WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |

«С.Ю. Гармонов, Н.С. Шитова, Л.М. Юсупова КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Учебное пособие Казань КГТУ 2008 УДК 615:658.012.7(075) ББК 52.81:30.607(075) Г 20 ...»

-- [ Страница 2 ] --

Для того, что бы общество было уверено в высоком качестве фармацевтической продукции, в этом должен быть сначала уверен её производитель. Иметь такую уверенность и документально её подтвердить, в первую очередь, самому себе, а затем и любой внешней инспекции, позволяет работа в соответствии с правилами надлежащей практики. Однако необходимо иметь в виду, что они должны реализоваться, начиная с этапа создания ЛС в лаборатории и заканчивая хранением и реализацией лекарственных препаратов в аптечной сети. Только в этом случае, будет достигнута поставленная цель – обеспечить гарантию высокого качества и безопасность данного лекарства.

В мировом сообществе уже около 30 лет назад сформировалось мнение об ограниченных возможностях фармакопейных методов анализа для определения пригодности ЛС к применению. Согласно этим представлениям, соответствие фармакопейным требованиям является необходимым, но недостаточным условием для признания лекарств пригодными к предназначенному применению.

В практическом плане это означает, что отрицательные результаты испытания образцов серии готового ЛС по фармакопее являются достаточным основанием для того, чтобы их забраковать, но положительные результаты анализа, сами по себе, не дают ещё полной гарантии пригодности. По этим соображениям в «цивилизованных» странах ещё в середине прошлого века фармакопейный контроль стал дополняться другими формами обеспечения качества.

Многолетний отечественный и зарубежный опыт показал, что гарантировать качество ЛС можно лишь с помощью более строгого регламентирования всех этапов так называемого «жизненного цикла» ЛС: доклинических исследований, клинических испытаний, производства и реализации (оптовой и розничной). Современная международная концепция обеспечения качества ЛС заключается в разработке, утверждении и последующем регулярном контроле соблюдения правил, регламентирующих все этапы продвижения ЛС.

Контрольно-разрешительная система в фармацевтической области представлена на рис. 6.

Предрегистрараспределения Разрешение испытаний Переоценка эффективности Рис. 6. Контрольно-разрешительная система в фармацевтической области Среди документов, направленных на обеспечение качества ЛС, важнейшими в международной практике являются стандарты GLP, GCP, GMP, GPP и GDP:

– GLP (good laboratory practice – надлежащая лабораторная практика) предполагает тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным исследованием для исключения неожиданных неблагоприятных последствий при применении препарата у людей;

– GCP (good clinical practice – надлежащая клиническая практика) включает основные причины и требования к организации этих исследований, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав человека;

– GMP (good manufacturing practice – надлежащая производственная практика) осуществляет качественное производство, обеспечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государственным органом стандартам;

– GPP (good pharmacy practice – надлежащая фармацевтическая практика) распространяется на розничную торговлю, и понимается как профессиональная практика, в центре которой находятся интересы пациента и общества. Это способ реализации принципов фармацевтического обслуживания.

– GDP (good distribution practice – надлежащая оптовая реализация) регламентирует правила качественной дистрибьюторской практики.

Эти правила образуют комплекс базовых стандартов или кодексов профессиональной практики, регулирующих изучение, оценку и производство лекарственных препаратов.

Все эти стандарты одновременно преследуют две цели: защиту интересов потребителей медикаментов и содействие международной торговле ими за счет признания другими странами результатов работ, проведенных в одной стране.

Следует отметить, что эти правила – не самоцель, а мощное средство повышения качества продукции, причем не за счет огромных капиталовложений, а, в первую очередь, за счет улучшения организации производства, основанной на здравом смысле и научных методах.

В настоящее время в подавляющем большинстве стран мира, осуществляющих производство готовых ЛС, официально признаны требования, регламентирующие вопросы организации и ведения процесса производства и контроля качества ЛС. Около 140 государств присоединились к системе ВОЗ для удостоверения качества медикаментов в международной торговле, основанной на стандартах GMP.

Первые правила GMP были приняты в 1963 г. в США. В настоящее время подобные документы (национальные правила GMP) имеются более чем в сорока странах. Кроме того, существуют региональные правила GMP, а именно: правила GMP стран ЕС, правила GMP стран участников «Соглашения по фармакологическому контролю», правила GMP ASEAN (Association of South East Asian Nation – ассоциация стран Юго-Восточной Азии) и Международные правила GMP – GMP ВОЗ.

В нашей стране до 80-х годов XX в. государственные правила организации производства и контроля качества ЛС отсутствовали. Единственным документом, посвященным рассматриваемому вопросу, был руководящий технический материал РТМ 64–7–81– «Основные требования к организации производства и контролю качества готовых ЛС».

Однако данный документ не получил широкого распространения и был известен только узкому кругу специалистов.

В 1980 г. появился новый руководящий документ – положение РДП 64–3–80 «Требования к помещениям для производства ЛС в асептических условиях». И только в 1991 г. с учетом действующих в то время международных, региональных и национальных правил разных государствн в нашей стране впервые были разработаны правила GMP – РД 64– 125–91 «Правила организации производства и контроля качества ЛС». В этом документе нашли отражение все основные производственные факторы, оказывающие влияние на качество готовых ЛС, а именно: здания и помещения, персонал, оборудование, организация и ведение процесса производства, документация, постадийный контроль процесса производства, контроль качества готового продукта, а также классификация помещений производства стерильных ЛС. Кроме того, в документ были включены такие понятия, как «обеспечение качества» и «валидация».

