23 (c-maf) и 20q11 (mafB). Развивается нестабильность кариотипа (в частности, делеция 13q), соматические мутации (ras). На фазе сформировавшегося заболевания выявляются вторичные транслокации гена Ig и вторичные мутации генов (c-myc, p53 и др.). [24, 60].

Клинические проявления ММ возникают, когда масса опухоли составляет около 1012 клеток. При положительном ответе на химиотерапию количество миеломных клеток уменьшается на 1-2 порядка и стабилизируется на этом уровне (фаза «плато»). Характер течения заболевания в значительной степени зависит от цитокинетических особенностей опухолевого клона: чем ниже пролиферативная активность плазматических клеток, тем больше продолжительность фазы «плато» и длительность жизни больного.

При прогрессировании ММ, которое неизбежно происходит при использовании стандартной химиотерапии, возникают новые опухолевые клоны, и заболевание переходит в терминальную фазу. [37, 40]. (Рис. 1).

Рис. 1. Фазы развития множественной миеломы

КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ

СИНДРОМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

При классическом течении множественной миеломы заболевание дебютирует повышением СОЭ и общего белка (гиперпротеинемия) в анализах крови. Ускорение СОЭ часто определяется за много лет до развития клинических проявлений заболевания. В последствии появляются боли в костях. Опухоль в начале не прорастает пределы костного мозга (на рентгенограммах можно выявить диффузный остеопороз). По мере развития опухолевого процесса, нарастает разрушение костей с прорастанием в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренних органах, развиваются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, появляется лихорадка, потливость, истощение. Почечная недостаточность может развиться на любом этапе опухолевой прогрессии.

Большинство вариантов ММ отличаются выраженной тенденцией к очаговому опухолевому росту. Пролиферирующие в костном мозге миеломные (опухолевые плазматические) клетки синтезируют остеокластактивирующий фактор (интерлейкин – 1-) активность которого усиливают лимфотоксин, фактор некроза опухоли-, интерлейкин-6, что приводит к разрушению костного вещества.

В первую очередь, деструктивные процессы развиваются в плоских костях и позвоночнике, но возможно остеолитическое поражение трубчатых костей. Боли в костях (оссалгии) являются ведущим клиническим признаком ММ и наблюдаются у 80 – 90% больных. Вначале боли в костях неинтнсивные, чаще всего локализуются в области пораженных костей и быстро стихают при соблюдении постельного режима (в отличие от болей при метастазах рака в кости). В процессе опухолевой прогрессии боли в костях становятся интенсивными, мучительными, усиливаются при движениях. Поражение скелета может сопровождаться деформациями черепа, ребер, грудины, позвонков и других костей (рис. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Часто миеломную опухоль удается пропальпировать, пальпируемые припухлости костей могут быть различных размеров. Со временем развивается триада Калера – болевой синдром в костях, остеодеструкции, спонтанные переломы. Переломы пораженных костей легко возникают даже под влиянием небольшого физического воздействия, неловкого движения, надавливания на кости. Переломы ребер и грудины могут приводить к значительной деформации грудной клетки. Характерным признаком является уменьшение роста больного в связи с уплощением тел и компрессионными переломами позвонков. Компрессия спинного мозга может быть и результатом прорастания опухоли, исходящей из позвонков, в эпидуральное пространство. Клинически наблюдаются боли, чаще по типу радикулярных, мышечная слабость, потеря чувствительности, а в далеко зашедших случаях обнаруживаются нарушение функции тазовых органов, парезы и параплегии нижних конечностей. В терминальной стадии заболевания и при агрессивно текущей миеломе возможно прорастание опухоли в мягкие ткани.

Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга выявляет специфическую картину миеломноклеточной пролиферации.

Рентгенологическая картина зависит от морфологического варианта плазмоцитомы. На ранних стадиях развития болезни и при диффузной морфологической форме заболевания рентгенологические признаки поражения костей могут отсутствовать. При диффузной форме заболевания на рентгенограммах часто регистрируется диффузный остеопороз. Однако в большинстве случаев на рентгенограммах определяются остеолитические очаги деструкций округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2 – см и больше). Особенно демонстративны очаги деструкций на рентгенограммах черепа – «дырявый череп», «симптом пробойника» (рис. 4). Деструктивно-остеопоротический процесс в позвонках приводит к их уплощению, изменению формы (клиновидная, чечевицеподобная, «рыбьи позвонки») и к патологическим переломам. Часто очаги деструкций и остеолизиса выявляются в ребрах. Опухоли ребер, вторично поражающие респираторный аппарат или сдавливающие соответствующие зоны легочной ткани, могут исходить из любого ребра, обычно разрушая его, при этом они сдавливают находящиеся рядом зоны легочной ткани и создают рентгенологический эффект «опухоли легких» (рис. 7 и 8). Провести дифференциальный диагноз с опухолью легкого в данных ситуациях помогает компьютерная томография.

Для диагностики миеломной болезни наиболее информативны рентгеновские снимки черепа, ребер, тазовых костей и позвоночника. В ряде случаев для диагностики костных деструкций при ММ приходится прибегать к таким методам исследования как компьютерная томография, магнитнорезонансная томография, микрорадиографическое исследование костей.

КТ и МРТ способны выявлять истончение и деструкцию костных трабекул, при отсутствии каких либо изменений при рутинном рентгенологическом исследовании. При компьютерной томографии на краниограммах нередко регистрируются изменения структуры костей свода черепа за счет множественных сливающихся зон просветления различных размеров и округлой формы. Реже определяется вовлечение в патологический процесс трубчатых костей (рис. 6), причем, обычно очаги деструкции обнаруживаются в проксимальных отделах (плечевые, бедренные кости), иногда с истончением кортикального слоя и возникновением патологических переломов.

Однако необходимо помнить, что специфических изменений костей скелета, характерных для ММ, нет, подобная рентгенологическая картина может наблюдаться, например, при раке простаты с метастатическим поражением костей скелета. Поэтому отсутствие остедеструктивного процесса не исключает ММ, а его обнаружения явно не достаточно для постановки диагноза. Иногда заболевание протекает с развитием очагового или диффузного остеосклероза.

Рис. 2. Миеломная опухоль, исходящая из теменной кости.

Рис. 3. Больной Н., 64 лет. Диагноз: Множественная миелома синтезирующая РIgG, диффузно-очаговая форма, IIIА стадия.

Миеломная опухоль исходящая из нижней челюсти справа.

Рис. 4. Рентгенограммы черепа больных ММ: определяются остеолитические очаги деструкции округлой формы - «дырявый череп», «симптом пробойника».

Рис. 5. Компрессионный перелом без смещения позвонка L3 у больной множественной миеломой. Компьютерная томография.

Рис. 7. Рентгенограмма больного ММ IIIA стадии в прямой проекции. Множественные деструкции ребер.

Рис. 8. Рентгенограмма больного М., 50 лет в прямой проекции. Диагноз: ММ,cинтезирующая PigG, диффузно-очаговая форма,IIIВ стадия.

«Опухоль» исходящая из 6 ребра справа.

У 5-13% выявляют гепато- и спленомегалию [11]. Приблизительно у половины из них увеличение связано со специфической миеломноклеточной пролиферацией, у остальных цитологический состав пунктатов определяет смешанную миеломно-миелоидную или чисто миелоидную трехосновую пролиферацию. Реже поражаются лимфатические узлы [41, 106]. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты могут обнаруживаться практически во всех внутренних органах и в коже (рис. 9, 10).

Рис. 10. Компьютерная томография. Миеломная опухоль, исходящая из плевры.

Этот синдром обусловлен гиперпродукцией плазматическими (миеломными) клетками парапротеинов – патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).

Клинико-лабораторные проявления синдрома белковой патологии:

- гиперпротеинемия – содержание в крови общего белка возрастает до 90 – 100 г/л и выше. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, количество альбуминов в сыворотке крови снижается. Следствием гиперпротеинемии являются жажда, сухость кожного покрова и слизистых оболочек, резкое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов.

- снижение содержания в крови нормального -глобулина.

- наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающейся в области -, -, 2-глобулиновой фракции; при миеломе Бенс-Джонса Мградиент обычно отсутствует. Для количественного определения класса сывороточного иммуноглобулина исспользуются методы иммуноферментного анализа и иммунофиксации.

В типичных случаях ММ увеличен уровень какого-либо одного класса иммуноглобулинов и в то же время снижено содержание иммуноглобулинов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов G, А, M и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на электрофореграмме белков сыворотки крови следует думать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей).

Легкие цепи обнаруживаются в моче с помощью теплового теста.

Моча мутнеет при подогревании до 60С за счет белка, при дальнейшем подогревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чувствительность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции легких цепей выше 1 г. в сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электрофорез белков мочи и сравнивать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса на электрофореграмме мочи появляется гомогенная полоса (М-компонент), не совпадающая с М-градиентом сыворотки крови. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектрофоретическое исследование.

Необходимо учитывать, что легкие цепи иммуноглобулинов в небольшом количестве могут быть обнаружены в моче при туберкулезе, вторичном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при этой патологии в моче присутствуют одновременно легкие цепи обоих типов и, в то время как при ММ – только моноклональные легкие цепи или.

При парапротеинемических вариантах заболеваниях значительно увеличивается СОЭ, достигая иногда 80 – 90 мм/ч. Резкое увеличение СОЭклассический лабораторный признак ММ. Нередко ускорение оседания эритроцитов позволяет заподозрить ММ еще до развития основной симптоматики.

Хотя этот признак не является специфичным, его выраженность, чатота и стабильность могут служить весомым аргументом в пользу ММ. Кроме того, как установлено в исследованиях M.G.Alexandrakis и соавт. (2003), СОЭ является независимым фактором прогноза, отчетливо связанным с выживаемостью больных ММ. Скорость оседания эритроцитов зависит от многих факторов, нередко коррелируя с тяжестью заболевания и выраженностью анемического синдрома. Однако основное влияние на ускорение СОЭ при ММ оказывают качественные и количественные изменения в белках крови, особенно нарушение отношения альбумины/глобулины и уровень фибриногена.

4. Поражение почек (миеломная нефропатия).

Миеломная нефропатия наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии. Почечная недостаточность занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз, причиной которого является реадсорбция белка Бенс - Джонса (представляет собой фильтрующиеся в почечных клубочках свободные легкие цепи иммуноглобулина). Дополнительную роль играют такие факторы, как выпадение в канальцах микромолекулярного парапротеина с развитием очагов внутрипочечного нефрогидроза, кальциноз почек, амилоидоз стромы. Клиника миеломной нефропатии складывается из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют классические признаки нефротического синдрома: отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия, нет симптомов сосудистых почечных поражений – гипертонии, ретинопатии. В большинстве случаев имеет место хроническое поражение почек с медленным развитием обычно необратимой хронической почечной недостаточности (ХПН). Этапы развития ХПН следующие: протеинурия снижение концентрационной функции почек олигурия азотемия уремия [13]. ХПН характеризуется нарастанием симптомов общей интоксикации (слабость, анорексия, головные боли, тошнота), гипоизостенурией, азотемией, анемией. Артериальная гипертензия обычно не развивается. Финалом хронической почечной недостаточности является уремическая кома.

