WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 ||

«С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, Л.М. Юсупова КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Учебное пособие Казань КГТУ 2008 УДК 615:658.012.7(075) ББК 52.81:30.607(075) Г 20 ...»

-- [ Страница 6 ] --

Очень трудно поддаются прогнозу последствия влияния света на различные ЛС, и соответствующие данные в основном являются эмпирическими. Обычно воздействие света ускоряет разложение. Воздействие света усиливается в присутствии катализаторов, которые активизируют химические процессы. Фотокаталитические процессы происходят в кристаллических веществах только в поверхностном слое. При хранении на свету некоторых ЛС, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изменение окраски, формы кристаллов. Другие же лекарства на свету сохраняются лучше, чем в темноте. Препараты, содержащие соли железа (II), стабильны и повышают устойчивость к свету других ЛВ.

Выработаны следующие общие рекомендации по условиям хранения ЛС:

– сухое вещество более устойчиво по отношению к действию света, чем во влажном состоянии или в растворе;

– гигроскопичные вещества в результате растворения в кристаллизационной воде могут стать более светочувствительными;

– светочувствительность ЛС может повышаться при наличии примесей некоторых ионов тяжелых металлов, в присутствии которых ускоряются фотохимические процессы;

– светочувствительность является структурно-чувствительным свойством, поэтому соответствующие характеристики лекарственных и вспомогательных веществ (структура, природа и концентрация примесей, состояние поверхности, дисперсность, наличие и распределение дефектов в случае ионных кристаллов и т.п.) следует учитывать при разработке мер стабилизации ЛС.

В защищенном от света месте следует хранить все витамины (в том числе и рыбий жир), все бромсодержащие лекарственные препараты (бромкамфару, бромизовал и др.), иодиды, все алкалоиды (кофеин, теобромин, папаверин и др.), противовоспалительные лекарственные препараты (амидопирин, парацетамол, бутадион и др.), настойки (валерианы, ландыша, календулы и др.), экстракты (пассифлоры, левзеи, алоэ, боярышника), микстуры, капли (галазолин, нафтизин, санорин), некоторые сердечные (кардиовален, адонизид) и противомикробные лекарственные препараты (фурацилин, фурагин и др.). Приведенные примеры далеко не исчерпывают список светочувствительных лекарственных препаратов.

Сложнее обеспечить сохранность лекарственных препаратов, которые разрушаются под действием воздуха, поглощая или выделяя влагу, взаимодействуя с углекислым газом.

Назовем некоторые из них: амизил, астматол, барбамид, бутамид, дибазол, кодеин, метилтестостерон, рутин, теофиллин, уголь активированный, натрия сульфат, железа (II) сульфат, горчичники, хлорамин, целанид и др.

Выяснение для каждого ЛС оптимальной влажности воздуха является необходимым условием обеспечения его стабильности. Влажность воздуха – один из факторов, активно снижающих стабильность лекарств. Пониженная влажность воздуха, повышенная температура уменьшают содержание кристаллизационной воды в лекарствах. В зависимости от влажности они способны расплываться или выветриваться, что может вызывать изменение концентрации ЛВ в лекарственных препаратах, формы кристаллов, растворимости и даже привести к гидролизу, который принято рассматривать уже как фактор химической природы, влияющий на стабильность ЛС.

К факторам химической природы наряду с гидролизом относятся окислительновосстановительные процессы, декарбоксилирование, деструкция, изомеризация и др.

Окисление ЛВ нередко является причиной неустойчивости ЛС. Кислород воздуха активно окисляет альдегиды, тиолы, гидразиды, фенолы, амины и некоторые другие вещества. В этих случаях наблюдается изменение окраски, появление опалесценции. Окисление заметно ускоряется при повышении температуры, влажности, воздействии УФ-излучения, в присутствии примесей тяжелых металлов (в частности, меди, марганца, железа, никеля и др.). Поэтому легко окисляющиеся ЛВ хранят в специальных упаковках (запаянные ампулы, хорошо укупоренные флаконы из темного стекла); для хранения таблеток используют специальные ячеистые упаковки из пластмассы со станиолевым покрытием – серваки, в максимально доступной степени удаляют каталитически активные примеси, добавляют ингибиторы окисления и т.п.

Особых условий хранения требует растительное лекарственное сырье. Его следует хранить при относительной влажности не выше 15%. Полиэтиленовые пакеты нельзя использовать в качестве упаковочного материала, поскольку такие условия хранения приводят к саморазогреванию растительного сырья. Оптимальные условия хранения - плотно закрытые широкогорлые стеклянные банки. Такой способ хранения особенно желательно использовать для растений, содержащих летучие эфирные масла (мяты, валерианы, аниса и др.).

Решение проблемы стабильности ЛС охватывает все этапы их продвижения к потребителю. Поэтому рассмотренные выше факторы могут оказывать влияние на стабильность ЛС, начиная с процессов их получения. При организации производства стабильность ЛС достигается путем контроля следующих условий:

– степени чистоты реагентов и растворителей;

– состояния аппаратуры;

– степени очистки промежуточных продуктов;

– соответствия используемых ЛВ стандартам;

– условий кристаллизации лекарственных и вспомогательных веществ (они оказывают определяющее влияние на структуру, дисперсность, однородность, форму частиц и т.п., а эти характеристики в той или иной степени отразятся на химической активности, адсорбционной способности, растворимости, гигроскопичности и других свойствах ЛВ);

– стабильности различных полиморфных модификаций, условий их превращения и выделения в физически устойчивом состоянии (нестабильные модификации часто отличаются более высокой химической и биологической активностью);

– создания избытка для производственных целей ЛВ в лекарственных препаратах (его вносят при получении лекарственных препаратов с учетом снижения активности ЛВ при хранении; он допускается в фармакопеях в пределах 110–120% для таких групп ЛС, как гормоны, витамины, антибиотики, у которых часто трудно или невозможно повысить стабильность с помощью традиционных методов при очень малых дозах ЛВ).

Уже в начале 80-х годов XX в. стало очевидно, что стабильность как показатель качества ЛС не нашла должного отражения в ГФ X. Фармакопейные требования к условиям хранения ЛС должным образом не унифицированы и не охватывают всех ЛС.

Условия хранения приводятся в виде общих указаний, предусматривающих влияние на ЛС одного или нескольких факторов, например:

– хранить в хорошо укупоренной таре или в склянках с притертыми пробками;

– хранить в защищенном от света месте, в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла;

– предохранять от действия влаги;

– хранить в запаянных ампулах в атмосфере азота;

– использовать укупорку с металлической обкаткой и т.д.

Для малоустойчивых лекарственных препаратов (гормонов, витаминов, сывороток, вакцин и др.) в ФС оговариваются особые требования к условиям хранения.

Специальные стандарты существуют и для правильного хранения ЛС в процессе их транспортировки. Они действуют на мировом фармацевтическом рынке и учитывают условия четырех основных климатических зон, длительность перевозок, время года.

Срок хранения ЛС – период времени, в течение которого данное ЛС по уровню качественных и количественных характеристик соответствует требованиям НД. По истечении этого времени следует проводить дополнительный контроль качества ЛС, и в случае необходимости изменять срок хранения. В ГФ эта характеристика приводится не для всех ЛС. Нормативными документами, регламентирующими сроки хранения ЛС, являются специальные сборники Фармакопейного комитета Минздрава, а также приказы Минздрава. Соответствующую информацию можно найти в справочной литературе.

Обычно стабильность и сроки хранения индивидуальных ЛВ выше, чем эти показатели для ЛС более сложного состава.

Малостабильными являются экстемпоральные ЛФ по сравнению с готовыми ЛС. Несмотря на многие преимущества промышленного изготовления, одно из которых состоит в большой стойкости продукции, постоянно требуются индивидуальные ЛС. Из твердых ЛФ в аптеках готовят порошки, из мягких – мази, пасты, линименты, из жидких – настои, отвары, микстуры, растворы, капли. Сроки хранения изготовленных в аптеке ЛФ определяются специальными приказами Минздрава и составляют от нескольких суток до нескольких недель, значительно реже – месяцев.