Первые отечественные правила GMP явились нормативной базой для проектирования, реконструкции и технического перевооружения фармацевтических предприятий и ведения процесса производства на отвечающем международным требованиям уровне. Документ обосновывал необходимость организации фармацевтического производства в соответствии с принципами, требованиями и нормами права GMP, что позволяет выпускать конкурентоспособные, эффективные и безопасные ЛС.

Правила GMP регламентируют следующие положения:

– организационную структуру предприятия;

– обязанности отдела контроля качества;

– квалификацию персонала;

– характеристики зданий и помещений, оборудования;

– особенности проведения контроля компонентов и укупорочных материалов ЛС;

– организацию технологического процесса;

– критерии оценки и использования маркировочных материалов;

– операции по упаковке и маркировке;

– сроки годности, хранения и отгрузки;

– регистрацию, лабораторный контроль (анализ физико-химических параметров, определение стабильности, хранение стандартных образцов, содержание лабораторных животных) и отчетность.

При усовершенствовании этих правил разрабатываются документы, регламентирующие требования к процессу производства конкретных видов фармацевтической продукции.

В правилах GMP особое значение придается валидации фармацевтического производства: это документированное подтверждение соответствия условий производства, оборудования, технологического процесса, качества промежуточных и готовых фармацевтических продуктов требованиям действующей нормативной документации.

Внедрение правил GMP, носящих системный и профилактический характер, а также последующее инспектирование действующих предприятий государственными органами направлено на предотвращение дефектов, способных отрицательно повлиять на качество готовых ЛС в процессе их производства.

Меры нормативного регулирования принимаются:

– при выявлении случаев загрязнения продукции микроорганизмами и токсичными химикатами;

– в случае несоответствия партий установленным спецификациям;

– при использовании неадекватной или непроверенной методики испытаний;

– для предотвращения умышленного смешивания в целях разбавления или скрытия загрязнения;

– при неспособности обеспечить единообразие физико-химических параметров каждой партии;

– в случае нарушения операций по упаковке и этикетированию;

– при отсутствии информации, позволяющей установить стабильность качества ЛС в течение определенного периода, и др.

В 1996–1997 гг. по заданию Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности ЛС отечественные правила были переработаны и в феврале 1998 года в виде ОСТ 42–510–98 утверждены МЗ РФ.

В настоящее время в Российской Федерации действует ГОСТ Р 52249 – 2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», идентичный Правилам производства ЛС Европейского союза. Документ представляет собой свод правил и требований по организации производства и контроля качества ЛС медицинского назначения. Основные положения распространяются также на последние стадии производства ЛВ, предназначенных для изготовления готовых ЛС. Эти правила являются обязательными для всех производителей ЛС независимо от их ведомственной подчиненности и форм собственности.

Настоящий документ включает следующие основные разделы: управление качеством, персонал, помещения и оборудование, документацию, производство, контроль качества, работу по контрактам на производство продукции и проведение анализов, рекламации и отзыв продукции, самоинспекцию. Кроме того, классификация «чистых» производственных помещений приведена в соответствии с классификацией GMP ЕС. В конце ряда разделов содержатся специфические требования к производству стерильных готовых ЛС. Соблюдение ГОСТ Р 52249–2004 должно обеспечить производство ЛВ и всех групп готовых ЛС на современном уровне и таким образом гарантировать высокое качество готовых продуктов.

В современном мире ЛС сопутствуют человеку в течение всей его жизни, поэтому врачи и пациенты должны быть уверены в их качестве, надежности и безопасности. При этом создание нового препарата невозможно без научных исследований с участием человека в качестве субъекта-испытуемого. Это связано с тем, что получить полную информацию о лекарстве, основываясь только на экспериментах на животных, практически нереально. У животных отличается фармакокинетика препаратов, сложно моделировать многие болезни, а адекватно исследовать реакцию на психотропный препарат вообще невозможно. При разработке и изучении новых препаратов приходится решать две главные проблемы: с одной стороны, необходимо получить достоверные данные об эффективности и безопасности ЛС у человека, с другой, при клинических исследованиях нужно соблюдать права личности, не подвергать участников медицинского эксперимента риску.

В настоящее время при проведении клинических испытаний исследователи всего мира руководствуются основными правилами GСР.

Предпосылкой к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с толидомидом, разыгравшаяся в 1959–1961 гг. В ФРГ, а затем в некоторых других странах возникла вспышка фокомелии («тюленьи конечности») – врожденной аномалии развития.

Под термином «Надлежащая клиническая практика» понимают стандарт клинических исследований, охватывающий планирование, проведение, завершение, проверку, анализ результатов, составление отчетов и ведение документации, который обеспечивает научную значимость исследований, их этическую приемлемость и полную документированность клинических характеристик изучаемого ЛС. Как уже отмечалось, потребительские свойства лекарственных препаратов (эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества) обеспечиваются благодаря соблюдению важнейших отраслевых правил, т.е. стандартов или кодексов GLP, GCP и GMP в процессе их разработки, испытания и производства.

Правила надлежащей клинической практики ВОЗ были подготовлены в 1991–1993 гг.

Для этого было проведено несколько совещаний, в которых участвовали сотрудники органов нормативного контроля лекарств, представители фармацевтической промышленности и ученые-медики из Бельгии, Бразилии, Дании, Замбии, Индонезии, Китая, России, США, Швеции и Японии. Выработанный в ходе совещаний проект Правил рассылался на согласование органам государственного управления, научным учреждениям и производителям лекарств во многие страны мира. Окончательный вариант документа был утвержден в 1993 г. на 6-м заседании Комитета экспертов ВОЗ по использованию основных лекарств и опубликован в качестве приложения к докладу этого комитета в 1995 г.