Реже встречается острая почечная недостаточность (ОПН), причиной которой может являться дегидротация больных и падение артериального давления в различных стрессовых ситуациях (боль, острая инфекция, внутривенное введение рентгенконтрастных средств и т.д.) [22, 70].

Почечная недостаточность может развиться на любом этапе опухолевой прогрессии и является крайне неблагоприятным прогностическим фактором.

Амилоидоз выявляется у 15% больных миеломной болезнью [11]. По современным представлениям амилоидоз при ММ относится к группе «вторичных» форм L-амилоидоза с периколлагеновым типом распределения белковых отложений. В отличии от классического вторичного Аамилоидоза, в первую очередь поражаются органы богатые коллагеном: адвентиция сосудов, мышцы (сердце, язык), дерма, сухожилия и суставы, нервы.

Поражение печени и селезенки в большинстве случаев бывает бессимптомным, но может сопровождаться значительным увеличением органов. Поражение почек амилоидозом, как правило, не приводит к нарушению их функции [84]. Возможно поражение сердца, языка, кишечника, кожи, склер, суставов.

Неамилоидное отложение в тканях моноклональных L- и Н- цепей или целых молекул Ig впервые было описано О.В. Войно-Ясенецкой в 1976 г.

как тканевой парапротеиноз. В отличие от амилоидоза при NAMIDD отложения имеют аморфный нефибриллярный состав и не выявляются гистологическими методами, принятыми для диагностики амилоидоза. Поражаются главным образом почки (нефротический синдром), сердце (нарушение ритма и проводимости, снижение сократительной способности миокарда), мышцы (рабдомиолиз), желудочно-кишечный тракт (нарушение всасывания, диарея), легкие (диспноэ), верхние дыхательные пути (эндобронхит), печень (гепатомегалия, портальная гипертензия), кожа, суставы, слюнные железы [11].

7. Иммунодефицит и синдром недостаточности антител.

Характерным симптомом ММ является резкое снижение уровня нормальных иммуноглобулинов (Ig). В связи с чем, при ММ развивается выраженный вторичный иммунодефицит. По данным О.А. Рукавицина и Г.И.

Сидоровича (2006) на момент диагностики ММ чаще всего отмечается поражение органов дыхания и инфекции мочеполовых путей, обычно они вызываются S. Pneumoniae и H. Influenzae, в последствии в высевах начинают преобладать стафилококки и грамотрицательная флора; высокодозная химиотерапия, сопровождающаяся длительной нейтропенией, и лечение стероидами способствуют развитию грибковой инфекции [70, 71]. В различные периоды ММ риск развития бактериальных инфекций не одинаков: в начальной фазе заболевания он в 4 раза выше, чем в ремиссии; а в первые два месяца химиотерапии в 2 раза выше, чем в остальное время [70, 71]. Больные ММ, как и все пациенты с хроническими лимфопролиферативными опухолями, подвержены повторным респираторным инфекциям, особенно пневмониям, которые служат одной из основных причин летальности при этой патологии [5, 75]. Заболеваемость пневмониями у больных ММ связана со снижением функции гуморального и клеточного иммунитета. Кроме этого, восприимчивость больных ММ к инфекциям обусловлена активизацией эндогенной инфекции, расширением входных ворот для микроорганизмов вследствие повреждения кожи, слизистых оболочек, длительной катетеризации центральных вен [22, 23, 68, 75]. Особенно такие осложнения наблюдаются при проведении высокодозной химиотерапии или после трансплантации костного мозга, когда организм ослаблен как за счт опухолевого заболевания, так и за счт использования агрессивных программ химиотерапии [22, 23, 68, 75]. У больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) вероятность присоединения инфекционных осложнений возрастает. В то же время любая инфекция при ММ может привести к развитию острой почечной недостаточности [22, 70, 75].

Синдром повышенной вязкости крови представляет собой нарушение микроциркуляции вследствие высокой протеинемии. Чаще всего этот синдром встречается у пациентов с миеломой А. Основные проявления гипервискозного синдрома: неврологические симптомы вплоть до парапротеинемической комы, нарушение периферического кровотока в руках и ногах с трофическими изменениями кожи, парестезии, синдром Рейно. Вследствие гиперпротеинемии и парапротеинемии развивается геморрагический синдром, т.к. парапротеины «окутывают» тромбоциты и нарушают их функциональную активность.

Встречается у 20-40% больных. Ее патогенетическая связь с миеломным остеолизом доказывается эффективностью терапии цитостатиками, подавляющими опухолевую плазмоклеточную пролиферацию. Большую роль в развитии гиперкальциемии играет нарушение функции почек. Клинические проявления гиперкальциемии: потеря аппетита, тошнота, рвота, сонливость, гипотония; в тяжело зашедших случаях – мышечная слабость, потеря ориентации, судороги, спутанность сознания, кома. На ЭКГ наблюдаются уширение комплекса QRS и зубца Т, укорочение интервала QТ и SТ, замедление атриовентрикулярной проводимости вплоть до блокады, иногда - мерцание предсердий.

Геморрагический синдром при ММ развивается вследствие тромбоцитопении и гиперпротеинемии. «Окутывание тромбоцитов муфтой белка»

приводит к их функциональной неполноценности. Избыток Ig ингибирует коагуляционный гемостаз на разных этапах его развития, подавляя различные факторы свертывания или выступая в роли антикоагулянта. Могут отмечаться как мелкоточечные подкожные и внутрикожные кровоизлияния, так и гематомы и тяжелые полостные кровотечения. В терминальной стадии ММ, при наличии ХПН и уремии, геморрагический синдром может быть значительно выраженным (рис. 11).

Рис. 11. Больная Д., 66 лет. Диагноз: Множественная миелома, синтезирующая РIg А, диффузно-очаговая форма, IIIБ стадия. Осл.: миеломная нефропатия, хроническая почечная недостаточность. Количество тромбоцитов в периферической крови - 20109/л.

Выраженный геморрагический синдром на коже.

Анемия у больных ММ обусловлена сокращением красного кроветворного ростка за счет плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а так же токсическим воздействием продуктов азотного обмена при наличии миеломной нефропатии с развитием ХПН. Анемия проявляется выраженной бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой, тахикардией, 12. Периферическая сенсорная нейропатия.

Периферическая сенсорная нейропатия встречается у 5 – 10% больных [4]. Ее клинические проявления: нарушения тактильной и болевой чувствительности, парестезии, мышечная слабость, онемение конечностей, боль.

ДИАГНОСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ

МИЕЛОМЫ

В соответствии с рекомендациями Научного Совета Международной Группы по изучению множественной миеломы (Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation), опубликованными в The Hematology Journal, 2003, 4, 379-398, диагноз множественной миеломы устанавливается при наличии трех диагностических критериев:

1. Более 10% плазматических клеток в костном мозге и/или наличие плазмоцитомы, доказанной биопсией (рис. 12, 13);

2. Сывороточный парапротеин более 35 г/л (для IgG) или более 20 г/л (для IgA) и/или протеинурия Бенс-Джонса более 1 г/24 часа.

Для несекретирующей миеломы содержание плазматических клеток в костном мозге должно превышать 30%.

3. Связанные с миеломой нарушения (1 или более):

а) превышение нормального уровня кальция сыворотки крови, б) почечная недостаточность (креатинин сыворотки 180 мкмоль/л), в) снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л, г) остеолитические очаги или остеопороз.

Необходимый объем исследований при установлении диагноза ММ:

Обязательное исследование:

1. Рентгенография костей скелета: череп, кости таза, ребра, лопатки, ключицы, грудина, все отделы позвоночника, проксимальные отделы плечевых и бедренных костей.

2. Определение общего белка и кальция в сыворотке крови.

3. Определение количества парапротеина (М – компонент) в сыворотке крови и суточном количестве мочи методом электрофореза (денситометрия).

4. Исследование уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

5. Определение класса и типа моноклонового иммуноглобулина в сыворотке крови и суточном количестве мочи методом радиальной иммунодиффузии и иммунофиксации с моноклональными сыворотками.

6. Морфологическое исследование костного мозга, а в отсутствие его поражения – опухолевой ткани.

7. Полный общий анализ крови с подсчетом формулы крови и тромбоцитов.

8. Общий анализ мочи, исследование мочи по Зимницкому.

9. Биохимический анализ крови с определением уровня креатинина, мочевой кислоты, печеночных проб.

Рис. 12 (А, Б). Миеломная болезнь. Костный мозг.

Типичные миеломные плазматические клетки.

Рис. 13. Гистологическая картина миеломной опухоли исходящей из ребра (материал операционной биопсии).

Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение 400.

Желательные исследования:

1. Определение в сыворотке b2–микроглобулина,С-реактивного белка, ЛДГ.

2. Определение пролиферативного индекса (LI) и количества Ki-67 – положительных плазматических клеток.

3. Магнитно-резонансная томография при подозрении на сдавление спинного мозга.

4. Цитогенетические исследования с использованием FISH-метода.

5. Иммунофенотипирование опухолевых плазматических клеток.

У больных с множественно-очаговой формой ММ или с солитарной миеломой пункция костного мозга не является информативной. В этих случаях необходимо проводить биопсию остеолитического очага с последующим гистологическим исследованием.

Ввиду низкой митотической активности миеломных клеток и их большого содержания в костном мозге обследуемых больных использование стандартных методов цитогенетического исследования выявляло патологию хромосом лишь 20% больных. В то же время с помощью современного FISH – метода (флюоресцентной in sity гибридизации), дополненного одновременным подкрашиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (FICTION) повреждение хромосом обнаруживаются у подавляющего числа пациентов.

Среди неслучайных структурных изменений кариотипа заслуживают внимания транслокации t(11;14)(q13;q32), t(14;16)(q32;q22), t(6;14)(p25;q32) и t(6;14)(p21;q32), связанные с повреждением генов тяжелых цепей иммуноглобулинов в локусе 14q32. Из других хромосомных изменений заслуживают внимания транслокации, затрагивающий локус 11q13, в котором расположен ген CCND1, кодирующий циклин D1, вовлечение в поломки локуса 4р16 с расположенным здесь рецептором фактора роста фибробластов, а также делении 17р. Как показано с помощью иммуноцитохимии, D1 – циклин выявляется у трети больных с ММ. Его концентрация коррелирует с наличием в клетках транслокации t(11;14)(q13;q32) и со степенью зрелости миеломных клеток. [39, 60].