Далеко невечны и лекарственные растения: со временем, даже при правильном хранении, они стареют, теряют свои лечебные свойства. Сроком до одного года хранятся цветы арники, боярышника, листья мяты, трава донника, чабреца, чистотела. До двух лет сохраняют свои свойства цветки ромашки, листья душицы, мать-и-мачехи, зверобоя, подорожника, пустырника, тысячелистника, шалфея, эвкалипта, плоды аниса и фенхеля. Более длительное хранение (до трех лет) выдерживают листья брусники, цветки липы, плоды тмина, а корни и кора многих растений сохраняют активность еще дольше.

Срок хранения ЛС должен быть научно обоснован методами исследования процессов разрушения его компонентов при хранении. Для этого часто используют условия ускоренного определения стабильности, создаваемые в термостате, поскольку процессы разложения ЛС при обычных условиях протекают медленно (от 2 до 5 лет). Исследования кинетики реакций разложения ЛВ проводят при повышенных температурах (40–100°С) в течение 15– 120 дней, отмечая изменения физико-химических свойств вещества. Используя факторы ускоряющего воздействия на протекание химических реакций (свет, влажность, рН среды, присутствие окислителей и др.), в течение относительно короткого промежутка времени устанавливают количественные изменения состава ЛС и определяют оптимальные параметры условий хранения ЛС. Так, при испытаниях определяют температуру хранения ЛВ, обеспечивающую требуемый срок годности (расчеты проводят на основании уравнения Аррениуса, выражающего зависимость скорости реакции от температуры).

Для тех лекарственных препаратов, которые используются уже давно, сохранность активных субстанций проверялась неоднократно и сроки годности установлены окончательно. Для новых лекарственных препаратов время хранения устанавливается на основании ограниченных испытаний и должно быть подтверждено на практике. В процессе хранения в специализированных аналитических лабораториях проводится химическое определение сохранности активных субстанций всех лекарственных препаратов. В результате таких исследований срок годности лекарственных препаратов может быть изменен.

Следует подчеркнуть, что установленные сроки хранения для готовых лекарственных препаратов предполагают складское хранение, т.е. хранение в помещении с невысокой постоянной температурой и соответствующей влажностью.

В течение многих лет для определения стабильности лекарств использовался так называемый классический метод. Сущность его заключается в том, что ЛС в течение периода, отводимого на его реакцию (обычно от 2 до 5 лет), хранят при комнатной температуре.

Через определенные промежутки времени оценивают качество хранящегося лекарства по ФС или ВФС. На основании анализа делают заключение об оптимальном сроке хранения.

Основной недостаток таких испытаний заключается в том, что на их проведение уходит несколько лет. Используемые в настоящее время методы исследования стабильности ЛС основаны на определении их качества в условиях ускоренных испытаний.

Методы ускоренного хранения (ускоренного старения) позволяют за 15-115 дней при 40-70оС установить сроки хранения, которые, как правило, совпадают с результатами, полученными при хранении ЛВ при комнатной температуре в течение 3-5 лет. Исследования ведут в климатических шкафах или комнатах, которые имеют устройства, позволяющие автоматически регулировать заданные условия хранения: температуру, влажность, свет.

Оценку стабильности осуществляют, исследуя физические и химические изменения вещества.

Таким образом, методы ускорения старения основаны на изучении кинетики реакций разложения ЛВ. Используя факторы, ускоряющие химические реакции (температуру, свет, влагу, рН среды, кислород), можно в течение короткого промежутка времени количественно установить те изменения, которые происходят с лекарством при длительном хранении. Из перечисленных факторов чаще всего используют температуру. На основе полученных результатов устанавливают оптимальные параметры хранения лекарств: температурный режим, влажность, освещенность, рН среды, характер упаковки и т.д.

Цель исследования стабильности лекарств методами ускоренного хранения может быть различной. Если исследуется ЛВ (субстанция), то устанавливают влияние температуры, света и других факторов на процесс разложения (скорость химических реакций). Для ЛФ также устанавливают влияние вспомогательных веществ, стабилизаторов и других компонентов на стабильность.

Выполнение исследований методом ускоренного старения осуществляют, запаивая образцы в стеклянные трубки или ампулы в количестве, необходимом для однократного испытания. При изучении влияния на стабильность ЛВ атмосферного кислорода выполняют сравнительные испытания при одинаковой температуре, но помещая одну порцию испытуемого вещества в открытый сосуд, а другую – в запаянную ампулу, из которой вытеснен воздух.

В течение всего эксперимента необходимо строгое соблюдение температурного режима. Для этого используют ультратермостаты, позволяющие поддержать температуру на заданном уровне с точностью ±0,2–1оС. При повышении температуры, как правило, ускоряются протекающие в ЛС физико-химические процессы. Зависимость скорости реакции от температуры лежит в основе ускоренных методов старения и определяется либо правилом Вант-Гоффа, либо уравнением Аррениуса.

Наиболее простая методика определения сроков годности ЛВ и ЛФ изотермическим методом основана на использовании правила Вант-Гоффа: при повышении температуры на 10оС скорость химической реакции возрастает в 2–4 раза. Это правило справедливо только для реакций, протекающих в сравнительно небольшом температурном интервале.

Поскольку для установления сроков хранения обычно используют температурный интервал 10оС и ведут исследования при температуре от 40 до 70оС, то правило Вант-Гоффа оказывается вполне приемлемым. Тара и упаковка при проведении исследований должны соответствовать требованиям НД.

Испытуемое ЛС в заводской упаковке подвергают воздействию температур, повышающих среднюю температуру его хранения. При этом сокращается промежуток времени, в течение которого происходят физические и химические процессы, приводящие к разрушению ЛВ в обычных условиях хранения до допустимых пределов (10%). При удачном подборе температурного интервала изменяются практически те же контролируемые показатели качества ЛВ, что и в условиях обычного хранения, но в значительно меньшем интервале времени. Это искусственное моделирование дает возможность в более короткие промежутки времени установить сроки хранения ЛС при 20-25оС. Кроме того, метод позволяет решать и другую задачу – найти температуру хранения, обеспечивающую заданный срок годности (для препаратов, имеющих ограниченный срок годности при комнатной температуре).

Как правило, предельные температуры экспериментального хранения для индивидуальных ЛВ, таблеток, капсул (при высокой термической устойчивости этих ЛС она может быть и выше) составляют 60оС, для инъекционных растворов – 60оС, для мазей, линиментов, шприц-тюбиков – 40оС, для суппозиториев и аэрозолей – 30оС. При проведении испытаний влияние света на испытуемые образцы должно быть исключено.

Срок годности С при температуре хранения Тхр связан с экспериментальным сроком годности Сэ при температуре экспериментального хранения Тэ зависимостью где К – коэффициент соответствия, равный Исходя из правила Вант-Гоффа температурный коэффициент скорости химической реакции А при увеличении температуры на 10оС равен 2. Отсюда легко рассчитать величину К при различных значениях разности Тэ-Тхр (табл. 12).

Таблица 12. Коэффициент соответствия срока годности при температуре хранения и экспериментального срока годности при температуре экспериментального Условия и порядок проведения экспериментов по установлению сроков годности заключаются в следующем. Эксперименты выполняются в термостатах при такой возможно более высокой температуре в интервале 50-100оС, которая должна обеспечивать получение результатов по установлению сроков годности в самые короткие промежутки времени. Однако при этой температуре не должны происходить необратимые изменения агрегатного состояния ЛС или разрушения упаковки.

Определение срока годности должно проводиться не менее чем на трех сериях ЛС.