Таким образом, документ ВОЗ отражает глобальный консенсус министерств здравоохранения более 190 стран–членов Организации. Основные правила GСР были приняты в 1964 г. на основе Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Причиной возникновения этого документа явилась потребность защитить права лиц, принимающих участие в клинических испытаниях в качестве испытуемых, а так же необходимость получить гарантию того, что данные, полученные в ходе исследования лекарственных препаратов, точно отражают реальность. В разных странах правовые аспекты проведения клинических испытаний были разные, поэтому был создан единый кодекс правил.

Международная конференция по гармонизации требований к лекарствам (ICH) разрабатывала свои рекомендации по GCP в период с 1992 по 1996 гг. К их подготовке привлекались многие эксперты, участвовавшие в разработке документа ВОЗ. В итоге, оба документа согласуются друг с другом в части принципов, хотя между ними имеются определенные различия. Правила ICH являются результатом процесса гармонизации, в котором принимали участие контрольно-разрешительные органы и инновационная фармацевтическая промышленность Евросоюза, США и Японии (отсюда одно из названий конференции – «трехсторонняя инициатива»).

Правила GСР – это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и сообщаются их результаты.

При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GСР объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.

В соответствии с правилами GСР клиническое испытание проходит в правовом пространстве, которое определяют, с одной стороны, официальные инстанции (в России это Министерство здравоохранения, Фармакологический государственный комитет и Государственный институт доклинической и клинической экспертизы лекарств), с другой, независимый этический комитет. Четыре стороны участвуют в любом современном клиническом испытании нового ЛС: спонсор исследования (обычно это фармацевтическая компания), монитор (или контрактно-исследовательская организация), врач-исследователь и пациент. Успешное выполнение проекта предполагает сотрудничество спонсора, исследователя и монитора во благо конкретного пациента и общества в целом.

С 1999 г. клинические исследования ЛС в Российской Федерации проводятся согласно «Правилам проведения качественных клинических испытаний (GСР)», принятым в качестве стандарта отрасли – ОСТ №42–511–99 от 29.12.98 г.; «Положению о порядке проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств» № 291–22/ от 04.11.99 г.; «Положению о Комитете по этике при Федеральном органе контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств» от 21.06.2000 г.

В настоящее время правовой базой для проведения клинических исследований в России является Федеральный закон «О лекарственных средствах», который гласит: «Целью клинических исследований ЛС является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности ЛС, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения ЛС и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами». В соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» правовую основу проведения клинических исследований в России составляют следующие документы: решение Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности ЛС и медицинской техники о проведении клинических исследований; договор о проведении клинических исследований между учреждением здравоохранения и организациейразработчиком ЛС. Договор должен содержать сведения о сроках и объемах клинических исследований, общей стоимости программы клинических исследований, форме представления результатов клинических исследований в Федеральный орган контроля качества ЛС, а также сведения об условиях страхования здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях.

Очевидно, что в России при выборе основы для принятия национальных требований GCP следовало бы рассмотреть различные альтернативы. Насколько можно судить, вариант использования руководства ВОЗ не рассматривался. Между тем, имеются веские аргументы в пользу именно такого варианта. Основное преимущество правил ВОЗ заключается в том, что они пригодны для применения в любом регионе мира и в странах с различными традициями, особенностями культуры и социально-экономическими условиями.

Российские специалисты из Минздрава России участвовали в разработке и утверждении этого документа на всех этапах: предварительные консультации, заседание экспертного комитета, уставная сессия Организации. Иначе говоря, данное руководство составлено при участии России и адресовано всем странам-членам ВОЗ, в том числе и России.

Все эти соображения указывают на необходимость пересмотра правил GCP с учетом новых проблем исследовательского и регуляторного характера и выработки консенсуса на мировом уровне. Наряду с этим, нуждаются в гармонизации процедуры инспектирования клинических баз, мониторинга и аудита отдельных исследований с тем, чтобы обеспечить взаимное признание результатов на международном уровне. Решение подобных задач под силу лишь организациям, имеющим глобальный характер, например ВОЗ. По имеющимся сведениям такая работа уже начата. Необходимо отслеживать прогресс в этой деятельности и использовать ее результаты по мере их обнародования.

3.4.3. Надлежащая лабораторная, дистрибьюторская и фармацевтическая практика Правила надлежащей лабораторной практики (GLP) формально определяются как система качества, касающаяся организационного процесса и условий, в которых неклинические исследования безопасности в сфере охраны здоровья планируются, выполняются, контролируются и регистрируются, включая составление отчетов и их архивирование. Они распространяются на работу фармакологических, токсикологических и других лабораторий биологического профиля и направлены на обеспечение приемлемости результатов научных исследований на этапе экспериментального излучения новых лекарственных препаратов.

Правила GLP, как и два других вышеупомянутых стандарта, впервые появились в США. Первый вариант правил был опубликован Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам (FDA) 19 ноября 1976 г. как проект нормативного документа. Он был предложен в связи с выявлением фактов серьёзных недостатков, включая фальсификацию данных, в материалах по изучению безопасности новых лекарств, представляемых разработчиками (спонсорами). В 1979 г. этот документ вступил в силу в качестве официальных требований. В 1980 г. аналогичные требования были выпущены американским Агентством по охране окружающей среды от химических продуктов сельскохозяйственного и промышленного назначения.

При разработке Правил GLP были использованы принципы обеспечения качества, ранее воплощенные в требованиях GMP. Наряду с этим, в них было включено положение о необходимости гуманного обращения с лабораторными животными. Как известно, эксперименты на животных практиковались с глубокой древности. Ещё в трудах древнегреческого врача и естествоиспытателя Галена описаны чрезвычайно жестокие по современным представлениям опыты.