Анализ полученного материала показал, что самая распространенная перестройка локуса Ig H при MM связана с транслокацией t(11;14)(q13;q32). С помощью FISH – метода она обнаруживается у 20 % больных ММ, в 15 % случаев моноклоновой гаммапатии нераспознанной важности и в 30 – 35 % случаев плазмоклеточной лейкемий. Эта транслокация характерна также для клеток лимфомы зоны мантии, однако молекулярные механизмы поломки разные. При лимфоме из клеток мантийной зоны точкой разрыва в локусе 14q32 является область VDJ (вариабельного) региона IgH, в то время как при ММ ломается switch – регион IgH. В результате реципрокной транслокации энхансеры в IgH разделяются и находятся на дериватах 11 и 14 – й хромосом, что приводит к нарушению регуляции сразу двух протоонкогенов. Этими протоонкогенами являются CCND1 (PRAD1, Bcl) на деривате 14 – й хромосомы, а также потенциальный онкоген Myeov (myeloma overexpressed gene) на деривате 11 – й хромосомы. В итоге этой транслокации происходит экспрессия или гиперэкспрессия D1 – циклина, являющегося ключевым регулятором клеточного цикла на этапе G1-S [60]. Интересно, что больные с транслокацией t(11:14) значительно моложе пациентов с другими изменениями кариотипа.

У них ниже содержание моноклонового протеина (менее 10 г/л) и реже развиваются экстрамедуллярные плазмоцитомы [93]. В то же время средняя выживаемость достоверно не отличается от таковой у остальных больных с ММ. С другой стороны, прогностически неблагоприятными при ММ считается наличие в кариотипе опухолевых элементов неслучайных нарушений хромосом 13-й пары [93, 111].

Наиболее важным маркером миеломных клеток является CD (синдекан – 1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаруживают также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормальным плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессии заболевания и рецидивов, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начинают активно экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге больных с ММ могут выявляться два варианта плазматических клеток, различающихся по уровню экспрессии антигена CD56. Первый вариант имеет иммунофенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD40± и CD19 –. Второй вариант - CD138+, CD38+, CD40+ и CD19 –, но CD56±. По мере же прогрессирования заболевания нарастает экспрессия антигена CD28. Экстрамедуллярные опухолевые элементы имеют фенотип CD138+, CD38+, CD56+, CD28+, CD19 – при CD56+. Что касается фенотипа клеток при плазмоклеточной лейкемии, он следующий: CD20+, CD28+, CD56 –. [11, 60, 90].

КЛАССИФИКАЦИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ

МИЕЛОМЫ

Клинико – анатомическая классификация основана на данных рентгенологического исследования скелета и морфологическом анализе пунктатов и трепанатов костей.

1. Диффузно – очаговая (60%).

2. Диффузная (24%).

3. Множественно – очаговая (15%).

4. Редкие формы (солитарная, склеротическая, преимущественно висцеральная ) – 1%.

Диагностика диффузно-очаговой (диффузное поражение костного мозга опухолевыми плазматическими клетками и наличие костных деструкций на рентгенограммах и/или определяемых пальпаторно) и диффузной (диффузное поражение костного мозга без остеодеструкций) форм ММ затруднений не представляет. Диагноз в данной ситуации может быть легко подтвержден пункцией любой плоской кости или трепанобиопсией. При множественно-очаговых формах, когда диффузного поражения костного мозга нет, миелограмма может оставаться нормальной. В этом случае при подозрении на миелому необходимо производить повторные проколы грудины в различных участках, производить пункцию или трепанобиопсию подвздошной кости. При отрицательных результатах этих исследований необходимо проводить пункционное исследование остеолитических дефектов или костных опухолей и резецировать пораженный участок кости (ребро, лопатку и т.д.) Склерозирующая миелома – чрезвычайно редкая форма болезни, которая характеризуется либо диффузным остеосклеротическим процессом, либо выраженным остеосклерозом вокруг миеломных очагов, и у половины больных сопровождается периферической нейропатией. При оперативном удалении одиночного очага или успешной химиотерапии симптомы нейропатии купируются. Нередко наблюдается сочетание периферической нейропатии с остеосклеротическим типом ММ, а иногда и с органомегалией, эндокринопатией (гиперпигментация, гипертрихоз, гинекомастия, гирсутизм и т.д.) и изменениями кожи, что обозначается как POEMS- синдром. Однако необходимо помнить, что склерозирующая форма – крайне редкая форма ММ; в большинстве случаев, когда на рентгенограммах определяется остеосклероз, или очаги остеосклероза в сочетании с очагами остеодеструкций, в первую очередь необходимо исключить метастатический процесс по остеосклеротическому типу, особенно при его локализации в поясничнокрестцовом отделе позвоночника и тазовых костях. Наиболее часто метастазы в кости по остеосклеротическому варианту дают у мужчин – опухоль простаты, у женщин – новообразования органов малого таза.

В настоящее время больше используется иммунологическая классификация множественной миеломы (таблица 1).

Иммунохимические варианты множественной миеломы цепей (миелома миелома Диклональные Разные соотноили M-миелома Классификация по стадиям предложенная Б. Дюри и С. Салмоном основана на представлениях об опухолевой прогрессии (таблица 2).

После внедрения в клиническую практику более чувствительных рентгенологических методов исследования (таких как магнитно-резонансная томография – МРТ), в классификацию Durie-Salmon были внесены некоторые дополнения. Так, стадии заболевания определялись в зависимости от количества обнаруженных с помощью МРТ очагов остеодеструкций (I стадия – менее 5 очагов, II стадия – от 5 до 20 и III стадия – более 20 очагов). Кроме того, в классификации было учтено отсутствие (подстадия “а”) или наличие (подстадия ”b”) экстрамедуллярных очагов поражения. Дополненная система стадирования получила название Durie-Salmon PLUS.

Указанные критерии идентифицируют I B, II A/B, III A/B стадии ММ по Durie-Salmon. Стадия I А расценивается как индолентная миелома.

Стадии множественной миеломы (Durie B.G.M., Salmon S.E., 1975) Совокупность следующих призна- До 0,6 (низI -Отсутствие остеолиза или солитарный костный очаг -Уровень Ca сыворотки выше нормы -Выраженный остеодеструктивный -Высокий уровень М-компонента Примечание: 10 клеток опухоли приблизительно составляют 1 кг В последнее десятилетие было выполнено несколько исследований, направленных на создание максимально четкой и информативной классификации ММ, которую можно было бы использовать для оценки прогноза заболевания. В 2005 году Международной Группой по изучению множественной миеломы (IMF) была опубликована система стадирования, базировавшаяся на сочетании таких показателей как сывороточный 2-микроглобулин и сывороточный альбумин (Таблица 3). Эта система стадирования получила название Международной - International Staging System for multiple myeloma (ISS), и была признана адекватной и эффективной для любой возрастной категории больных (моложе и старше 65 лет), для химиотерапии любой интенсивности и жителей любого географического региона. [Greipp R., San Miguel J., Durie B., et al., J. Clin. Onc. 2005; 23: 3412-3420]. Международную систему стадирования ММ (ISS) рекомендуется использовать в качестве альтернативы или параллельно с общепринятой системой Durie-Salmon, особенно при проведении многоцентровых исследований.

Международная система стадирования ММ (ISS, 2005 г.) ММ ентов Лабораторные показатели выживаемости Диагностика индолентной миеломы основана на сочетании трех критериев:

- моноклональный протеин присутствует в сыворотке и /или моче, - плазматические клетки присутствуют в костном мозге и/или в другом тканевом биоптате, - отсутствуют критерии, характерные для множественной миеломы, моноклональной гаммапатии неясного генеза, солитарной плазмоцитомы.

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам множественной миеломы, но ее клиническая картина и лабораторные признаки имеют некоторые особенности. Заболевание характеризуется отсутствием Мкомпонента в сыворотке крови и наличием белка Бенс-Джонса в моче. В связи с отсутствием парапротеина в сыворотке крови отмечается нормальное содержание сывороточного белка и отсутствие симптомов, обусловленных гиперпротеинемией. В подобных случаях выполнение иммунохимического анализа мочи следует считать обязательным диагностическим исследованием.

Несекретирующая миелома не сопровождается парапротеинемией, моноклональные иммуноглобулины обнаруживаются только в клетках опухоли. Гипогаммаглобулинемия, возникающая вследствие снижения нормальных иммуноглобулинов, регистрируется непостоянно (у 60% больных). Доказательством плазмоклеточной природы опухоли служит обнаружение парапротеинов внутри клеток методом проточной цитофлюориметрии с моноклональными антителами против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов или данные электронно-микроскопического исследования опухолевых клеток. При этом содержание плазматических клеток в костном мозге должно превышать 30%, а в случае плазмоцитомы необходимо ее гистологическое подтверждение в биопсийном материале.

Моноклональную гаммапатию неясного генеза (МГНГ) считают доброкачественной стадией ММ.

В отличие от развернутой ММ при МГНГ:

- содержание плазматических клеток в костном мозге менее 10%, - низкий уровень патологического парапротеина: в сыворотке IgG менее 30 г/л, IgA менее 20 г/л, в моче белок BJ менее 1 г/24 часа, - клинические симптомы заболевания (анемия, гиперкальциемия, почечная недостаточность, поражение костей) отсутствуют, - нет клинических и лабораторных признаков амилоидоза или болезни легких цепей.

Длительное наблюдение за группой из 241 пациента с МГНГ, проведенное R. Kyle и соавторами показало, что трансформация МГНГ в множественную миелому через 10 лет произошла у 16% больных, а через 25 лет – в 40% случаев. [Kyle R.A., Child J.A., Durie B.G.M., Br. J. Haematol. 2003;

121: 749-757]. Поскольку возраст абсолютного большинства больных с парапротеинемией старше 40-50 лет, то весьма вероятно во многих случаях моноклональные гаммапатии неясного генеза не успевают подвергнуться злокачественной трансформации.

Солитарная плазмоцитома - редкий тип плазмоклеточной пролиферации, частота ее не превышает 5%. Может быть разделена на 2 группы:

солитарная плазмоцитома кости и экстрамедуллярная плазмоцитома. При этой форме болезни - в костном мозге определяется менее 10% плазматических клеток, - продукция парапротеина отсутствует, либо его количество незначительно: IgG менее 35 г/л, IgA менее 20 г/л, парапротеинурия - плазмоцитарная инфильтрация очага подтверждается биопсийным материалом. Рентгенография, МРТ и/или РЭТ – документируют единственный первичный очаг, - отсутствуют какие-либо другие органные дисфункции.