При этом температура экспериментального хранения должна превышать среднюю температуру хранения не менее чем на 10оС.

Оценка качества испытуемых образцов должна проводиться по показателям НД (ФС, ВФС). Показатели качества определяют через промежутки времени, эквивалентные шести месяцам хранения при обычных условиях (для данного ЛС). Периодичность контроля при А = 2 (табл. 13).

Таблица 13. Периодичность контроля в зависимости от разницы температуры экспериментального хранения Количество ЛС, предназначенное для экспериментального хранения при каждой из выбранных температур, должно быть достаточным для выполнения шести параллельных испытаний. Началом экспериментального хранения считается момент помещения ЛС в термостат, а окончанием – либо завершение эксперимента, либо тот его период, когда ЛС перестает соответствовать требованиям НД (ФС, ВФС). Предельные сроки экспериментального хранения при различных температурах соответствуют трех- или пятилетнему сроку обычного хранения при результатах экспериментального хранения, представленых в табл. 14.

Таблица 14. Предельные сроки экспериментального хранения при различных температурах, соответствующие трех- или пятилетнему сроку обычного хранения Для вычисления срока годности экспериментальный срок хранения умножают на коэффициент соответствия. Из рассчитанных значений (при различных Тэ–Тхр) вычисляют среднеарифметическое. При их расхождении более чем на 180 суток срок годности, найденный при более высокой температуре, отбрасывают. Если сроки годности, установленные на различных сериях ЛС, отличаются не более чем на 60 суток, усреднение проводят обычным путем или за срок годности принимают минимальное из полученных значений.

Пользуясь результатами эксперимента, можно рассчитать также температуру хранения, которая позволяет обеспечивать заданный срок годности. Для этого используют формулу или За максимальную теоретически допустимую температуру хранения (Тmax) принимается температура, при которой срок годности ЛС равен 3 годам. Рассчитывают ее, исходя из срока годности при 20оС по формуле где С20о – срок годности при 20оС, сут; 3 · 365 – трехлетний срок годности, сут.

Результаты расчета Тmax при А=2 соответствуют данным, приведенным в табл. 15.

Таблица 15. Результаты расчета теоретически допустимой Методы ускоренного старения, основанные на использовании уравнения Аррениуса, в зависимости от способа термостатирования делятся на изотермические и неизотермические. Суть изотермического метода, как и при использовании правила Вант-Гоффа, сводится к экспериментальному определению констант скорости химической реакции для нескольких фиксированных температур. Выбор последних осуществляют с таким расчетом, чтобы скорость протекающей реакции была приемлемой для выполнения эксперимента. С учетом порядка реакции рассчитывают время, в течение которого концентрация активного вещества уменьшается на 10% при условии, что продукты разложения не токсичнее исходного соединения. Этот период времени принимают за срок годности данного лекарства. Для выполнения испытаний изотермическим методом необходимо предварительно доказать идентичность процесса разложения при различных температурах.

Зависимость скорости реакции от температуры определяется уравнением Аррениуса:

где K – константа скорости при некоторой температуре; А – эмпирическая константа; Е – энергия активации, кДж/моль; R – молярная газовая постоянная, равная 8, Дж/(моль·К); Т – абсолютная температура.

Многочисленными экспериментами установлено, что уравнение Аррениуса с достаточной точностью описывает зависимость скорости реакции от температуры в широком температурном интервале для реакций различных порядков.

Определение сроков годности ЛС с помощью уравнения Аррениуса осуществляют, выполняя следующие операции:

1. Определение константы скорости разложения ЛС и порядка реакции, которые устанавливают экспериментально по трем-четырем значениям температуры (обычно в интервале от 40 до 70оС). Для этого из смеси ЛВ (с известной начальной концентрацией) и продуктов его разложения через определенные промежутки времени отбирают пробы. В каждой из них определяют концентрацию испытуемого вещества и подставляют это значение в уравнения для констант скоростей реакций различных порядков. На основании сделанных вычислений устанавливают, в каком из уравнений полученная величина будет иметь постоянное значение. Постоянство значений констант скорости указывает на пригодность того или иного уравнения и соответственно на порядок реакции. Затем производят вычисление среднего значения констант скоростей при всех температурах опыта.

2. Построение графика зависимости в аррениусовых координатах «–lg K» – «f (1/T)».

Используя полученные значения K при различных температурах, строят график зависимости между логарифмом константы скорости реакции (–lgK) и обратным значением абсолютной температуры (1/Т). Прямолинейная зависимость графика позволяет путем экстраполяции определить значения lgK для 20оС (или другой заданной температуры) с последующим вычислением значения константы скорости K.

Константу скорости реакции разложения лекарственного препарата можно рассчитать не только по графику, но и по выведенной из уравнения Аррениуса формуле:

где KT2 и KT1 – константы скорости реакции при температурах Т2 и Т1.

Определив константу скорости реакции при более высокой температуре Т2, можно рассчитать константу скорости для комнатной (или другой заданной) температуры Т1. При расчетах исходят из предположения, что энергия активации Е для данной реакции не зависит от температуры (или меняется незначительно).

3. Расчет энергии активации Е процесса разложения исследуемого препарата и вычисление эмпирической константы А уравнением Аррениуса. По двум константам скорости реакции K1 и K2 (при условии, что K1K2), соответственно установленным при двух различных температурах Т1 и Т2(Т1Т2), вычисляют энергию активации Е:

Константу А вычисляют с помощью видоизмененного уравнения Аррениуса:

4. По найденному значению K рассчитывают время t, в течение которого происходит разложение ЛВ при 20оС (или другой заданной температуре). Если процесс представляет собой химическую реакцию первого порядка, расчет ведут по уравнению Таким образом, методы ускоренного определения сроков годности ЛВ основаны на изучении кинетики реакций разложения ЛВ при повышенной температуре и контроле освещенности, влажности, рН среды, кислорода в воздухе. Применение такого подхода позволяет в течение короткого промежутка времени установить оптимальные параметры хранения лекарств.

10. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Биофармацевтический анализ – один из видов фармацевтического анализа. Его задачей является разработка методов выделения, очистки, идентификации и количественного определения ЛВ и их метаболитов в биологических жидкостях (моче, слюне, крови, плазме или сыворотке крови и др.). Только на основе применения таких методик анализа можно выполнять биофармацевтические исследования, т.е. изучать вопросы всасывания, транспорта и выведения ЛВ, его биологическую доступность, процессы метаболизма. Все это дает возможность предупреждать возможное токсическое воздействие лекарств, разрабатывать оптимальные режимы фармакотерапии и контролировать процесс лечения.

Особенно важно определять в биологических жидкостях концентрацию тех ЛВ, которые наряду с терапевтическим эффектом проявляют токсичность или недостаточно четко выраженное терапевтическое действие. Необходимо также контролировать содержание ЛВ в биологических жидкостях больных, особенно при желудочно-кишечных заболеваниях и заболеваниях печени и почек, так как при них изменяются процессы всасывания, нарушаются метаболические процессы и замедляется выведение ЛВ из организма.

Биологические жидкости – очень сложные объекты для выполнения анализа. Они представляют собой многокомпонентные смеси, включающие очень большое число неорганических и органических соединений различной химической структуры: микроэлементы, аминокислоты, полипептиды, белки, ферменты и др. Их концентрация колеблется от 10 мг/мл до нескольких нанограммов. Даже в такой относительно простой физиологической жидкости, как моча, идентифицировано несколько сотен органических соединений.

Причем биологический объект – весьма динамичная система. Ее состояние и химический состав зависят от индивидуальных особенностей организма, воздействия факторов внешней среды (состава пищи, физической и психической нагрузки и т.д.). Все это еще в большей степени усложняет выполнение биофармацевтического анализа, так как на фоне столь большого количества сложных по химическому строению органических веществ нужно определять нередко очень малые концентрации ЛВ. Вводимые в биологические жидкости лекарственные препараты в процессе биотрансформации образуют метаболиты, количество которых нередко исчисляется несколькими десятками. Выделение этих веществ из сложных смесей, разделение на индивидуальные компоненты и установление химического состава – трудная задача.