В СССР в 1991 г. коллективом сотрудников Всесоюзного научного центра биологически активных веществ Минмедпрома (ВНЦ БАВ) были разработаны отечественные правила GLP (РД 64–126–91). При их составлении использовался американский стандарт и некоторые национальные документы. Кроме того, в текст Правил были включены требования в отношении объёма доклинических испытаний безопасности химических веществ и конкретные методические указания по изучению различных видов токсичности. По ряду причин этот документ не оказал заметного влияния на практику отраслевых исследований. В дальнейшем работа в этом направлении была приостановлена.

Правила лабораторной практики устанавливают требования к организации, планированию и проведению доклинических исследований ЛС, оформлению результатов и контролю качества. В документе изложены термины и определения, принципы проведения доклинических исследований ЛС, система обеспечения качества доклинических исследований, стандартные операционные процедуры, требования к помещениям, оборудованию, тест-системам, исследуемым и стандартным препаратам, планированию и проведению исследований, составлению отчета о проведенных исследованиях, соблюдению конфиденциальности, ведению архива.

Правила GLP определяют методологию, уровень организации и проведения доклинических исследований ЛС. Этими правилами регламентируются следующие требования к:

– административной структуре испытательного центра;

– квалификации и обязанностям специалистов;

– организации рабочих мест;

– документированию проводимых исследований;

биомоделям.

Согласно Правилам, к доклиническим исследованиям ЛС относятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие экспериментальные исследования, проводимые в целях получения оценок и доказательств эффективности и безопасности ЛС путем применения научных методов.

Контроль качества за проведением доклинических исследований ЛС включает оформление перечня исследований, проводимых в научно-исследовательском учреждении, с указанием для каждого исследования руководителя и заказчика, названия исследуемого ЛС, описания тест-системы, даты начала и состояния каждого исследования на текущий момент; оценку протоколов и методов исследования на соответствие правилам лабораторной практики; мониторинг текущих исследований; отчет о проведенных проверках и рекомендации по устранению недостатков.

Стандартные операционные процедуры разрабатываются на все производственные операции, включая поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование и хранение исследуемых и стандартных веществ; обслуживание и калибровку измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды; приготовление реактивов, питательных сред, кормов; ведение записей, отчетов и их хранение; обслуживание помещений, в которых содержатся тест-системы; прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию и уход за тест-системами; правила обращения с тест-системами; обезвреживание или утилизация тест-систем; осуществление программы по обеспечению качества доклинических исследований.

Доклиническое исследование ЛС должно проводиться в соответствии с протоколом, в котором отражены цель работы и методы, используемые для достижения этой цели. Сотрудники, принимающие участие в проведении доклинического исследования, обязаны соблюдать конфиденциальность в отношении любых данных, полученных в ходе исследования.

В 1994 г. были приняты правила GDP во исполнение директивы Совета Европейского союза (ЕС) от 31 марта 1992 г.. Они устанавливают специальные требования к персоналу, документации, помещениям и оборудованию, осуществлению поставок и порядку возвратов ЛС. В соответствии с правилами GDP дистрибьюторы имеют право закупать ЛС только у владельцев лицензий на оптовую реализацию, производство или импорт ЛС.

Процесс хранения ЛС должен быть организован таким образом, чтобы их реализация осуществлялась в соответствии со сроками поступления, т.е. при наличии нескольких партий одного наименования первоначально должны реализовываться ЛС более раннего поступления.

В 1991 г. в Швеции состоялось совещание специалистов в области фармации из десяти стран, на котором был принят документ «Стокгольмское письмо по ОРР», адресованное Совету Международной федерации фармацевтов (International Pharmaceutical Federation – FIP). В 1993 г. в Токио на совещании FIP по адаптации международных правил GPP их рекомендовали для использования национальными и международными фармацевтическими организациями, государственными органами в качестве общепринятых стандартов надлежащей аптечной практики. Правила GPP базируются на концепции оказания фармацевтической помощи, предоставляемой фармацевтическими работниками.

К основным элементам GPP относятся следующие виды деятельности:

– пропаганда здорового образа жизни;

– лекарственное обеспечение и связанные с этим вопросы управления;

– содействие процессу проведения правильного и ответственного лекарственного самолечения;

– содействие процессу правильного прописывания и применения препаратов.

Для каждого из перечисленных элементов GPP должны быть разработаны и внедрены в практику национальные стандарты.

Правилами GPP регламентируются условия хранения ЛС, включая требования к помещениям, организации рабочих мест, используемому оборудованию, а также процедура уничтожения ЛС с истекшим сроком годности. Особое внимание уделяется обеспечению качества ЛС, индивидуально изготовляемых в условиях аптек.

В настоящее время в мире происходят активные процессы гармонизации требований в области обеспечения качества ЛС как между странами, так и между целыми регионами. В рамках ВОЗ в настоящее время функционирует Система сертификации качества ЛС для международной торговли. В рамках этой Системы страной-экспортером выдается сертификат ЛС, который предоставляется уполномоченному регламентирующему органу страны-импортера. Сертификат содержит сведения о соответствии производства ЛС требованиям GMP, результатах проведения инспектирования предприятия-изготовителя и др.

Фармацевтические продукты могут предотвращать или излечивать болезни, но только при условии, что они безвредны, эффективны, отличаются приемлемым качеством и рационально используются. Неэффективные, потенциально опасные препараты низкого качества могут удлинить период лечения и даже утяжелить состояние, подлежащее излечению. Они способны повредить здоровью индивидуального потребителя, а в некоторых случаях и здоровью всего населения страны.