В течение 3 лет у 30% больных плазмоцитомой развивается ММ, через 10 лет эта цифра достигает 60%.

Плазмоклеточный лейкоз выделяют как самостоятельную нозологическую форму, отличающуюся от ММ быстро прогрессирующим течением, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, анемией, инфильтрацией костного мозга, как зрелыми формами плазматических клеток, так и плазмобластами. Различают две формы плазмоклеточного лейкоза: первичный и вторичный, когда лейкемизация наступает при прогрессировании заболевания, в продвинутой стадии ММ. Плазмоклеточный лейкоз не включен ни в FAB-, ни в ВОЗ классификацию острых лейкозов.

Как и другие плазмоклеточные заболевания, он отнесен к В-клеточным лимфоидным опухолям. Согласно клинической классификации лимфоидных опухолей, острый плазмоклеточный лейкоз рассматривается в качестве одного из вариантов очень агрессивных В-клеточных лимфом [105].

Считается, что диагноз плазмоклеточного лейкоза не вызывает сомнений в том случае, если содержание циркулирующих плазматических клеток в крови более 20%, а абсолютное их количество превышает 2 х109 /л. Его частота колеблется от 2 до 4,4%. Первичный плазмоклеточный лейкоз встречается в более молодом возрасте, чаще у женщин (62%), характеризуется болями в костях (40%), кровотечениями (54%), увеличением селезенки (21%), печени (25%), иногда обнаруживается лимфаденопатия. В опухолевый процесс могут вовлекаться сердце, легкие, яички, нервная система и другие органы и ткани. У 56% больных обнаруживается почечная недостаточность с высоким уровнем креатинина в сыворотке крови. Часто наблюдается гиперкальциемия, которая ухудшает прогноз заболевания.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз ММ необходимо проводить со следующими заболеваниями:

1. Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ):

Под термином «макроглобулинемия» объединены клинические состояния с наличием моноклонального макроглобулина, который продуцируется В-лимфоидными элементами, ответственными в норме за синтез Мглобулина. МВ встречается в 10 раз реже, чем множественная миелома, чаще у мужчин. Возраст больных от 30 до 90 лет, средний возраст около 60 лет.

Генетическая предрасположенность к МВ подтверждается случаями семейной макроглобулинемии, иммуноглобулиновых аномалий у некоторых родственников больных макроглобулинемией. Обсуждается роль воспалительных процессов и неоплазм в развитии макроглобулинемии. МВ встречается изолированно и в сочетании со злокачественными лимфомами, неопластическими процессами, некоторыми инфекционными и воспалительными заболеваниями, а также как стабильная серологическая аномалия при отсутствии признаков злокачественного или другого заболевания (так называемая доброкачественная моноклональная гаммапатия).

Клиническая картина МВ. Задолго до появления выраженных клинических симптомов больные отмечают недомогание, слабость, похудание, нередко у них повышена СОЭ. По мере прогрессирования заболевания развиваются гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. В патологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная система, стенка кишечника; костные боли не являются доминирующим симптомом, диффузный остеопороз чаще служит отражением возраста больных.

Может развиваться мочекислая нефропатия и окклюзия гломерулярных капилляров. Амилоидоз первоначально обнаруживается в печени и селезенке, описана амилоидная артропатия. Иммунодефицитный синдром клинически проявляется повышенной наклонностью больных к инфекционным заболеваниям. Синдром, обусловленный повышенной вязкостью сыворотки крови, наблюдающийся у 1/3 больных, характеризуется церебропатией, ретинопатией и кровоточивостью. Геморрагический синдром в виде носовых, десневых, кишечных кровотечений и петехий на коже является следствием повышенной концентрации макроглобулина, который покрывает поверхность тромбоцитов, изменяя активность 3-го фактора тромбоцитов, а также результатом образования комплексов между макроглобулином и VIII фактором свертывания. В стадии прогрессирования заболевания развивается анемия, наблюдается нейтропения, панцитопения. В гемограмме у части больных увеличивается процент лимфоцитов. В 50% случаев выявляется тромбоцитопения. Может наблюдаться гиперурикемия. Лимфоцитоз в пунктатах костного мозга отмечается у 90% больных. Основной клеточный субстрат МВ представлен малыми лимфоцитами, имеющими узкую зону цитоплазмы, чаще базофильной.

Морфологические и лабораторные данные. Гистологическая картина костного мозга и лимфатических узлов характеризуется диффузной или узловатой пролиферацией лимфоидных клеток и наличием белковых, PASположительных флоккулятов в цитоплазме клеток, межклеточных пространствах, пропитыванием белковыми массами стромы и стенок сосудов. Одним из первых лабораторных признаков белковых нарушений является увеличение скорости оседания эритроцитов и образование «монетных столбиков».

При электрофорезе белков сыворотки крови выявляется гомогенный пик (Мградиент) с электрофоретической подвижностью в зоне бета или гамма. Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. Макроглобулин содержит легкие цепи. Ультрацентрифугирование обнаруживает гомогенный IgM с константой седиментации 19S. IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы. Моноклональный IgM выявляют иммунофлюоресцентными методами в цитоплазме продуцирующих клеток и на поверхности большей части лимфоидных элементов.

Мочевой протеин Бенс-Джонса выявляется 1/3 больных и идентифицируется как легкие цепи М-компонента.

Диагностические критерии для постановки диагноза МВ:

1. Морфологическое исследование костного мозга – данные полученые при трепанобиопсии более информативны чем результаты исследования стернального пунктата – количество лимфоцитов в костном мозге более 20и плазматических клеток более 10-15%.

2. Синтез моноклонального иммуноглобулина (макроглобулина) М более 30 г/л, и/или его нарастание при динамическом наблюдении.

2. Сенильный остеопороз - остеопороз лиц старческого возраста, в патогензе которого, важную роль играет снижение всасываемости кальция в кишечнике, чему также способствует дефицит витамина D, вызванный уменьшением поступления его спищей, замедлением образования его в коже из провитамина D. Наибольшее значение в патогенезе сенильного остеопороза имеет дефицит активных метаболитов витамина D вследствие снижения его синтеза в почках. При сенильном остеопорозе определенную роль играет развитие резистентности к витамину D - т.е. дефицит рецепторов 1,25(ОН)2D.

Указанные факторы вызывают развитие транзиторной гипокальциемии, что приводит к усилению продукции паратиреоидного гормона. В результате вторичного гиперпаратиреоза усиливается резорбция костной ткани, в то время как костеообразование к старости снижено. Процесс развития остеопороза характеризуется медленным нарастанием потери костной массы и деформации позвонков и длительное время может протекать бессимптомно. Острая интенсивная боль в пораженном отделе позвоночника связана с компрессией тел одного или нескольких позвонков, резко ограничивает объем движений и вызывает мучительные страдания, порой приводя больных к тяжелому депрессивному состоянию. Для остеопороза характерны переломы ребер, протекающие с болями в грудной клетке. Болевой синдром при остеопорозе объясняют мелкими костными микропереломами и раздражением периоста. При развитии асептического некроза головок бедренных костей, характерных для остеопороза, у больных нарушается походка, которая носит название утиная.

Характерным для остеопороза также является уменьшение роста взрослых больных на 2-3 см, а при длительном течении заболевания до 10-15 см. При этом увеличивается грудной кифоз и происходит наклон таза кпереди. Наиболее распространенным методом диагностики остеопенического синдрома является визуальная оценка рентгенограмм различных отделов скелета. По рентгенологическим признакам выделяют небольшой, умеренный и резко выраженный остеопороз. Небольшой остеопороз характеризуется снижением костной плотности, когда имеется повышение прозрачности рентгенологической тени и грубая исчерченность вертикальных трабекул позвонков. При умеренном остеопорозе имеется выраженное снижение костной плотности, характеризующееся двояковогнутостью площадок тел позвонков и клиновидной деформацией одного позвонка. При тяжелой степени остеопороза наблюдается резкое повышение прозрачности, так называемые стеклянные позвонки и клиновидная деформация нескольких позвонков. При помощи рентгенологических данных диагноз остеопороза может быть поставлен, когда потеряно до 20-30% костной массы. В значительной степени установление диагноза при этих условиях зависит от квалификации рентгенолога. Дифференциальный диагноз с множественной миеломой позволяют провести стернальная пункция и исследование содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови (или белка Бенс-Джонса в моче).

3. Реактивные плазмоцитозы встречаются при раке, гепатите, ревматических заболеваниях, гаптеновом агранулоцитозе, парциальной красноклеточной аплазии. Количество плазматических клеток при реактивных плазмоцитозах редко достигает 10-15%, хотя описаны случаи увеличения плазматических клеток до 40% при ряде заболеваний. От миеломной болезни реактивные плазмоцитозы отличаются следующими признаками: 1) отсутствием моноклоновости гамма-глобулина (если даже и определяется М-градиент, обычно отсутствует моноклоновость белка, определяемая с помощью иммуноспектрофореза); 2) процент плазматических клеток в костном мозге менее 10, 3) отсутствием остеолитических поражений костей. В редких случаях хронического гепатита, хронического нефрита, аутоиммунной гемолитической анемии, генерализованного васкулита может иметь место и истинная моноклоновость того или иного иммуноглобулина. Если речь идет о моноклоновости IgM, то можно подозревать макроглобулинемию Вальденстрема, при моноклоновости других белков – миеломную болезнь. ММ должна быть во всех случаях подтверждена нахождением в костном мозге высокого процента плазматических клеток. МВ подтверждается высоким процентом лимфоцитов (реже - плазматических клеток или и тех, и других) в костном мозге. При обоих видах лейкоза обычно снижается уровень нормальных иммуноглобупинов в сыворотке крови. Появление плазматических клеток в периферической крови более характерно для реактивных плазмоцитозов. При миеломной болезни появление плазматических клеток в периферической крови является неблагоприятным прогностическим фактором, а при их количестве более 20% говорят о лейкемической стадии миеломы – плазмоклеточном лейкозе [11].

4. Метастазы злокачественных опухолей в кости, костный мозг.