Можно выделить следующие особенности биофармацевтического анализа:

– объекты исследования представляют собой многокомпонентные смеси соединений, сходных по своей химической структуре;

– количества определяемых веществ, как правило, исчисляются микрограммами и даже нанограммами;

– исследуемые ЛВ и их метаболиты находятся в среде, состоящей из большого числа природных соединений (белков, ферментов и др.), которые могут обратимо или необратимо удерживать исследуемые вещества;

– условия выделения, очистки и анализа исследуемых веществ зависят от вида биологической жидкости, подвергаемой исследованию.

Помимо теоретического значения, которое имеют исследования в области биофармацевтического анализа для изучения вновь создаваемых лекарств, несомненна и практическая роль этого раздела фармацевтического анализа. Знания в области биофармацевтического анализа необходимы клиническому биохимику и фармакологу для корректировки терапевтических доз в процессе лечения, изучения всевозможных взаимодействий ЛВ с органами и системами организма человека, а также проведения фармакокинетических исследований. Биофармацевтический анализ представляет собой своеобразный инструмент для проведения биофармацевтических исследований.

Большое значение имеет выбор метода для проведения биофармацевтического анализа. Он должен иметь высокую чувствительность, возможность работы с малыми объемами проб, большую специфичность и избирательность, отличаться быстротой выполнения анализа, простотой подготовки анализируемых проб, несложностью обслуживания аналитического прибора, надежностью и воспроизводимостью метода, его универсальностью (пригодностью для анализа различных ЛВ), малой трудоемкостью, большой производительностью и возможностью автоматизации процесса. Все это важно как при проведении терапевтического мониторинга у постели больного в клинических условиях, так и при проведении клинико-фармакокинетических исследований.

Требованиям, предъявляемым к биофармацевтическому анализу, отвечают современные физико-химические методы анализа. При этом содержание ЛВ и их метаболитов в крови, а в ряде случаев и в слюне определяют с помощью хроматографических, иммуноферментных, спектрофлуориметрических методов, которые позволяют за несколько минут получить необходимую информацию. Например, содержание антидепрессантов и их метаболитов в крови можно установить методом ВЭЖХ (рис. 19).

Содержание вещества в крови является важной мерой его терапевтического или токсического действия. Так, величины токсических концентраций в крови для лекарственных препаратов различных фармакологических групп могут различаться на несколько порядков (табл. 16).

При изучении поведения ЛВ в организме используются данные о концентрации препаратов или их метаболитов в биологических пробах в определенные моменты времени после приема пациентами дозы лекарства. При этом сложность организма человека как физико-химической системы не исключает возможности нахождения усредненных кинетических параметров, позволяющих оценивать механизм изучаемых реакций с помощью применения математических моделей.

Рис. 19. Хроматограмма антидепрессантов: 1 – дезипрамина;

Таблица 16. Терапевтические, токсические и летальные концентрации некоторых лекарств в крови Типичные кривые изменения концентрации ксенобиотиков в крови, полученные при помощи методов биофармацевтического анализа, приведены на рис. 20. Эти кривые характеризуют одновременное протекание нескольких процессов – всасывания, распределения и выведения. Выявление наиболее значимых из них является главной задачей при оценке путей превращений ксенобиотиков. Анализ фармакокинетических параметров позволяет рассчитывать схемы дозирования лекарств, а также оценивать, прогнозировать и сопоставлять процессы их превращения с точки зрения безопасности применения.

Рис. 20. Кинетические кривые лекарственного вещества в крови (а) и их полулогарифмические анаморфозы (б) при внутривенном введении (1) и приеме внутрь (2) При приеме лекарства через определенные, равные между собой промежутки времени в крови устанавливаются колебания уровня препарата около среднего значения Сср (рис.

21). Обозначив эффективную концентрацию лекарства в крови Сssmin, а максимально допустимую безопасную концентрацию – Сssmax, увидим, что оптимальным будет установившийся уровень в интервале Сssmin Сср Сssmax, называемый «коридором безопасности». Таким образом осуществляют терапевтический мониторинг лекарств, служащий основой безопасного лечения.

Рис. 21. Зависимость концентрации лекарственного препарата Одним из основных подходов биофармацевтических исследований для изучения механизма качественных и количественных изменений ЛВ в организме человека является расчет и оценка фармакокинетических параметров. Понятие «фармакокинетика», как известно, определяет судьбу ЛВ в организме – его всасывание, распределение, метаболизм, выведение.

Знание механизма и количественная оценка процессов биотрансформации позволяет проводить выбор доз ЛВ, а также правильное комбинирование лекарств и оценку риска возможного возникновения нежелательных побочных эффектов. Кроме того, знание фармакокинетики ЛС дает возможность обеспечения оптимального интервала терапевтических концентраций ЛВ в области рецептора.

Весьма важным с точки зрения фармакокинетики является установление фармакокинетических параметров тест-препаратов для различных полиморфных форм ферментов окисления и ацетилирования. При введении тест-препаратов возможным является получение зависимостей «концентрация – время» в биологических жидкостях для различных способов введения и расчет системных параметров ЛС. Наиболее важными фармакокинетическими параметрами являются площадь под фармакокинетической кривой AUC, константа элиминации kel, время полувыведения Т1/2 и объем распределения Vd.

Объем распределения выступает в роли коэффициента пропорциональности между введенной дозой препарата и концентрацией препарата в кровяном русле сразу после импульсного введения, измеряемой для данной дозы:

Большие значения данного параметра указывают на высокую концентрацию препарата в крови сразу после его введения. При этом важным выводом является то, что нужный фармакологический эффект может наблюдаться и при меньшей дозе ЛВ, а слишком большое содержание ЛВ в крови может привести к возможной интоксикации.

Величина площади под кинетической кривой концентрация – время пропорциональна концентрации препарата:

Величина площади под кинетической кривой оказывается весьма полезной при оценке относительной терапевтической эффективности различных ЛФ одного и того же ЛС и отражает количество вещества, поступающего в кровь после его однократного введения, что позволяет рассчитать величину объема распределения препарата, не используя величину С0:

В линейной фармакокинетике величина AUC пропорциональна количеству ЛВ, достигшего системного кровотока.

Время полуэлиминации (время полувыведения) из организма половины введенной дозы препарата соответствует времени уменьшения концентрации препарата в крови в два раза. Константа элиминации и время полувыведения являются обратными величинами, следовательно, для испытуемых с невысокими значениями kel характерны более высокие величины времени полувыведения:

Основной проблемой, которую можно решить фармакокинетическими методами, является выбор оптимальных доз ЛС. Проведение фармакокинетических исследований с целью расчетов режимов дозирования ЛВ представляет собой актуальную задачу, так как индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров у лиц с разными фенотипами генетически детерминированных систем биотрасформации достаточно высока.

Особенно важно обеспечить оптимальный режим введения препаратов, имеющих малый диапазон между терапевтической и токсической дозами. Кроме того, фармакокинетические подходы значительно надежнее, чем попытки прогноза состояния генетически детерминированной ферментной системы по какому-либо одному фактору, поскольку позволяют учитывать индивидуальные особенности отдельных ферментов и дают о них разностороннюю информацию.