В 1992 г. в России был принят Закон «О защите прав потребителей», который устанавливает права потребителей на приобретение товаров надлежащего качества и безопасных для жизни и здоровья, получение информации о товарах и об их изготовителях, просвещение, государственную и общественную защиту их интересов. С введением данного закона была введена сертификация.

Сертификация – форма осуществляемого органом по сертификации подтверждения соответствия ЛС требованиям технических регламентов, положениям стандартов или условиям договоров.

Подтверждение соответствия – документальное удостоверение соответствия ЛС требованиям технических регламентов и положениям стандартов.

Орган по сертификации – юридическое лицо, аккредитованное в установленном порядке для выполнения работ по сертификации.

Аккредитация – официальное признание органом по аккредитации компетентности физического или юридического лица выполнять работы в определенной области оценки соответствия.

Оценка соответствия – прямое или косвенное определение соблюдения требований, предъявляемых к объекту.

Знак соответствия – обозначение, служащее для информирования приобретателей о соответствии объекта сертификации национальному стандарту.

Сертификат соответствия – документ, удостоверяющий соответствие ЛС требованиям технических регламентов и положениям стандартов.

Система сертификации – совокупность правил выполнения работ по сертификации, ее участников и правил функционирования системы сертификации в целом.

Таким образом, сертификация – процедура, посредством которой третья сторона даёт письменную гарантию, что продукция, процесс или услуга соответствуют заданным требованиям. Третья сторона – это лицо или орган, признаваемые независимыми от участвующих сторон в рассматриваемом вопросе. Участвующие стороны представляют, как правило, интересы поставщиков и покупателей. Необходимым условием является наличие системы сертификации, располагающей собственными правилами процедуры и управления для проведения сертификации соответствия.

В России сертификация лекарственных средств и сырья производится в соответствии с правилами по ее проведению в системе сертификации ГОСТ Р.

Настоящие правила определяют основные принципы и требования, связанные с порядком сертификации зарегистрированных на территории РФ лекарственных преапаратов отечественного и зарубежного производства с целью защиты прав и интересов потребителей и проведения единой государственной политики в области обеспечения населения высококачественными и безопасными ЛС. В соответствии с этими правилами на территории РФ вводится сертификат соответствия ЛС единого образца, который оформляется органами по сертификации на заявителя препарата и выдается органами по сертификации сроком на один год. ЛС подлежат реализации на территории РФ при наличии сертификата соответствия и в сроки, указанные в нормативной документации, утверждаемой Минздравом России.

Контроль ЛС отечественного и зарубежного производства при сертификации должен проводиться только по нормативным документам, утвержденным Министерством здравоохранения Российской Федерации (Госфармакопея, фармакопейные статьи, нормативные документы на ЛС зарубежного производства).

Обязательному контролю по всем показателям подлежат:

– ЛВ, используемые для изготовления ЛС в аптечных учреждениях;

– наркотические и психотропные вещества (субстанции и ЛФ);

– ЛС для наркоза (в том числе и ингаляционного), за исключением кислорода и закиси азота;

– ЛФ для детей;

– препараты инсулина.

В правилах также указаны требования к органам по сертификации. Органы по сертификации ЛС создаются на базе организаций, имеющих статус юридического лица, находящихся в ведении органов исполнительной власти в сфере здравоохранения или фармацевтической деятельности субъектов Российской Федерации, обладающих необходимой компетентностью, отвечающих требованиям, установленным настоящим документом и не являющихся производителями, продавцами и потребителями (покупателями) сертифицируемых ЛС.

Орган по сертификации ЛС должен располагать необходимыми средствами и документированными процедурами, позволяющими проводить сертификацию, включая:

– квалифицированный персонал, имеющий соответствующее образование, знающий нормы, правила и нормативные документы, касающиеся сертификации ЛС, и имеющий опыт работы в области контроля качества ЛС;

– актуализированный фонд НД на ЛС и методы испытаний;

– организационно-методические документы, устанавливающие правила и порядок сертификации ЛС, в том числе правила рассмотрения апелляций и отмены (приостановления) действия сертификатов соответствия;

– реестр сертифицированных ЛС.

Орган по сертификации ЛС должен обеспечивать конфиденциальность информации, являющейся коммерческой тайной.

К основным функциям органа по сертификации ЛС относятся:

работы;

– формирование и обновление фонда нормативных документов, используемых при сертификации ЛС;

– прием и рассмотрение заявок на сертификацию ЛС, а также апелляций, подготовка решений по ним;

– оформление и выдача сертификатов соответствия, ведение реестра сертифицированных ЛС;

– отмена или приостановление действия выданных сертификатов соответствия;

персонала;

– взаимодействие с контрольными лабораториями и органами по сертификации ЛС.

За рубежом создана и функционирует система сертификации ЛС для международной торговли ВОЗ, в которой осуществляются следующие основные взаимосвязанные виды деятельности:

поставщиков;

– производство ЛС в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP);

– управление контролем качества ЛС;

– инспектирование предприятий и оценка выполнения надлежащей производственной практики;

– выдача требуемых сертификатов;

– расследование рекламаций и уведомление соответствующих органов о серьёзных дефектах качества ЛС и связанной с их применением потенциальной опасности.

Все остальные виды деятельности являются сопутствующими и подчинены основным видам деятельности.

Участие в Системе сертификации ВОЗ и выполнение её положений являются необходимыми условиями для экспорта ЛС в третьи страны. Чтобы присоединиться к Системе сертификации ВОЗ с целью экспорта, недостаточно формально выполнять все указанные виды деятельности, их надо осуществлять эффективно. Механизмы и правила, обеспечивающие эту эффективность, выработаны и отражены как в документах ВОЗ, так и в нормативно-правовых актах и стандартах ЕС.