Рентгенологические изменения в костях при ММ не являются специфическими. Необходимо проводить дифференциальный диагноз с метастазами злокачественных опухолей в костный мозг. Метастазы солидной опухоли в костном мозге чаще всего встречаются при раке предстательной железы и яичек, опухолях органов малого таза (у женщин), легкого, молочной, щитовидной желез и гипернефроме. Но в кости могут метастазировать опухоли толстого кишечника, желудка, поджелудочной железы и т.д. В этих случаях в клинической картине могут преобладать «гематологические» проявления:

анемический, геморрагический, «апластический» синдромы, оссалгии, которые симулируют системные заболевания крови (апластическую анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, острый лейкоз, хронический миелолейкоз, сублейкемический миелоз). Лейкемоидные реакции крови на рак бывают двух типов: нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз, реже эритроцитоз (гипернефрома, гепатома, опухоли надпочечников и гипофиза), умеренное омоложение состава лейкоцитов или миелемия – выход в кровь большого количества эритрокариоцитов разной степени зрелости как следствие милиарных метастазов рака в костный мозг. Кроме того, могут встречаться панцитопения, изолированная тромбоцитопения, анемия с нормоцитозом. При метастазах в зависимости от степени вытеснения нормального кроветворения число лейкоцитов может колебаться от лейкопении до небольшого лейкоцитоза, но в крови, как правило, обнаруживаются метамиелоциты и миелоциты. Число тромбоцитов чаще уменьшено, обычно имеется и анемия. Нормоцитоз и ретикулоцитоз в периферической крови – характерные гематологические признаки метастазов солидной опухоли в костном мозге. Различают две формы метастатического поражения костной ткани: остеолитическую и остеосклеротическую. Диагностика последней нередко представляет значительные трудности, в особенности при невыявленной локализации первичной опухоли. Результаты исследования миелограммы зависят от степени выраженности «ракового» миелофиброза (остеосклероза): при умеренном склерозе аспират костного мозга нормоклеточный, при значительном – гипоклеточный, либо его не удается получить. Особенностями опухолевых клеток, которые обнаруживаются в миелограмме в среднем у 20% больных, являются: а) расположение скоплениями, пластами; б) характерная морфология (большие многоядерные клетки с интенсивной окраской хроматина и крупными ядрышками в ядре). Диагноз помогает поставить исследование миелограммы, трепанобиоптата подвздошной кости или гистологическое исследование остеолитического очага. У больных с множественно-очаговой формой миеломы, при отсутствии изменений в белковой картине сыворотки крови и мочи, очень часто ставится диагноз метастатического поражения костного мозга даже при отсутствии первичного опухолевого очага, а нормальные показатели стернального пунктата «подтверждают» это предположение.

Для диагностики в таких случаях единственным методом остается биопсия кости в участке поражения, где бы он ни локализовался.

ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

ПОРАЖЕНИЕ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ

На фоне современной терапии продолжительность жизни больных ММ постоянно увеличивается. В то же время успех в лечении этих пациентов часто определяется возможностями профилактики и лечения инфекционных осложнений, прежде всего со стороны бронхолегочной системы.

Среди инфекционных осложнений ММ диагностируются острые бронхиты, пневмонии, постпневмонические абсцессы [22, 32, 70]. Лейкемические поражения дыхательной системы у больных ММ достаточно изучены.

Склонность к возникновению респираторных инфекций объясняется выраженным вторичным иммунодефицитом (в первую очередь гипоиммуноглобулинемией), нейтропенией, проводимой химиотерапией, специфическими бронхолегочными проявлениями ММ – лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией, парапротеинозом легких, амилоидозом, локализацией миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов [22, 26, 45, 46].

Рентгенологические исследования бронхолегочной системы 123 пациентам с множественной миеломой были проведены рентгенологические исследования. Исследование начиналось с традиционной рентгенографии легких в двух проекциях или крупнокадровой флюорографии органов грудной клетки, в дальнейшем при выявлении патологических изменений в легких проводились ЭРТГ и КТ.

В большинстве случаев (72 человека – 58,5%) при проведении традиционной рентгенографии выявлялись интерстициальные изменения:

усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема (таблица 4).

Рентгенологические признаки поражения межуточной ткани легких чаще регистрировали у больных в III стадии заболевания, особенно при наличии миеломной нефропатии и ХПН. Очень редко интерстициальные изменения удавалось выявить на ранних этапах опухолевой прогрессии (IA, IIA стадии по классификации В.Durie и S.Salmon, 1975г). Усиление и деформация легочного рисунка при ММ объясняется застоем крови в мелких сосудах и развитием пневмосклероза, поскольку в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров. Анализируя группу больных ММ с интерстициальными изменениями в легких, установили, что в большинстве случаев это были пациенты в возрасте старше лет (52 человека – 72,2% от общего количества больных с интерстициальными изменениями в легких), с выраженной моноклональной секрецией (G или А) и высоким содержанием общего белка в сыворотке крови (45 человек – 62,5%). У 25 больных с интерстициальными изменениями в легких была диагностирована почечная недостаточность (34,7%).

У больных в III стадии заболевания имели место характерные для ММ множественные деструкции ребер, патологические переломы ребер. У 7 пациентов отмечены опухоли, исходящие из ребер, сдавливающие соответствующие зоны легочной ткани и создававшие эффект опухоли легких (рис. 7, 8). Впоследствие после аутопсии при гистологическом исследовании опухолей, исходящих из ребер, регистрировали характерные миеломноклеточные разрастания.

Наличие воспалительных инфильтратов было диагностировано у пациентов (в 44 случаях с учетом повторных пневмоний). В большинстве случаев, пневмонии были выявлены у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии с деформацией грудной клетки и почечной недостаточностью.

Рентгенологические изменения в легких у больных ММ Рентгенологические изменения Количество больных ливающие соответствующие зоны легочной ткани Жидкость в плевральных полостях была обнаружена у 47 больных (38,2%). Впоследствии при проведении плевральной пункции или на аутопсии была установлена этиология плеврального выпота. В 8 случаях имел место специфический плеврит, вследствие миеломной инфильтрации плевры; в 11 случаях инфекционный плеврит как осложнение пневмонии;

у 28 человек диагностирован транссудат (плевральное проявление почечной недостаточности).

У 52 больных ММ (42,3%), осложнившейся миеломной нефропатией и почечной недостаточностью, был выявлен нефрогенный отек легких I, II и III степеней по классификации В.М. Перельмана и соавт.

(1964). Основной диагностический признак нефрогенного отека легких – это облаковидное затемнение в центральных отделах на рентгенограмме грудной клетки в прямой проекции (рис. 14). Форма его напоминала бабочку благодаря свободной периферической зоне шириной 2-4 см.

Затемнение состояло из нерезко очерченных округлых очагов, размер которых зависел от количества заполненных транссудатом альвеол. При накоплении в интерстициальных пространствах и плевральных щелях отечной жидкости были видны полосы затемнения лучеобразно отходящие от центральной части бабочки (26 пациентов – 50% от общего количества больных с нефрогенным отеком). Однако у 26 больных (50%) затемнение было односторонним, сегментарным, располагалось преимущественно в нижних отделах, сочеталось с гидротораксом. Клинические проявления нефрогенного отека легких у больных ММ описаны в главе IV.1.

Только у одного пациента при рентгенологическом исследовании удалось выявить кальциноз в легких (рис. 14). Депозиты кальция имеют очень маленькие размеры, и обнаружить их при рентгенологическом исследовании в подавляющем большинстве случаев не представляется возможным.

заболевания 8 лет (ХПН, длительностью 16 мес.). Альвеолярный "нефрогеный отек легких" (мелкоочаговая диссеминация, микрокальциноз паренхимы У двух больных рентгенологически была выявлена опухоль средостения, которая впоследствии на аутопсии оказалась экстрамедуллярным очагом кроветворения в клетчатке средостения.

Большие возможности диагностики бронхолегочных проявлений множественной миеломы появляются при использовании компьютерной томографии (КТ). КТ органов грудной полости проводили больным ММ в тех случаях, когда традиционное рентгенологическое исследование не позволяло установить точный диагноз, а также при противоречиях между ним и клинической картиной. Основная задача КТ – уточнение характера и локализации патологического процесса, его протяженности и распространенности на соседние органы. При ММ КТ оказывала значительную помощь в диагностике опухолей исходящих из ребер, сдавливающих легкие и при традиционном рентгенологическом исследовании создававших эффект «опухоли легких». В данном исследовании зарегистрировано 7 таких пациентов. При традиционном рентгенологическом исследовании рентгенологами высказывалось мнение о наличии у этих больных периферического рака легких. Зная особенности остеодеструктивного процесса ММ, выполняли КТ грудной полости. КТ имеет более высокую разрешающую способность по контрастности, чем обычные методики, и позволяет четко выявить органные структуры. При проведении КТ у этих пациентов удалось установить, что «опухоль» является разрушенной тканью ребра, исходит из него и вызывает компрессию прилежащего участка легочной ткани. Периферический рак легкого был исключен.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 45019. Больной М. 1953 г.р. Наблюдался в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы с 1998 по 2003 гг. с диагнозом:

множественная миелома, диффузно-очаговая форма, синтезирующая PIg G, IIIА стадия. В 2003 г констатировано развитие хронической почечной недостаточности. С 1998 по 2003 гг. на рентгенограммах грудной клетки определялись характерные для ММ деструкции ребер. В 2003 г. при проведении обзорного снимка легких справа в области 6 ребра обнаружено «образование», которое первоначально рентгенологом было расценено как периферический рак легкого (рис. 8). При выполнении КТ было установлено, что данная опухоль исходит из 6 ребра справа. Эти данные впоследствии были подтверждены результатами аутопсии. В средней трети ребра справа обнаружено образование размерами 108 см, которое и давало тень на рентгенограмме. При гистологическом исследовании выявлена характерная картина миеломной опухоли.

КТ оказало значительную помощь в диагностике миеломатозного поражения плевры. По данным гистологического исследования после аутопсии специфическая миеломная инфильтрация плевры отмечена у пациентов. У 6 из них миеломатозное поражение удалось заподозрить при проведении КТ. Плевра у этих больных была утолщена. В двух случаях выявили очаговую, в шести случаях диффузную инфильтрацию.

В качестве примера приводим краткую выписку из истории болезни № 392. Больной Н. 1951 г.р. диагноз Множественная миелома, синтезирующая РIgG, выставлен в 2002 г. При первичном поступлении получал лечение по протоколу М2-VBMCP, достигнута фаза плато, которая сохранялась до 2007 г. Проводилась поддерживающая терапия по данному протоколу. В январе 2007 г. рецидив заболевания: вновь появился выраженный болевой синдром в грудной клетке и позвоночнике, множественные костные деструкции на рентгенограммах черепа, ребер, тазовых костей, позвоночника. Проведено лечение по протоколу РАD. Клинического эффекта не отмечено. С июня 2007 г. на КТ грудной полости определяется опухолевидное образование плевры слева, значительно увеличившеесяся в размерах к октябрю 2007 г. (рис. 10). При гистологическом исследовании материала пункционной биопсии «опухоли» плевры обнаружены плазматические клетки. В настоящее время больному проводится курс лучевой терапии на область поражения плевры.

При выполнении КТ с большей степенью достоверности удается диагностировать интерстициальные изменения в легких у больных ММ: деформацию легочно-сосудистого рисунка, пневмофиброз, эмфизему легких.