Так, при помощи методов биофармацевтического анализа определяют содержание в биологических жидкостях тест-препарата ацетилирования – гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК, изониазида):

Такой биофармацевтический анализ позволяет выявлять индивидуальные генетически обусловленные различия процессов ацетилирования у различных людей. При этом скорость метаболизма противотуберкулезного препарата изониазида распределяется бимодально (рис. 22). Причина этого явления в различной активности у разных людей N– ацетилтрансферазы – фермента, катализирующего реакции конъюгации ариламинов, в том числе изониазида. Людей, у которых ацетилирование протекает медленно, называют «медленными ацетиляторами». У других людей так называемых «быстрых ацетиляторов»

реакция идет в несколько раз быстрее (t1/2 изониазида 60 и 240 мин соответственно). Позже было обнаружено, что полиморфизм ацетилирования наблюдается и для ряда других препаратов, молекула которых трансформируется путем присоединения по атому азота ацетильной группы.

Соотношение быстрых и медленных ацетиляторов меняется в зависимости от этнических групп (табл. 17). В европеоидной и негроидной популяциях соотношение быстрых и медленных ацетиляторов примерно равное, у египтян преобладают медленные ацетиляторы (82%), в то время как у эскимосов и японцев медленные ацетиляторы составляют 10– 12%.

Как правило, полиморфизм метаболизма ЛС проявляется как би- или тримодальность.

В первом случае говорят о наличии в популяции фенотипов быстрого и медленного метаболизма (БМ и ММ) ЛВ; во втором – добавляется фенотип промежуточной активности метаболизма.

Таблица 17. Частотность медленных ацетиляторов При получении группой лиц стандартной дозы противотуберкулезного препарата изониазида величины, характеризующие уровень этого препарата в крови через 6 часов после введения, и процент введенного ГИНК, экскретируемого с мочой в свободной неацетилированной форме, дали бимодальное распределение (рис. 23). Индивидуальные различия уровня изониазида в крови существуют при разных путях введения его в организм (рис. 24).

Рис. 23. Концентрация изониазида в плазме спустя 6 часов после перорального (---) и внутривенного (_) введения Индивидуальные различия метаболизма характерны и для окислительных процессов.

Это наиболее распространенный путь выведения ЛВ из организма человека. Интересна с биофармацевтической точки зрения взаимосвязь между способностью быстрых ацетиляторов медленно окислять ксенобиотики и медленных ацетиляторов быстро окислять ксенобиотики. Она свидетельствует, что «медленные окислители» могут быть «быстрыми ацетиляторами», и наоборот, т.е. происходит как бы компенсация биохимических процессов организма. Поэтому роль аналитических методов становится особенно важной с учетом потенциально массового характера исследований по выяснению особенностей кинетики метаболизма у конкретных людей. Эти данные могут быть использованы не только для оптимизации лечения, но и для профессионального отбора, оценки риска и профилактики поражения промышленного персонала при работе с канцерогенами и другими токсичными соединениями.

Обнаруженный полиморфизм активности in vitro монооксигеназ печени человека был подтвержден в некоторых исследованиях метаболизма антигипертензивного препарата дебризохин. Оказалось, что основными путями элиминации дебризохина является экскреция с мочой препарата в неизменном виде. Другие пути метаболизма дебризохина у людей (ароматическое гидроксилирование, раскрытие гетероцикла) составляют лишь несколько процентов от дозы. Обнаружено, что у одних людей окисление дебризохина происходит в очень малой степени, а у других – в существенной. У «медленных окислителей»

препарат долго циркулирует в организме, что требует для безопасности применения существенного снижения дозировки. Поэтому индивидуально подобранные суточные дозы дебризохина сильно варьируют – от 20 мг у «медленных окислителей» до 400 мг у «быстрых».

Для определения скорости метаболизма тест-маркеров часто применяется определение метаболического отношения их количества, выделяющегося за определенный промежуток времени с мочой или в крови, к количеству экскретируемого за это время метаболита. Например, для дебризохина основным метаболитом является 4-оксидебризохин (за ч выход метаболита в моче достигает 40% от вводимой дозы), около 40% ЛВ выделяется в неизменном виде:

Диапазон индивидуальных колебаний периода полувыведения Т у здоровых людей для препаратов, подвергающихся метаболическому окислению представлен в табл. 18.

Для фенотипирования процессов окисления наиболее широко используют антипириновый тест. Средние значения периода полувыведения антипирина в фенотипических группах здоровых людей с различными скоростями окислительного метаболизма препарата приведены в табл. 19. Метаболизм этого препарата осуществляется гидроксилированием, окислением метильной группы и N-диметилированием, причем за образование каждого из четырех метаболитов ответственна одна из изоформ CYP 450:

Таблица 19. Средние значения периода полувыведения антипирина с различными скоростями окислительного метаболизма препарата Важное направление биофармацевтического анализа – установление биологической доступности ЛС. Биологическая доступность – это степень всасывания ЛВ из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит. Терапевтический эффект зависит от того, какая часть введенного ЛВ попадет в системный кровоток и затем будет доставлена в те ткани или органы, в которых осуществляется его специфическое действие. При внутривенном введении она равна 100%, при всех других способах применения – всегда ниже 100%. Это вызвано тем, что, прежде чем попасть в кровоток, ЛВ должно пройти целый ряд биологических мембран клеток слизистой желудка, печени, мышц и т. д.

На биодоступность оказывают влияние биофармацевтические факторы, в частности ЛФ, пути ее введения, рассмотренные выше индивидуальные особенности организма человека, физиологическое и патологическое состояние желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, почек и др.

Биодоступность изучают путем сравнительного исследования изменений концентраций ЛВ в плазме крови или в моче после введения испытуемой и стандартной ЛФ. Поскольку внутривенное введение обеспечивает 100%-ную биодоступность, можно установить абсолютную биодоступность, т.е. долю всосавшегося в организм ЛВ, введенного различными путями, по отношению к его количеству после внутривенного введения. Значительно чаще определяют относительную биодоступность, которая отражает сравнительную оценку всасывания одного и того же ЛВ из испытуемой и стандартной ЛФ. Определение ведут по содержанию ЛВ в крови или моче после однократного или многоразового введения.

Терапевтическая неэквивалентность ЛВ или его ЛФ, изготовленных по различным технологиям (или различными фирмами), зависит от различной их биодоступности. В связи с этим существует понятие «биоэквивалентность» лекарственных препаратов. Биоэквивалентность устанавливают по таким трем параметрам, как максимум концентрации ЛВ в крови, время достижения максимальной концентрации и площадь под кривой изменения концентрации ЛВ в плазме или сыворотке крови, измеренная во времени. Биоэквивалентными называют такие лекарственные препараты, которые обеспечивают одинаковую концентрацию в крови и тканях организма. Нередки случаи, когда аналогичные препараты биологически неэквивалентны, так как имеют различную биодоступность. Поэтому при оценке биоэквивалентности следует учитывать важнейшие параметры биодоступности ЛВ. Иными словами, оптимизация ЛФ должна осуществляться с точки зрения обеспечения максимально возможной для данного ЛВ степени биодоступности.

Биологическую доступность лекарств можно установить тремя различными путями:

– методами in vitro с помощью приборов;

– методами in vivo на животных;

– у здоровых людей – добровольцев.

Установление биодоступности методами in vitro основано на корреляционной зависимости между скоростью всасывания и скоростью растворения ЛВ. Поэтому для растворимых веществ метод определения скорости растворения служит основным методом определения эффективности высвобождения ЛВ из ЛФ.

Принцип действия созданных для этого многочисленных приборов заключается в механическом разрушении ЛФ и диффузии ЛВ в воду или другую растворяющую среду, имитирующую биологическую жидкость. По мере высвобождения или после полного высвобождения ЛВ растворяющую жидкость удаляют из прибора. Полученные пробы подвергают анализу, используя химические или физико-химические методы. Аналитический контроль – важнейший этап испытаний. ЛФ признается соответствующей требованиям скорости высвобождения, если в течение установленного интервала времени из нее переходит в растворяющую жидкость оптимальное количество ЛВ.