В рамках Системы выдаются три типа сертификатов.

• Сертификат фармацевтического продукта:

– используется, когда продукт впервые рассматривается на предмет регистрации;

– подтверждает, что продукт разрешен к применению в стране-экспортере;

– удостоверяет, что помещения, в которых производится продукт, регулярно инспектируются и отвечают требованиям GMP;

– удостоверяет, что информация о применении ЛП, приложенная к сертификату, одобрена в стране-экспортере.

• Заявление о регистрационном статусе фармацевтического продукта:

– подтверждает, что продукт зарегистрирован в стране-экспортере;

– используется странами-импортерами при рассмотрении предложений по международным тендерам и для облегчения первичного отбора и обработки информации.

• Сертификат серии фармацевтического продукта подтверждает качество, а также срок годности конкретной серии или поставки продукта, уже зарегистрированного в стране-экспортере.

4. УСТАНОВЛЕНИЕ ПОДЛИННОСТИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Испытание па подлинность – это подтверждение идентичности анализируемого ЛВ (ЛФ), осуществляемое на основе требований фармакопеи или другой нормативной документации. Испытания выполняют физическими, химическими и физико-химическими методами. Непременным условием объективного испытания подлинности ЛВ является идентификация тех ионов и функциональных групп, входящих в структуру молекул, которые обусловливают фармакологическую активность. С помощью физических и химических констант (удельного вращения, рН среды, показателя преломления, УФ- и ИК-спектров) подтверждают и другие свойства молекул, оказывающие влияние на фармакологический эффект.

Большинство ЛВ являются органическими соединениями (до 90%), поэтому в дальнейшем в основном будут рассмотрены методы установления подлинности ЛВ органической природы. Установление подлинности неорганических ЛВ сводится к проведению реакций обнаружения соответствующих ионов (катионов и анионов) в составе анализируемого вещества, которые изложены в общем курсе аналитической химии и по этой причине в данном пособии не будут представлены.

Из множества химических реакций органических ЛВ для этих целей применяются лишь те реакции, которые сопровождаются характерным аналитическим сигналом (выделением газа, образованием осадка или окрашенного соединения и т.д.). Такие реакции называются аналитическими. Реакции с внешним эффектом, характерным только для определенной функциональной группы, называются специфическими. Как правило, химические реакции неспецифичны и в лучшем случае селективны, т.е. дают аналитический сигнал, характерный для нескольких соединений или класса органических веществ.

Химические методы установления подлинности органических ЛВ имеют свою специфику по сравнению с анализом неорганических соединений. Идентификация органического ЛВ включает не только установление его элементного состава, но и определение специфического молекулярного строения. В связи с этим методы установления подлинности органических ЛВ подразделяют на элементный анализ и анализ по функциональным группам. Под функциональной группой подразумевается структурный фрагмент молекулы, характерный для данного класса органических соединений и определяющий его химические свойства. Соединения, содержащие несколько функциональных групп, называются полифункциональными. Следует отметить, что многие органические реакции протекают медленно, по сложному механизму, сразу в нескольких направлениях, зависят от состава среды, рН, наличия заместителей в молекуле органического вещества. С этим обстоятельством связана необходимость проведения предварительной химической модификации органических ЛВ с большой молекулярной массой для получения растворимых в воде или летучих неорганических веществ (кислоты, аммиак, сероводород, диоксид серы и др.) или органических соединений (например, альдегидов), которые можно селективно определять простыми методами и с достаточной чувствительностью в реакционной смеси.

Огромное число органических ЛВ и особенности их строения не дают возможности создать для идентификации химическими методами простую схему систематического разделения, подобно существующим в качественном неорганическом анализе. В связи с этим систематический анализ по установлению подлинности органических ЛВ сводится к совокупности следующих этапов:

– предварительные испытания (определение физических свойств и констант, растворимости, проведение пиролиза);

– обнаружение отдельных элементов;

– обнаружение функциональных групп.

Физические константы. Нахождение температур плавления и кипения, плотности, показателя преломления ЛВ и сопоставление их с литературными данными дают полезную для идентификации информацию. Однако эти данные не годятся для классификации органических ЛВ, так как они почти не связаны с их химическими свойствами.

Степень белизны порошкообразных ЛВ. Физический метод для определения степени белизны впервые включен в ГФ ХI. Степень белизны (оттенка) твердых ЛВ можно оценить различными инструментальными методами на основе спектральной характеристики света, отраженного от образца. Для этого измеряют коэффициенты отражения при освещении образца белым светом, полученным от специального источника со спектральным распределением или пропущенным через светофильтры с максимумом пропускания нм (красный) или 459 нм (синий). Можно также измерить коэффициент отражения света, пропущенного через зеленый светофильтр (522 нм). Коэффициент отражения r – это отношение величины отраженного светового потока к величине падающего светового потока. Он позволяет определить наличие или отсутствие у ЛВ цветового оттенка по степени белизны и степени яркости. Для белых или белых с сероватым оттенком веществ теоретически равна 1. Вещества, у которых = 0,95–1,00, а 0,85, имеют сероватый оттенок.

Более точно оценку белизны ЛВ можно осуществить с помощью спектрофотометров отражения. Интенсивность цветовых или сероватого оттенков устанавливают по абсолютным коэффициентам отражения R. Прибор настраивают по эталону, у которого R = 1.