У больных ММ даже при отсутствии сопутствующего бронхообструктивного процесса определяется большой процент эмфизематозно трансформированной ткани легких. По мере опухолевой прогрессии процент эмфиземы увеличивается. Это удалось установить с помощью метода выявления эмфиземы при выполнении КТ с использованием программы Level Detect компьютерного томографа «Hitachi W-800», которая предусматривает выделение заданных КТ-плотностей в зоне интереса и анализ фиксированных диапазонов плотностей в процентах на единицу площади аксиального томографического среза [59]. По данным КТ у больных с IА и IIА стадиями заболевания (I группа) процент эмфизематозной ткани на ед.

площади в среднем составил 25,14±0,22; у больных с IIIА стадией (II группа) – 41,7 ±0,28%; в IIIВ стадии заболевания (III группа) – 42,21±0,22%.

Рис. 15. КТ грудной клетки инспираторно-экспираторная проба, аксиальный срез на уровне бифуркации трахеи. А – сканирование на максимальном вдохе, Б – сканирование на максимальном выдохе – "Уремическое легкое" больного, страдающего ММ Бенс-Джонса, ХПН. Облаковидная и очаговая инфильтрация преимущественно левого легкого. Усиленный, деформированный легочный рисунок.

Обширные зоны гиперпневматоза. Резкое снижение ВФЛ. В правом легком на выдохе (Б) гиперпневматоз сохраняется.

Компьютерная томография является верифицирующей методикой лучевого обследования органов грудной полости у больных ММ, осложнившейся ХПН. Чувствительность КТ в выявлении легочных изменений у больных ХПН значительно повышается. При выполнении КТ появляется возможность диагностировать не только структурные, но и функциональные изменения в легких у больных ММ с наличием почечной недостаточности (рис. 15).

Компьютерная томография оказывает значительную помощь в диагностике пневмоний у больных ММ, развившихся на фоне агранулоцитоза после цитостатического лечения. Вследствие дефицита нейтрофилов у этих больных очень редко удается выявить четкий воспалительный фокус при проведении стандартного рентгенологического исследования. При КТ у большинства таких больных все же удавалось определить наличие инфильтрации.

Резюмируя сказанное выше, можно сделать следующее заключение:

1. Основными рентгенологическими проявлениями легочных осложнений множественной миеломы являются: интерстициальный тип изменений (усиление легочного рисунка, эмфизема, пневмосклероз), наличие деструкций и опухолей ребер, воспалительных инфильтратов, нефрогенный отек легких, жидкость в плевральных полостях.

2. Компьютерная томография является наиболее эффективным методом выявления локальных патологических процессов в легких при ММ.

КТ является ведущим методом рентгенологической диагностики пневмоний присоединившихся на фоне агранулоцитоза.

3. При использовании методики количественной оценки рентгенологических данных при КТ у больных ММ, по мере опухолевой прогрессии выявлено увеличение процента эмфизематозной ткани.

Клинико-функциональное и морфологическое исследования бронхолегочной системы у больных множественной миеломой Обследованы 103 больных ММ, находившиеся на лечении в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы, без сопутствующего пульмонологического заболевания и не злоупотреблявших курением, и 20 здоровых людей, аналогичных по полу и возрасту больным ММ (контрольная группа). Больные ММ были разделены на три группы в соответствии с классификацией B. Durie и S. Salmon (1975). В I группу включено 38 больных ММ в стадиях IА и IIА (средний возраст 56±4,6 лет), II группу составили 42 больных в стадии IIIА (средний возраст 58±6,5 лет) и III группу 23 больных в стадии IIIВ (с наличием хронической почечной недостаточности – ХПН) (средний возраст 57±6,6 лет).

Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали на спирографе «Fukuda» (Япония). ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов ММ, без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нарушений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I и II групп, с длительностью заболевания – 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследовании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностированы умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех, при проведении рентгенологического исследования легких, были выявлены изменения по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по данным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G, 10 с миеломой А, с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бенс-Джонса, из них у 15 пациентов имела место ХПН. У большинства таких больных диагностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ диагностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д; Р0,001). У 25 пациентов отмечено умеренное снижение ОФВ1 (72,9±2,1; Р0,001).

Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эластичности и развитии рестриктивного типа дыхательной недостаточности (ДН). Повышенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная инфильтрация белка в альвеолы приводят к лизису эластического каркаса легких. Дистрофии эластического каркаса и развитию эмфиземы способствует нарушение кровообращения в легких у данных больных.

Заполнение части альвеол парапротеином при ММ приводит к выключению этих альвеол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном случае носит еще и компенсаторный характер. [57]. В пользу этого рассуждения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у которых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более выраженный гипервискозный синдром [209]. Способствовать развитию рестриктивного типа ДН может специфическая лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестриктивного типа ДН является наличие уремических изменений в легких – уремического отека легких, уремического пневмонита и кальциноза. Снижение показателя ОФВ1 сочетанное с уменьшением ЖЕЛ свидетельствует о развитии смешанного типа ДН. При проведении рентгенологических (в том числе ЭРТГ и КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного пациента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому снижение ОФВ1 можно объяснить отеком, специфической лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой бронхов, при присоединении ХПН уремическими поражениями – нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Вышеперечисленные изменения более выражены на поздних этапах опухолевой прогрессии ММ. Поэтому не выявлено у больных с IА, IIА, а также IIIА стадией миеломы с небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, регистрируемых методом спирографии.

Показатели пикфлоуметрии больных, с нормальными показателями спирограммы, не отличались от аналогичных в контрольной группе и находились в пределах 95% от должных величин утром и 100% вечером, суточные колебания составляли в среднем, до 5% исходной величины.

Данные ПСВ пациентов, у которых при проведении спирографии отмечалось умеренное снижение ОФВ1, были ниже, чем в контрольной группе, составляя в среднем 65%Д в утренние часы и 75%Д в вечерние. Суточные изменения ПСВ на протяжении всего исследования не менялись и находились в пределах 10%.

Пневмотахография проводилась для определения величины бронхиального сопротивления с использованием пневмотахографа Казанского научно-производстенного объединения «Мединструмент». У пациентов I группы величина бронхиального сопротивления (Raw) на вдохе (2,78±0, см.вод.ст/л/с) и на выдохе (3,06±0,08 см.вод.ст/л/с) достоверно не отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе (2,8±0,1 и 3,0±0, см.вод.ст/л/с соответственно; Р0,05). Во II группе величина бронхиального сопротивления на вдохе (3,1±0,2 см.вод.ст/л/с) не изменялось (Р0,05), Raw на выдохе было повышено (3,9±0,2 см.вод.ст/л/с; Р0,001). У больных III группы отмечено значительное повышение бронхиального сопротивления: Raw на вдохе – 4,2±0,15 см.вод.ст/л/с и Raw на выдохе – 4,5±0, см.вод.ст/л/с (Р0,001). У больных II группы уже имеют место плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация бронхов, отек и склероз слизистой бронхов. Ведущей причиной выраженного увеличения бронхиального сопротивления у больных III группы является нефрогенный отек легких и слизистой бронхов, как проявление почечной недостаточности.

Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) проводилась с использованием фибробронхоскопа «Olympus» (Япония). Эндобронхиальная лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ) проведилась на лазерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА», г. Москва). После визуального осмотра бронхиального дерева световодный зонд прибора с длинной волны лазерного излучения 0,63 мкм проводили через биопсийный канал фибробронхоскопа и под контролем зрения устанавливали на слизистой оболочке на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха (рис. 16). Производили запись допплерограмм в течение 3 минут при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.20. 507WL). Оценивали показатели: параметр микрогемоциркуляции (ПМ); – среднее квадратичное отклонение ПМ (); коэффициент вариации (Кv);

амплитуды колебаний в эндотелиальном, нейрогенном, миогенном, дыхательном, кардиальном диапазонах, рассчитываемых с помощью непрерывного Вейвлет-преобразования. [28, 32, 67].

У 50% больных ММ IIIА стадии (II группа) и у 60% больных с ХПН (III группа), при проведении ФБС, диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит (40% от общего количества больных).

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, больным II группы и 5 больным III группы. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, у части больных под базальной мембраной лимфоцитарную и плазмоклеточную инфильтрацию разной степени выраженности. У больных II и III групп в некоторых сосудах микроциркуляторного русла отмечалось скопление белковых масс, выраженное в большей степени у пациентов с ХПН.

Рис. 16. Лазерная допплеровская флоуметрия. А - лазерный анализатор капиллярного кровотока ЛАКК-02 (НПП «Лазма», г. Москва), Б- Введение световода в биопсийный канал фибробронхоскопа, В-Г –Установка световода на слизистой оболочке правого верхнедолевого бронха.

Эндобронхиальная ЛДФ проведена 30 больным ММ (по 10 человек из каждой группы). Метод ЛДФ основан на зондировании ткани лазерным излучением и последующей обработке отраженного от ткани излучения в соответствии с допплеровским эффектом. Амплитуда сигнала формируется в результате отражения излучения от эритроцитов, движущихся с различной скоростью и по-разному количественно распределенных в артериолах, капиллярах, венулах и артериолярно-венулярных анастомозах [56]. При ММ нарушение микрогемоциркуляции в легких и в слизистой бронхов обусловлено повышенной вязкостью крови и анемическим синдромом.

Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных ММ II и III групп анемический синдром был купирован до проведения исследования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже г/л, содержание эритроцитов не ниже 31012/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ММ, в первую очередь, обусловлено синдромом повышенной вязкости крови. Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере прогрессирования ММ (таблица 5). Установлена достоверная обратная корреляционная связь между повышением уровня сывороточного парапротеина и снижением ПМ (r = - 0,8, Р0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением ПМ (r = - 0,64, Р0,05), между повышением уровня креатинина крови и снижением ПМ (r = - 0,5, Р0,05). Значения среднего квадратичного отклонения ПМ, отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, у больных I и II групп не имели достоверных различий по сравнению с контролем, и уменьшались в III группе (таблица 4). Коэффициент вариации, характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой прогрессии и во всех группах значительно превышал контроль (таблица 5).