Следует отметить, что изучение кинетики высвобождения ЛВ in vitro в модельных условиях не может заменить исследования in vivo. Это вызвано отсутствием количественных корреляционных связей между такими характеристиками, как константы высвобождения и всасывания и средние времена высвобождения и всасывания. Вызвано это различием в механизмах протекающих процессов. Так, при всасывании in vivo за стадией растворения ЛВ следует стадия проникновения через стенки желудка и кишечника. В то же время в условиях in vitro моделируется лишь стадия растворения.

Биологическая доступность методами in vivo устанавливается на лабораторных животных (кроликах, собаках и др.). При этом определяют содержание ЛВ (метаболитов) в крови и устанавливают скорость их выведения с мочой через определенные промежутки времени.

Важнейший этап этих испытаний – количественный анализ. Он усложняется по сравнению с методами in vitro, поскольку приходится анализировать сложную смесь, включающую не только ЛВ или их метаболита, но и различные природные соединения в составе биологических жидкостей.

Для определения биодоступности подбирают группы здоровых людей определенного возраста и соответствующим образом их готовят: стандартизируются диета, количество выпитой воды, физическая активность, исключается прием других лекарств, возможность стрессовых состояний и т.д. Сущность испытаний заключается в установлении скорости выведения ЛВ с мочой через определенные промежутки времени после введения лекарства. Определяют также концентрацию препарата в крови после однократного или многократного его приема. Отбор биологических жидкостей, необходимых для проведения аналитических испытаний, осуществляется по заранее намеченной схеме. Концентрацию ЛВ или их метаболитов устанавливают с помощью методик биофармацевтического анализа.

Таким образом, одним из основных этапов любого исследования биологической доступности лекарств является использование биофармацевтического анализа для определения концентрации ЛВ (или его метаболита) в биологических жидкостях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема безопасного применения лекарств находится в постоянном развитии и хочется верить, что исследования химиков и медиков в этом направлении принесут практическую ценность на благо здоровья людей. Можно ожидать, что применение современных аналитических методов в контроле качества лекарственных средств и мониторинге ксенобиотиков в организме человека, изучении фармакокинетики и фармакогенетики новых лекарств позволит значительно уменьшить их вредное воздействие на организм и разрабатывать индивидуальные схемы дозирования лекарственных препаратов.

Рассмотренные в учебном пособии материалы демонстрируют высокую эффективность использования различных аналитических методов в контроле качества, производстве и биофармацевтических исследованиях лекарственных веществ. Комплекс химических и физико-химических методов анализа применяется для контроля качества различных фармацевтических продуктов (субстанций, лекарственных форм), определения токсичных компонентов реакционных смесей в процессе синтеза лекарственных веществ, позволяет проводить исследования процессов, протекающих при хранении готовых лекарственных форм и установления их безопасности. При этом вариации химических и физикохимических методов анализа лекарственных веществ позволяют регулировать соотношение информативности и экономичности при анализе разнообразных лекарственных средств и токсичных примесей в матрице сложного состава на уровне их следовых количеств. Аналитический контроль и оценка качества лекарственных препаратов при проведении сертификации и организации химико-фармацевтических производств позволяют обеспечить безопасность как самих готовых лекарственных средств, так и их химикофармацевтического производства в целом.

Важную роль с точки зрения чувствительности и селективности определений лекарственных веществ играют органические реакции получения их производных с различными аналитическими реагентами. Они расширяют возможности использования аналитических методов в фармацевтической химии за счет усиления хромофорных и других свойств аналита для повышения производительности аналитических определений при проведении биофармацевтического анализа, контроле химико-фармацевтического производства, а также для обеспечения безопасности применения лекарственных средств.

Роль аналитических методов важна и с точки зрения исследования взаимодействия лекарственных веществ и организма человека. Особо следует отметить применимость высокопроизводительных методов для определения тест-препаратов генетически детерминированных процессов биотрансформации ксенобиотиков в организме человека, особенно при использовании спектрофотометрического варианта детектирования. При этом методы оценки биохимического фенотипа существенно дополняют молекулярно-генетические и цитогенетические аналитические технологии, а в ряде случаев служат им реальной альтернативой, поскольку проявление токсических и патологических эффектов является следствием фенотипических особенностей организма.

1. Аксенова, Э. Н. Руководство к лабораторным работам по фармацевтической химии / Э. Н. Аксенова, О. П. Андрианова, А. П. Арзамасцев. – М.: Медицина, 2001. – 380 с.

2. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия: учебник / В. Г. Беликов. – Пятигорск:

Изд-во ПГФА, 1996. – В 2-х ч.

3. Береговых, В. В. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции / В. В. Береговых, А. П. Мешковский. – М.: Ромедиум, 2001. – 527 с.

4. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии / под ред. А. Хеншен, К.-П. Хупе, Ф. Лотшпайх, В. Вольтер. – М. : Мир, 1988. – 621 c.

5. Гармонов, С. Ю. Безопасность лекарств: эколого-химические аспекты / С. Ю. Гармонов // Вестник Татарстанского отделения Российской экологической академии. – 2002.

– № 3–4. – С. 138–145.

6. Гармонов, С. Ю. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека / С. Ю. Гармонов, М. И. Евгеньев, И. Е. Зыкова // Вопросы медицинской, биологической и фармацевтической химии. - 2004. - №1. - С.3-20.

7. Герег, Ш. Количественный анализ стероидов / Ш. Герег. – М.: Мир, 1985. – 504 с.

8. Государственная фармакопея СССР. XI изд. – М.: Медицина, 1995.

9. Глущенко, Н. Н. Фармацевтическая химия / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А.

Попков. - М: Академия, 2004. – 384 с.

10. Евгеньева, И.И. Планарная хроматография и анализ органических веществ / И. И.

Евгеньева // Соросовский образовательный журнал. – 1999. - № 11. – С.53.

11. Коренман, И. М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений / И. М. Коренман. – M.: Химия, 1970. - 343 c.

12. Лурье, Ю. Ю. Справочник по аналитической химии / Ю. Ю. Лурье. – М.: Химия, 1989. – 448 с.

13. Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. – Киев: Здоров’я, 1984. – 224 с.

14. Мешковский, А. П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов / А. П. Мешковский // Фарматека. – 2000. – № 2. – С.25–38.

15. Мешковский, А. П. Фармакопейные стандарты и спецификации производителей / А. П. Мешковский // Фарматека. – 1997. – № 3. – С.3–8.

16. Основы аналитической токсикологии / Р. Дж. Фланаген, Р. А. Брейтуэйт, С. С.

Браун, Б. Уидопп, Ф. А. де Вольф. – М.: Медицина, 1997. – 543 с.

17. Основы аналитической химии / под ред. Ю. А. Золотова: в 2 т. – М.: Высшая школа, 2000.

18. Погорельцев, В. И. Взаимодействие лекарственных средств / В. И. Погорельцев, С. Ю. Гармонов, Д. А. Валимухаметова. – Казань: Изд-во министерства печати Татарстана, 1999. – 122 с.

19. Полюдек-Фабини, P. Органический анализ / P. Полюдек-Фабини, T. Бейрих. – Л.:

Химия, 1981.– 624 c.

20. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / под ред. А.

П. Арзамасцева. – М.: Медицина, 1995. – 320 с.

21. Рубенчик, Б. Л. Образование канцерогенов из соединений азота / Б. Л. Рубенчик. – Киев: Наукова думка, 1990. – 220 с.

22. Симонов, Е. А. Наркотики. Методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях / Е. А. Симонов, Б. Н. Изотов, А. В. Фесенко. – М.: Анахарсис, 2000. – 130 c.

23. Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А. Т.

Солдатенков, Н. М. Коляда, И. В. Шендрик. – М.: Химия, 2001. – 188 с.

24. Тюкавкина, Н. А. Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической химии / Н. А. Тюкавкина. – М.: Медицина, 1999. – 319 с.

25. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / под ред. И. М.