Cтепень белизны у веществ с желтоватым, кремоватым и розоватым оттенками соответствует отношению R459/R614, а имеющих голубоватый оттенок – R614/R459. Степень яркости характеризуют значением максимального коэффициента отражения образца в видимой области (Rmax). Значения степени белизны и степени яркости являются характеристиками качества белых и белых с оттенками ЛВ. Их допустимые пределы регламентируются в частных статьях.

Растворимость. Использование растворимости органических ЛВ в определенных растворителях и реагентах в целях классификации более обосновано. Эта характеристика связана с химическими свойствами данного органического ЛВ.

Органические ЛВ обычно нерастворимы в воде, хотя некоторые из них малорастворимы в воде и легкорастворимы в спиртах. В то же время большее число органических ЛВ растворяется в неполярных растворителях. Растворение жидкостей в жидкости также может служить их характеристикой. Обычно неполярные жидкости растворяются в спиртах или их смесях с водой лучше, чем твердые вещества.

Для рационального выбора растворителя при проведении анализа растворители удобно сгруппировать по определенным свойствам. Из физических свойств, прежде всего, важна диэлектрическая проницаемость растворителя, поскольку с ней связана диссоциирующая способность среды. По значению растворители делятся на три группы:

– растворители с высокими значениями ( 40); в них в разбавленных растворах соединение полностью диссоциировано.

– растворители со средними значениями (15 40); в них растворенные соединения значительно ассоциированы (неполная диссоциация).

– растворители с низкими значениями ( 15); в них растворенные соединения находятся в виде недиссоциированных молекул или ассоциатов.

Растворение ЛВ в органических растворителях часто является не только физическим процессом, так как при этом возможны взаимодействия и даже химические реакции между молекулами растворенного вещества и растворителя. В результате этого молекулы растворителя в растворах могут приобретать свойства, отличные от их свойств в чистых жидкостях. Например, сильнополярное вещество при растворении поляризует молекулы растворителя. Растворитель может затруднять реакции между растворенными веществами, поэтому его нельзя во всех случаях считать просто инертной средой. В связи с этим все растворители классифицируют на следующие группы:

1. Протонные растворители – это соединения, молекулы которых способны отдавать или присоединять протоны. Наибольшее значение имеют вода, спирты, амины и карбоновые кислоты. Эти растворители растворяют многие ионные и ковалентные соединения, при этом молекулы и ионы растворенных веществ в их растворе существенно сольватированы. Они обладают как нуклеофильными, так и электрофильными свойствами. Диэлектрическая проницаемость этих растворителей колеблется в широких пределах. В этих растворителях анионы сильно сольватированы, и атомы водорода этих растворителей способны к образованию водородных связей:

Поскольку эти растворители имеют неподеленную пару электронов и обладают электронодонорными свойствами, они могут сольватировать катионы:

2. Неполярные или малополярные апротонные растворители – это соединения нейтрального характера, молекулы которых не способны ни отдавать, ни присоединять протоны, их молекулы не ионизированы. Они в меньшей степени растворяют ионные соединения, а вещества с ковалентным типом связи – гораздо легче. Растворители этой группы (углеводороды и их галогенпроизводные, диэтиловый эфир, бензол, диоксан, пиридин) имеют низкую диэлектрическую проницаемость.

3. Диполярные апротонные растворители. К этой группе относятся ацетон, диметилсульфоксид, нитробензол и др. Данные растворители имеют относительно высокую диэлектрическую проницаемость и отсутствие атомов водорода для образования водородной связи.

Основные физические константы некоторых широко используемых органических растворителей приведены в табл. 1.

Основываясь на растворимости органических ЛС в воде и эфире, их можно разделить на следующие группы:

Группа I. Растворимы в воде, нерастворимы в эфире. ЛВ, на свойства которых преобладающее влияние оказывают полярные группировки: соли, сахара, аминоспирты, оксикарбоновые кислоты, ди- и поликарбоновые кислоты, амиды, алифатические аминокислоты, сульфокислоты.

Группа II. Растворимы в эфире, нерастворимы в воде. ЛВ, на свойства которых преобладающее влияние оказывают неполярные группы: углеводороды и их галогенпроизводные, простые и сложные эфиры, спирты с более чем пятью атомами углерода, высшие альдегиды и кетоны, средние и высшие карбоновые кислоты, ароматические карбоновые кислоты, фенолы, тиофенолы, высшие амины.

Группа III. Растворимы и в воде, и в эфире. Это вещества, на свойства которых оказывают влияние и полярные и неполярные группы: низшие алифатические спирты, низшие алифатические альдегиды и кетоны, амиды кислот, низшие и средние карбоновые кислоты, многоатомные фенолы, алифатические амины, аминофенолы.

Группа IV. Нерастворимы ни в воде, ни в эфире. К этой группе относятся высокомолекулярные ЛВ, некоторые аминокислоты (цистин, тирозин), высшие амины.

Таблица 1. Физические константы некоторых широко используемых растворители:

Неполярные или малополярные апротонные растворители:

Диполярные апротонные растворители:

Таким образом, система классификации органических ЛВ по их растворимости в различных растворителях включает деление на две большие группы по отношению их растворимости в воде. Затем каждая из этих групп подразделяется на основании их отношения к другим растворителям. В свою очередь, растворимые в воде соединения делятся на две группы: соединения, растворимые в эфире, и соединения, нерастворимые в нем. Далее на основании растворимости органических соединений в растворах кислот и оснований они подразделяются на кислые, основные и нейтральные соединения.