Диагностировано снижение колебаний в эндотелиальном диапазоне у больных II и III групп, что свидетельствует об эндотелиальной дисфункции и снижении выработки оксида азота у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии (таблица 5). Снижение эндотелиальных колебаний коррелировало со стадией заболевания (r = - 0,72, Р0,01), уровнем парапротеина (r = - 0,56, Р0,05) и креатинина крови (r = - 0,56, Р0,05). Можно предположить, что при ММ важными факторами развития эндотелиальной дисфункции являются парапротеинемия, диспротеинемия и уремическая интоксикация [33]. У больных ММ не выявлено достоверного изменения колебаний в нейрогенном (обусловленном симпатическими влияниями на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных анастомозов), миогенном (характеризующем состояние мышечного тонуса прекапилляров), дыхательном (характеризующем отток крови в венулы) диапазонах (таблица 5). Амплитуды колебаний в сердечном диапазоне у больных ММ уменьшались в процессе опухолевой прогрессии, что свидетельствует о снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови (таблица 5). По данным эндобронхиальной биопсии, у больных III группы белковые стазы выражены в большей степени, чем у больных II группы, поэтому при наличии ХПН зарегистрированы наименьшие показатели амплитуд колебаний в данном диапазоне [33]. Выявлены обратные корреляционные связи между снижением колебаний в кардиальном диапазоне и уровнем парапротеина крови (r = - 0,7, Р0,01), длительностью заболевания ММ (r = - 0,58, Р0,05), уровнем креатинина крови (r = - 0,5, Р0,05).

Очевидно, что аналогичные нарушения микрогемоциркуляции имеют место и в легких. Так у значительного количества больных ММ II и III групп, при проведении рентгенологических методов исследования, выявляется усиление и деформация легочного рисунка, что обусловлено застоем крови в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров [27].

Нарушение микрогемоциркуляции способствует ухудшению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, угнетению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофические изменения слизистой бронхов диагностированные у 40% больных ММ при ФБС [27, 35].

Сравнительная характеристика показателей ЛДФ в проксимальных отделах бронхов у здоровых лиц и больных ММ Примечание: ПМ – параметр микрогемоциркуляции, – среднее квадратичное отклонение ПМ; Кv – коэффициент вариации, А – амплитуды колебаний: Аэ в эндотелиальном, Ан в нейрогенном, Ам в миогенном, Ад в дыхательном, Ас в сердечном диапазонах; Достоверность различий по сравнению с контролем *0,05; **0,01; ***0,001.

Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ММ. В тех случаях, когда после проведения цитостатического лечения удавалось достичь полной или частичной ремиссии заболевания больным ММ повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось увеличение показателей ПМ, но ни в одном случае показатели ПМ полностью не нормализовались. Отмечалось улучшение амплитуд колебаний в эндотелиальном и сердечном диапазонах. (Таблица 6).

Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ММ, после достижения полной или частичной ремиссии объясняется многофакторностью нарушений функционирования микроциркуляторного русла. Кроме синдрома повышенной вязкости крови и анемии на снижение показателей микрогемоциркуляции оказывают влияние нарушения тромбоцитарного и плазменного гемостаза, состояние эндотелия сосудов, регуляция тканевого сосудистого тонуса, показатели рН крови и рО2, гормональный фон и многие другие факторы [56]. У большинства больных ММ при достижении частичной ремиссии сохраняется минимальная продукция моноклонального иммуноглобулина. [33, 35].

ЛДФ–показатели в проксимальных отделах бронхов больных ММ с высоким исходным содержанием парапротеина в крови, после достижения полной или частичной ремиссии заболевания (М±m) Показа- Контроль До лечения После достижения полной или Пм, ПЕ 82,3±5,3 43,2±2,8; Р10,001 65,2±5,8; Р10,05; Р20,, ПЕ 10,7±0,5 11,4±1,8; Р10,05 8,7±0,7; Р10,05; Р20, Кv, % 13,8±1,2 27,2±3,8; Р10,001 18,7±1,5; Р10,05; Р20, Аэ, ПЕ 3,9±0,4 2,35±0,17; Р10,01 2,9±0,2; Р10,05; Р20, Ан, ПЕ 3,2±0,4 2,7±0,24; Р10,05 2,9±0,38; Р10,05; Р20, Ам, ПЕ 3,6±0,8 3,42±0,25; Р10,05 3,4±0,3; Р10,05; Р20, Ад, ПЕ 3,7±0,5 4,4±0,6; Р10,05 3,8±0,5; Р10,05; Р20, Ас, ПЕ 3,4±0,4 2,3±0,26; Р10,05 3,15±0,2; Р10,05; Р20, Примечание: ПМ – параметр микрогемоциркуляции, – среднее квадратичное отклонение ПМ; Кv – коэффициент вариации, А – амплитуды колебаний: Аэ в эндотелиальном, Ан в нейрогенном, Ам в миогенном, Ад в дыхательном, Ас в сердечном диапазонах; Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем; Р2 - достоверность различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

Другой важной причиной заболеваемости респираторными инфекциями больных ММ является нарушение сократительной способности диафрагмы. Ультразвуковое исследование сердца и диафрагмы проводили на аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япония). Функциональное состояние диафрагмы исследовали по методу О.Н. Сивяковой и О.А. Мажаровой [28, 32, 66]. Определение КЩС и газового состава крови проводилось при помощи автоматического газового анализатора EasyStat (США). При ультразвуковом исследовании диафрагмы у пациентов с выраженным остеодеструктивным процессом грудной клетки (II группа) и с почечной недостаточностью (III группа) отмечено значительное снижение ее экскурсии при спокойном и форсированном дыхании (таблица 7).

У больных I группы показатель pО2 (86,5±5,0 мм.рт.ст., 11504± Па) не отличался от аналогичного в контрольной группе (88±4,0 мм.рт.ст., 11704±532 Па; Р0,05). Снижение рО2 у больных II (78,5±2,5 мм.рт.ст., 10363±332 Па; Р0,05) и III (66±3,2 мм.рт.ст., 8778±425 Па; Р0,001) групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции у этих больных. У больных ММ, осолжнившейся ХПН, диагностирован ацидоз (показатель рН крови у больных III группы в среднем составил 7,24±0,03).

Показатели ультразвукового сканирования диафрагмы у больных ММ ЭДс (мм) 20,6±1,36 19,0±1,7 10,28±0,7*** 9,75±0,35*** Примечание: ТД – толщина диафрагмы, ЭДс – экскурсия диафрагмы при спокойном дыхании, ЭДф – экскурсия диафрагмы при форсированном дыхании; Достоверность различий по сравнению с контролем * 0,05;

**0,01; ***0,001;

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 50 больным ММ в возрасте от до 70 лет, без сопутствующих ХОБЛ, артериальной гипертензии и пороков сердца (12 больных из I, 27 из II и 11 из III групп). Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Кitabatake et. al. Легочная гипертензия (ЛГ) была диагностирована у 26 больных (52%). Показатель СрДЛА у этих больных в среднем составил 23 ± 0,9 мм.рт.ст. Все пациенты с ЛГ принадлежали II и III группам (17 и 9 человек соответственно). Больные ММ, у которых, по данным эхокардиографических исследований, диагностировано повышение СрДЛА, это пациенты с выраженным деструктивным процессом в костях, в том числе ребер, грудины, грудного отдела позвоночника. У части из них отмечена значительная деформация грудной клетки. У больных с ХПН отмечены наиболее высокие показатели СрДЛА. У 24 пациентов (48%) показатель СрДЛА в условиях покоя не превышал 20 мм. рт. ст. Из них у 17 человек он находился в пределах 9 - 16 мм. рт. ст. и у 7 – 17 - 20 мм. рт. ст. (таблица 11).

Проведено морфологическое исследование легких, бронхов, плевры 65 умерших от ММ. У 38 пациентов (58%) диагностирован парапротеиноз легких: белковые массы, заполняющие легочные альвеолы, создавали картину белкового отека легких, импрегнировали утолщенные, гиалинизированные межальвеолярные перегородки и заполняли сосуды различного калибра (рис. 17 – 19). Проявления амилоидоза в данном исследовании выявлены только у 9 пациентов (13,8% от всех умерших), у этих больных отмечалось отложение белковых масс в межальвеолярных пространствах, периваскулярно, перибронхиально, а также в стенках кровеносных сосудов (рис. 20). У 26 человек (40%) имела место лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация в виде тяжей или узлов в межальвеолярных перегородках, по ходу сосудистого адвентиция, в подслизистой оболочке бронхов и в перибронхиальных пространствах (рис. 21). У 8 (12,3%) пациентов диагностирована плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация плевры (рис. 22).

У больных умерших при наличии ХПН (52 пациента - 80%) диагностировали нефрогенный отек легких (80%), уремический пневмонит (28%), кальциноз (25%) (рис. 23, 24). Межальвеолярные перегородки были утолщены за счет их инфильтрации плазматическими клетками и/или лимфоцитами, а у больных умерших при явлениях ХПН еще и за счет отека.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |
 


Похожие работы:

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ФИЗИКИ АТМОСФЕРЫ им. А. М. ОБУХОВА УНИВЕРСИТЕТ НАУК И ТЕХНОЛОГИЙ (ЛИЛЛЬ, ФРАНЦИЯ) RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES A. M. OBUKHOV INSTITUTE OF ATMOSPHERIC PHYSICS UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNOLOGIES DE LILLE (FRANCE) V. P. Goncharov, V. I. Pavlov HAMILTONIAN VORTEX AND WAVE DYNAMICS Moscow GEOS 2008 В. П. Гончаров, В. И. Павлов ГАМИЛЬТОНОВАЯ ВИХРЕВАЯ И ВОЛНОВАЯ ДИНАМИКА Москва ГЕОС УДК 532.50 : 551.46 + 551. ББК 26. Г Гончаров В. П., Павлов В....»

«СОЦИОЛОГИЯ НЕФОРМАЛЬНЫХ ОТНОШЕНИЙ: ЭКОНОМИКА, КУЛЬТУРА И ПОЛИТИКА Давыденко В.А., Ромашкина Г.Ф., Абдалова Ю.П., Мездрина Н.В., Тарасова А.Н., Захаров В.Г., Сухарев С.Я. УДК 301.085:178 ББК 60.508.0 С 69 Ответственный редактор доктор социологических наук, профессор Давыденко В. А. Коллектив авторов Давыденко В. А., Ромашкина Г. Ф., Абдалова Ю. П., Мездрина Н. В., Тарасова А. Н. Захаров В.Г., Сухарев С.Я. Социология неформальных отношений: экономика, политика, культура / Коллективная монография...»

«СТАЛИНГРАД В ОЦЕНКЕ ОБЩЕСТВЕННОСТИ ВЕЛИКОБРИТАНИИ И США. 1942–1945 гг. Д.А. Белов СТАЛИНГРАД В ОЦЕНКЕ ОБЩЕСТВЕННОСТИ ВЕЛИКОБРИТАНИИ И США. 1942 – 1945 гг. Волгоград – Самара 2011 1 Д.А. Белов УДК 94(4) ББК 63.3 (2)622 Б43 Рецензенты: доктор исторических наук, ведущий научный сотрудник Института всеобщей истории РАН Л.В. Поздеева; доктор исторических наук, профессор, заведующий кафедрой ГОУ ВПО Самарский государственный университет С.А. Мартышкин. Белов Д.А. Б43 Сталинград в оценке...»

«САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЕ ФИЛОСОФСКОЕ ОБЩЕСТВО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЕ ФИЛОСОФСКОЕ ОБЩЕСТВО ФИЛОСОФИЯ КОММУНИКАЦИИ ФИЛОСОФИЯ КОММУНИКАЦИИ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ 2013 Санкт-Петербург 2013 САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОЕ ФИЛОСОФСКОЕ ОБЩЕСТВО 1 САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ИЗДАТЕЛЬСТВО ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО УНИВЕРСИТЕТА УДК 1 (130.1) + (303.01) Ф54 Рецензенты: Доктор философских наук, профессор СПбГУ К.С. Пигров Доктор философских наук, профессор РГПУ им. А.И.Герцена И.Б. Романенко Авторы: И.Б. Антонова, И.П....»

«Академия наук Республики Татарстан Центр исламоведческих исследований Мухаметшин Р. М., Гарипов Я. З., Нуруллина Р. В. Молодые мусульмане Татарстана: идентичность и социализация Москва 2012 УДК 316.74:2 ББК 60.56 М92 Рецензент – доктор социологических наук, профессор А. З. Гильманов Мухаметшин Р. М., Гарипов Я. З., Нуруллина Р. В. М92 Молодые мусульмане Татарстана: идентичность и cоциализация [электронный ресурс] / Рафик Мухаметшин, Ягфар Гарипов, Роза Нуруллина. – М.: Academia, 2012. – 150 с....»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЭКОНОМИКИ, СТАТИСТИКИ И ИНФОРМАТИКИ (МЭСИ) КАФЕДРА МИРОВОЙ ЭКОНОМИКИ И МЕЖДУНАРОДНЫХ ОТНОШЕНИЙ Липатов В.А. МЕХАНИЗМ СОГЛАСОВАНИЯ ИНТЕРЕСОВ ГОСУДАРСТВА И ПРЕДПРИНИМАТЕЛЕЙ ПРИ РАЗРАБОТКЕ И РЕАЛИЗАЦИИ ПРОМЫШЛЕННОЙ ПОЛИТИКИ (НА ПРИМЕРЕ ТРАНСНАЦИОНАЛЬНОЙ КОРПОРАЦИИ ОТРАСЛИ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНОГО МАШИНОСТРОЕНИЯ) Монография Москва, 2012 УДК 399. ББК 65. Л Липатов В.А. МЕХАНИЗМ СОГЛАСОВАНИЯ ИНТЕРЕСОВ ГОСУДАРСТВА И...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САХАЛИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Серия Монографии ученых Сахалинского государственного университета П. В. СЕРЕДЕНКО РАЗВИТИЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ УМЕНИЙ И НАВЫКОВ МЛАДШИХ ШКОЛЬНИКОВ В УСЛОВИЯХ ПЕРЕХОДА К ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫМ СТАНДАРТАМ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ Монография Южно-Сахалинск Издательство СахГУ 2014 УДК 378.147.88.(035).3 ББК 74480.278в С Серия основана в 2003 г. Рецензенты: А. И. Савенков,...»

«С. А. Денискин Познание живого: теоретико-методологические основы монография Челябинск Цицеро 2010 УДК 13 ББК 87+72 Д 33 Денискин С. А. Познание живого: теоретико-методологические осноД 33 вы : монография / С. А. Денискин. [Текст]. — Челябинск : Цицеро, 2010. — 167 с. В монографии исследуются методологические аспекты теоретического познания сущности живого как объективной реальности. Проанализированы основные концепции и модели в познании живого, выработанные по ходу исторического развития...»

«В. Н. Игнатович Парадокс Гиббса с точки зрения математика Киев – 2010 2 Игнатович В. Н. УДК 51-7:536.75 И26 Рекомендовано к печати Отделением математики Академии наук высшей школы Украины (Протокол №3 от 13.04.2010) Рецензент Н. А. Вирченко, д-р ф.-м. наук, проф. Игнатович В. Н. И 26 Парадокс Гиббса с точки зрения математика: Монография. — Киев: Издательская группа АТОПОЛ, 2010. — 80 с.: Библиогр.: с.75-78. ISBN 978-966-2459-01-2 Парадокс Гиббса возникает при теоретическом рассмотрении...»

«ФОНД ПРАВОВЫХ ПРОБЛЕМ ФЕДЕРАЛИЗМА И МЕСТНОГО САМОУПРАВЛЕНИЯ ОФИЦИАЛЬНОЕ ЭЛЕКТРОННОЕ ОПУБЛИКОВАНИЕ ИСТОРИЯ / ПОДХОДЫ / ПЕРСПЕКТИВЫ Под редакцией заслуженного юриста Российской Федерации, доктора юридических наук, профессора Национального исследовательского университета Высшая школа экономики В.Б. Исакова Москва • 2012 УДК 34:002 ББК 67.400.6 О91 Официальное электронное опубликование: История, подходы, перспективы / Под ред. проф. В.Б. Исакова. — О91 М.: Формула права, 2012. — 320 с. ISBN...»

«Крутиков В. К., Гворыс В., Дорожкина Т. В., Зайцев Ю. В. Инновации в развитии индустрии туризма региона Калуга 2013 Институт управления, бизнеса и технологий, г. Калуга, Россия Высшая школа гостиничного бизнеса и туризма, г. Ченстохов, Польша Среднерусский научный центр Санкт-Петербургского отделения Международной академии наук высшей школы Крутиков В. К., Гворыс В., Дорожкина Т. В., Зайцев Ю. В. Инновации в развитии индустрии туризма региона Издание второе, дополненное Калуга 2013 УДК...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ, МОЛОДЕЖИ И СПОРТА УКРАИНЫ ДНЕПРОПЕТРОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени О. Гончара Кафедра зарубежной литературы НАЦИОНАЛЬНАЯ МЕТАЛЛУРГИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ УКРАИНЫ Кафедра документоведения и информационной деятельности Е.А. Прокофьева МИФОПОЭТИКА И ДИНАМИКА ЖАНРА РУССКОЙ ИСТОРИЧЕСКОЙ ДРАМЫ XVII – XIX веков: БАРОККО – РОМАНТИЗМ Монография Под научной редакцией доктора филологических наук, профессора В.А. Гусева Днепропетровск Пороги УДК 821.161.1 – 24 16/18 (09)...»

«КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ А.Ш.ЮСУПОВА ЛЕКСИКА САМОУЧИТЕЛЕЙ ТАТАРСКОГО ЯЗЫКА ДЛЯ РУССКИХ XIX века КАЗАНЬ – 2002 1 PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com ББК 81.2 Тат.я.2 Ю Научный редактор — д. филол. н., проф. Ф.С.Сафиуллина В монографии содержится первый в татарском языкознании развернутый историко – лингвистический анализ лексики самоучителей татарского языка для русских XIX века. Монография предназначена для научных работников, преподавателей вузов,...»

«ИНСТИТУТ РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВА И ПРАВА АКАДЕМИЯ РОССИЙСКОЙ ПРАВОСУДИЯ АКАДЕМИИ НАУК В. В. ЛАПАЕВА Монография Москва 2012 1 УДК 340 ББК 67.0 Л 24 Автор Лапаева В. В., главный научный сотрудник Института государства и права Российской академии наук, д-р юрид. наук Лапаева В. В. Типы правопонимания: правовая теория и практика: МоноЛ 24 графия. — М.: Российская академия правосудия, 2012. ISBN 978-5-93916-330-9 (РАП) ISBN 978-5-83390-088-3 (ИГП РАН) В монографии рассмотрены история формирования и...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинский государственный университет (ЧитГУ) С.В. Кравцевич Историко-экономические взгляды на формирование представлений о конкуренции Монография Чита РИК ЧитГУ 2011 УДК 339.137 ББК 65.290 ББК У290.2 К 771 Рецензенты: В.А. Селин, кандидат экономических наук, доцент кафедры экономики и бухгалтерского учета Института экономики и управления Читинского...»

«Монография Минск Центр повышения квалификации руководящих работников и специалистов БАМЭ-Экспедитор 2014 УДК 656:005.932(476)(082) ББК 65.37(4Беи)я43©56 Рецензенты: профессор кафедры экономики и управления производством Минского института управления, доктор экономических наук, профессор В.И. Кудашов; заведующий кафедрой бизнес-администрирования Института бизнеса и менеджмента технологий, доктор экономических наук, доцент С.В. Лукин Ф77 Молокович А.Д. Мультимодальное транспортное сообщение в...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Амурский государственный университет Биробиджанский филиал РЕГИОНАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ СОВРЕМЕННОЙ РОССИИ Монография Ответственный редактор кандидат географических наук В. В. Сухомлинова Биробиджан 2012 УДК 31, 33, 502, 91, 908 ББК 60 : 26.8 : 28 Рецензенты: доктор экономических наук, профессор Е.Н. Чижова доктор социологических наук, профессор Н.С. Данакин доктор физико-математических наук, профессор Е.А. Ванина Региональные процессы современной...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Московский государственный университет экономики, статистики и информатики (МЭСИ) Кафедра Теории статистики и прогнозирования Клочкова Е.Н., Леднева О.В. Статистический анализ и прогнозирование основных социально-экономических индикаторов развития муниципального образования Города Калуга Монография Москва, 2011 1 УДК 519.23 ББК 65.061 К 509 Клочкова Е.Н., Леднева О.В. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОСНОВНЫХ СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИХ...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Уральский государственный педагогический университет А. П. Чудинов ОЧЕРКИ ПО СОВРЕМЕННОЙ ПОЛИТИЧЕСКОЙ МЕТАФОРОЛОГИИ Монография Екатеринбург 2013 1 УДК 408.52 ББК Ш 141.2-7 Ч-84 РЕЦЕНЗЕНТЫ доктор филологических наук, доцент Э. В. БУДАЕВ доктор филологических наук, профессор Н. Б. РУЖЕНЦЕВА Чудинов А. П. Ч-84 Очерки по современной...»

«РОСТОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ А.В. КЛИМЕНКО ОСНОВЫ ЕСТЕСТВЕННОГО ИНТЕЛЛЕКТА Рекуррентная теория самоорганизации Версия 3.0 Ответственный редактор Доктор биологических наук Е.П. Гуськов Ростов-на-дону Издательство Ростовского университета 1994 2 К 49 УДК 001.5+001.2:168.2 Печатается по решению редакционной комиссии по биологическим наукам редакционно-издательского совета Ростовского государственного университета Рецензенты: доктор биологических наук А....»







 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.