Пермацева, И. А. Зупанца. – в 2 т. – Харьков: УкрФа, 1999.

26. Шаповалова, В. А. Фармацевтический анализ лекарственных средств / В. А. Шаповалова, В. А. Заболотный, И. Г. Депешко. – Харьков, 1995.

27. Фармацевтическая химия / под ред. А. П. Арзамасцева. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.

– 640 с.

Ч. Михалец.– В 2-х ч. – М.: Мир, 1980.

29. Шпигун Л. К. Проточно-инжекционный анализ / Л. К. Шпигун // Журн. аналит.

химии. - 1990. – Т.45. – № 6. – С.1045–1090.

30. Холодов, Л. Е. Клиническая фармакокинетика / Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев. – М.: Медицина, 1985. – 463 с.

31. Britich Pharmacopoeia. – London, 2001. – 1357 p.

32. European Pharmacopoeia. – Strasburg, 2002. – 2416 p.

33. The International Pharmacopoeia. – Tokyo, 2001. – Fourteenth Edition. – 1357 p.

34. The Japaneze Pharmacopoeia. – WHO Geneva. – V. 1–4.

35. USA Pharmacopoeia (USP-24, NF 19). – 2000. – 2569 p.

БМ – быстрый метаболизм ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография ГХ – газовая хроматография ГЖХ – газожидкостная хроматография ГИНК – гидразид изоникотиновой кислоты ГФ – государственная фармакопея ДМФА – диметилформамид ЖХ – жидкостная хроматография ИК – инфракрасный ЛВ – лекарственное вещество ЛС – лекарственное средство ЛФ – лекарственная форма НД – нормативная документация МФ – международная фармакопея ММ – медленный метаболизм ПИА – проточно-инжекционный анализ ПИД – пламенно-ионизационный детектор ТСХ – тонкослойная хроматография ЭХД – электрохимический детектор ЭДТА – этилендиаминтетераацетат УФ – ультафиолетовый ФС – фармакопейная статья ФСП – фармакопейная статья предприятия ФХ – фармацевтическая химия GMP – надлежащая производственная практика GCP – надлежащая клиническая практика GLP – надлежащая лабораторная практика GDP – надлежащая дистрибьюторская практика GPP – надлежащая фармацевтическая практика ВВЕДЕНИЕ …………………………………………….

1. МИРОВОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ РЫНОК И

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ…..

1.1. Пути внедрения лекарственного вещества на фармацевтический рынок

2. ОСОБЕННОСТИ И ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЕ

АСПЕКТЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ……………….

3. СТАНДАРТИЗАЦИЯ И СЕРТИФИКАЦИЯ

3.1. Фальсификация лекарственных средств – 3.3. Регистрация и стандартизация лекарственных 3.4. Нормативно-правовая база фармакологического 3.4.3. Надлежащая лабораторная, дистрибьюторская

4. УСТАНОВЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ

4.1. Предварительные испытания в установлении 4.2. Реакции обнаружения элементов при установлении подлинности лекарственных веществ…………….. 4.3. Реакции обнаружения функциональных групп 4.4. Использование различных органических реакций

5. УСТАНОВЛЕНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОСТИ

5.1. Источники и причины недоброкачественности 5.2. Общие требования к испытаниям лекарственного средства на доброкачественность……………………... 5.3. Перекрестное загрязнение в химикофармацевтическом производстве: стандартизация и

6. ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

6.1. Кислотно-основное титрование лекарственных 6.1.1. Кислотно-основное титрование в водной 6.1.2. Кислотно-основное титрование в неводных 6.2. Окислительно-восстановительное титрование 6.2.3. Перманганатометрия …………………………... 6.3. Нитритометрическое титрование лекарственных 6.4. Осадительное титрование лекарственных 6.5. Комплексонометрическое титрование лекарственных веществ…………………………………………….

7. ОСНОВНЫЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ

МЕТОДЫ В АНАЛИЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

7.1. Хроматографические методы …………………… 7.1.1. Высокоэффективная жидкостная 7.1.2. Газовая хроматография ………………………... 7.1.3. Планарная хроматография …………………….. 7.1.4. Гель-хроматография …………………………… 7.2.1. Метод абсорбционной спектроскопии ……….. 7.2.2. Спектроскопия в инфракрасной области 7.3. Потенциометрический метод анализа ………….. 7.4. Проточно-инжекционный анализ лекарственных веществ ……………………………………………….

8. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ

8.1. Общие особенности контроля качества лекарственных форм ……………………………………… 8.2. Фармакопейный анализ лекарственных форм…..

9. СТАБИЛЬНОСТЬ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

9.1. Критерии стабильности лекарственных средств 9.2. Процессы, происходящие при хранении лекарственных средств………………………………………….. 9.3. Сроки хранения лекарственных средств и методы их определения ……………………………………….. Библиографический список ………………………….. Список используемых сокращений и

УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И БЕЗОПАСНОСТЬ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Бумага писчая. Печать Riso. 18,8 усл. печ. л.

Офсетная лаборатория Казанского государственного

Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 ||
 


Похожие работы:

«Министерство образования и науки Российской Федерации Сыктывкарский лесной институт (филиал) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования СанктПетербургский государственный лесотехнический университет имени С. М. Кирова КАФЕДРА ОБЩЕЙ И ПРИКЛАДНОЙ ЭКОЛОГИИ О. А. Конык ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ МЕНЕДЖМЕНТ И ЭКОЛОГИЧЕСКОЕ АУДИРОВАНИЕ УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ Утверждено учебно-методическим советом Сыктывкарского лесного института в качестве учебного пособия...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра безопасности жизнедеятельности УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ БЕЗОПАСНОСТЬ В ЧРЕЗВЫЧАЙНЫХ СИТУАЦИЯХ Основной образовательной программы по специальности: 280101.65 Безопасность жизнедеятельности в техносфере Благовещенск 2012 2 3 Печатается по решению редакционно-издательского совета...»

«1 Министерство образования и науки Российской Федерации Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тихоокеанский государственный университет ЖИВЫЕ ОРГАНИЗМЫ В ЭКОСИСТЕМАХ. БИОЦЕНОЗЫ Методические указания к выполнению лабораторной работы по курсу Экология для студентов всех специальностей Хабаровск Издательство ТОГУ 2013 2 Живые организмы в экосистемах. Биоценозы. Методические указания к выполнению лабораторной работы по курсу Экология для студентов всех...»

«СУБКОНТРАКТАЦИЯ Егоров В.С., Пашков П.И., Сомков А.Е., Солодовников А.Н., Бобылева Н.В. СИСТЕМА МЕНЕДЖМЕНТА БЕЗОПАСНОСТИ ПИЩЕВОЙ ПРОДУКЦИИ НА МАЛЫХ ПРЕДПРИЯТИЯХ В СООТВЕТСТВИИ С ТРЕБОВАНИЯМИ МЕЖДУНАРОДНОГО СТАНДАРТА ISO 22000:2005 (НАССР) Москва 2009 1 Настоящее методическое пособие создано при содействии и под контролем СУБКОНТРАКТАЦИЯ со стороны Департамента поддержки и развития малого и среднего предпринимательства города Москвы, в рамках Комплексной целевой программы поддержки и развития...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Государственный университет - учебно-научно-производственный комплекс Учебно-научно-исследовательский институт информационных технологий Кафедра Электроника, вычислительная техника и информационная безопасность УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС по дисциплине Эксперимент, планирование, проведение, М.2-Б.2 анализ для направления 211000.682...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ Сыктывкарский лесной институт (филиал) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С.М. Кирова Кафедра автомобилей и автомобильного хозяйства ОРГАНИЗАЦИЯ АВТОМОБИЛЬНЫХ ПЕРЕВОЗОК И БЕЗОПАСНОСТЬ ДВИЖЕНИЯ Учебно-методический комплекс по дисциплине для подготовки дипломированных специалистов по направлению Транспортные средства....»

«МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ВЫПОЛНЕНИЯ РАЗДЕЛА БЕЗОПАСНОСТИ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ДЛЯ ВЫПУСКНИКОВ СПЕЦИАЛЬНОСТИ 190702 ОРГАНИЗАЦИЯ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДВИЖЕНИЯ Омск 2011 Министерство образования и науки РФ Сибирская государственная автомобильно-дорожная академия (СибАДИ) Кафедра Безопасности жизнедеятельности МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ВЫПОЛНЕНИЯ РАЗДЕЛА БЕЗОПАСНОСТИ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ДЛЯ ВЫПУСКНИКОВ СПЕЦИАЛЬНОСТИ 190702 ОРГАНИЗАЦИЯ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДВИЖЕНИЯ...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ФГАОУ ВПО УрФУ имени первого Президента России Б.Н.Ельцина В.И. Лихтенштейн, В.В. Конашков ОПРЕДЕЛЕНИЕ СВОЙСТВ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПО ПСИХОМОТОРНЫМ ПОКАЗАТЕЛЯМ Учебное электронное текстовое издание Издание второе, стереотипное Подготовлено кафедрой Безопасность жизнедеятельности Научный редактор: доц., канд. техн. наук А.А. Волкова Методические указания к деловой игре № П-8 по курсу Безопасность жизнедеятельности, Психология безопасности труда...»

«Смоленский промышленно-экономический колледж Методическое пособие Для семинарских занятий по дисциплине Химия (Бакалавариат) Составили: Матченко Н.А. Рецензент: Тригубова В.С. Допущено учебным Советом ИПР СПО в качестве учебно-методического пособия для преподавателей и студентов образовательных учреждений среднего профессионального образования. Методическое пособие Для семинарских занятий по дисциплине Химия (бакалавариат) Составили: Матченко Н.А.. Рецензент: Тригубова В.С. Смоленский...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра безопасности жизнедеятельности УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ ЭЛЕКТРОБЕЗОПАСНОСТЬ Основной образовательной программы по специальности: 280101.65 Безопасность жизнедеятельности в техносфере Благовещенск 2012 2 Печатается по решению редакционно-издательского совета инженерно-физического...»

«Министерство образования Украины Харьковский национальный университет МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ ОСНОВНЫХ ПАРАМЕТРОВ ИОННО-ФОТОННОЙ ЭМИССИИ МЕТАЛЛОВ Харьков 2003 2 1.УКАЗАНИЕ МЕР БЕЗОПАСНОСТИ К работе на установке по исследованию основных параметров ионно-фотонной эмиссии допускается персонал, аттестованный по Правилам технической эксплуатации электроустановок потребителей и правилам технической безопасности при эксплуатации электроустановок потребителями и имеющий по электрической...»

«БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ КНИГ, ПОСТУПИВШИХ В БИБЛИОТЕКУ Апрель 2010 МЕТОДИКИ ФГУ ВНИИЗЖ 1. 72-09 Методика выявления антител к вирусу инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота в реакции нейтрализации микрометодом / А.А. Нестеров, В.А. Мищенко, Д.К. Павлов, Т.И. Корпусова; ФГУ ВНИИЗЖ. - Владимир, 2010. - 22 с. 2. 93-09 Методические рекомендации по оценке безопасности на свиноводческих предприятиях в Российской Федерации / М.А. Титов, А.К. Караулов, А.А. Шевцов [и др.]; ФГУ ВНИИЗЖ. -...»

«РУКОВОДЯЩИЙ ДОКУМЕНТ ОТРАСЛИ СРЕДСТВА ИЗМЕРЕНИЙ ЭЛЕКТРОСВЯЗИ Методические указания по поверке сетевых анализаторов типа ANT-20 РД 45.1 01-99. 1 Область применения Настоящий руководящий документ отрасли устанавливает порядок поверки сетевых анализаторов типа ANT-20 Требования руководящего документа обязательны для выполнения специалистами метрологической службы отрасли, занимающимися поверкой данного типа средств измерений Руководящий документ отрасли разработан с учетом положений РД 50-660, ОСТ...»

«МГОУ Экология (Экозащитная техника и технология при подземной разработке месторождений) Глобальные навигационные спутниковые системы в обеспечении геодинамической безопасности разработки рудных месторождений Учебное методическое пособие для студентов специальности 130402, 130403, 130404, 130405, 130404.6, 130406, 150402, 3305500 Безопасность технологических процессов и производств Ю.В. Михайлов, В.Н. Морозов, В.Н. Татаринов МГОУ, 2008 2 Министерство образования и науки Российской Федерации...»

«МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ПУТЕЙ СООБЩЕНИЯ 14/12/11 Одобрено кафедрой Нетяговый подвижной состав ХОЛОДИЛЬНОЕ ОБОРУДОВАНИЕ ВАГОНОВ Методические указания к выполнению лабораторных работ для студентов V курса специальности 190302 ВАГОНЫ (В) РОАТ Москва – 2009 С о с т а в и т е л и : д-р. техн. наук, проф. К.А. Сергеев, канд. техн. наук, доц. А.А. Петров Р е ц е н з е н т – канд. техн. наук, доц. Т.Г. Курыкина © Московский государственный университет путей сообщения, ВВЕДЕНИЕ При...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ Рецензент: к.т.н., доц. Романова А.В. РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное агентство по образованию РФ Методические указания к выполнению курсового проекта по специальности Технология молока и молочных продуктов / Восточно-Сибирский государственный Сост. Г.Б Лев, Улан-Удэ, ВСГТУ, 2006. - 59 С. технологический университет Рассматриваются вопросы, связанные с порядком выбора темы, структурой и требованиями к выполнению курсового проКафедра Технология молочных...»

«База нормативной документации: www.complexdoc.ru ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО ГАЗПРОМ ФИЛИАЛ ООО КУБАНЬГАЗПРОМ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ ЦЕНТР ИНФОРМАЦИОННО-РЕКЛАМНЫЙ ЦЕНТР ГАЗОВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ (ИОО ИРЦ ГАЗПРОМ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО КОНТРОЛЮ ТЕХНИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ КРЕПИ СКВАЖИН (ВТОРАЯ РЕДАКЦИЯ) Москва 2002 В настоящей работе рассматриваются геофизические исследования для изучения технического состояния обсадных колонн и цементного камня, предопределяется необходимость проведения мониторинга...»

«Федеральное агентство по образованию Сибирская государственная автомобильно-дорожная академия (СибАДИ) Кафедра безопасности жизнедеятельности Методические указания по выполнению раздела Безопасность жизнедеятельности в дипломных проектах для выпускников СибАДИ специальности 190601 Автомобили и автомобильное хозяйство Составитель В.Л. Пушкарев Омск Издательство СибАДИ 2007 УДК 577.4 ББК 65.9(2)248 Рецензент зав. кафедрой, д-р техн. наук В.С. Сердюк (ОмГТУ) Работа одобрена научно-методическим...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ТЮМЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НЕФТЕГАЗОВЫЙ УНИВЕРСИТЕТ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ГОСУДАРСТВЕННОГО ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО СТАНДАРТА ПО ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПРАКТИК СТУДЕНТОВ специальности: 320700 - Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов 330100 - Безопасность жизнедеятельности в техносфере 330500 - Безопасность технологических процессов и...»

«Петрозаводский государственный университет БИОХИМИЯ БЕЛКОВ Методические указания к лабораторным занятиям по биологической химии для студентов II курса медицинского факультета Петрозаводск 1999 Рассмотрены и рекомендованы к печати на заседании редакционной комиссии по отрасли науки и техники “биология” 25 мая 1999 г. Напечатаны по решению редакционно-издательского совета университета Составители: М. Н. Яковлева, кандидат биологических наук, В. В. Осташкова, кандидат биологических наук....»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.