ЛВ, имеющие кислый характер, растворяются в растворах щелочей или в растворе бикарбоната натрия с образованием солей. Органические кислоты, главным образом низкомолекулярные, константа диссоциации которых больше, чем у угольной кислоты (4,3·10–7) (например, для уксусной кислоты 1,7·10–5), растворяются в растворах бикарбонатов с выделением углекислого газа:

Более слабые кислоты, константа диссоциации которых больше, чем вторая константа диссоциации угольной кислоты (5,6·10–11), растворяются без образования углекислого газа.

Растворимы и в щелочах, и в растворе бикарбоната натрия карбоновые, сульфоновые кислоты, нитрофенолы. В растворах щелочей растворимы фенолы, тиофенолы, меркаптаны, первичные алифатические нитросоединения. При действии щелочей органические основания выделяются в виде солей в кристаллическом состоянии, либо в виде масел. Жирные кислоты с числом углеродных атомов более 12 при добавлении щелочей уже не дают прозрачных растворов: вместо этого образуются опалесцирующие мыльные растворы.

В разбавленной соляной кислоте растворимы алифатические и ароматические амины вследствие образования гидрохлоридов. Следует отметить, что растворимость ариламинов сильно падает с увеличением числа арильных групп: для дифениламина она очень мала, а трифениламин практически нерастворим.

Некоторые ЛВ растворимы как в кислотах, так и в щелочах. К числу подобных амфотерных веществ относятся аминокислоты, аминофенолы, аминосульфоновые кислоты.

Для исследования нейтральных ЛВ, нерастворимых в воде, можно использовать концентрированную серную кислоту. Растворение в ней часто сопровождается химическими реакциями, признаком которых может являться разогревание, выделение газов и т.д. Проба с серной кислотой не дает возможности отнести вещество к одной из перечисленных выше групп, однако она позволяет сделать полезные выводы: ненасыщенные соединения превращаются в водорастворимые эфиры серной кислоты, кислородсодержащие соединения обычно переходят в раствор с образованием оксониевых солей, спирты этерифицируются или гидратируются, олефины могут полимеризоваться, некоторые углеводороды сульфируются, иод- и бромсодержащие соединения разлагаются с выделением иода и брома.

Насыщенные алифатические и ароматические углеводороды, а также их галогенпроизводные нерастворимы в концентрированной серной кислоте.

В ГФ ХI растворимость рассматривают не как физическую константу, а как свойство, которое может служить ориентировочной характеристикой испытуемого препарата. Наряду с температурой плавления растворимость вещества при постоянной температуре и давлении является одним из параметров, по которому устанавливают подлинность и чистоту практически всех ЛВ. В ГФ ХI приняты условные термины (табл. 2), обозначающие растворимость лекарственного препарата.

Методика определения растворимости по ГФ ХI основана на том, что навеска предварительно растертого препарата вносится в отмеренный объем растворителя и непрерывно перемешивается в течение 10 минут. Растворившимся считают препарат, в растворе которого в проходящем свете не наблюдается частиц вещества. Если для растворения препарата требуется более 10 мин, то его относят к числу медленно растворимых. Их смесь с растворителем нагревают на водяной бане и наблюдают полноту растворения после охлаждения и энергичного встряхивания в течение 1–2 мин. Более детальные указания об условиях растворения медленно растворимых ЛВ, а так же препаратов образующих мутные растворы, приведены в частных статьях. В них оговариваются случаи, когда растворимость подтверждает степень чистоты ЛВ.

Таблица 2. Условные термины растворимости В ГФ ХI включен метод фазовой растворимости, который дает возможность осуществлять количественную оценку степени чистоты ЛВ путем точных измерений значений растворимости. Этот метод основан на правиле фаз Гиббса, которое устанавливает зависимость между числом фаз и числом компонентов в условиях равновесия. Суть установления фазовой растворимости заключается в последовательном прибавлении увеличивающейся массы препарата к постоянному объему растворителя. Для достижения состояния равновесия смесь подвергают длительному встряхиванию при постоянной температуре, а затем с помощью диаграмм определяют содержание растворенного ЛВ, т.е. устанавливают, является ли испытуемый препарат индивидуальным веществом или смесью. Метод фазовой растворимости отличается объективностью, не требует для выполнения дорогостоящего оборудования, знания природы и структуры примесей. Это позволяет использовать его для качественного и количественного анализов, а также для изучения стабильности и получения очищенных образцов препаратов. Важное достоинство метода – возможность отличать оптические изомеры и полиморфные формы ЛВ. Метод применим ко всем видам соединений, которые образуют истинные растворы.

Температура. Константой, характеризующей гомогенность твердых веществ, является температура плавления. Ее используют в фармацевтическом анализе для установления подлинности и чистоты большинства твердых ЛВ. Известно, что это значение температуры, при которой твердое тело находится в равновесии с жидкой фазой при насыщенной фазе пара. Температура плавления является постоянной величиной для индивидуального вещества. Присутствие даже небольшого содержания примесей изменяет температуру плавления вещества, что позволяет судить о степени его чистоты. Подтвердить индивидуальность исследуемого соединения можно пробой смешанного плавления, так как смесь двух веществ, имеющих одинаковую температуру плавления, плавится при той же температуре.

Для установления температуры плавления ГФ ХI рекомендует капиллярный метод, позволяющий подтвердить подлинность и ориентировочно степень чистоты лекарственного препарата. Поскольку в лекарственных препаратах допускается некоторое содержание примесей, то температура плавления может быть выражена не всегда четко. Поэтому большинство фармакопей, в том числе ГФ ХI, под температурой плавления подразумевает интервал температур, при котором происходит процесс плавления испытуемого препарата от появления первых капель жидкости до полного перехода вещества в жидкое состояние.

Некоторые органические соединения при нагревании разлагаются. Процесс этот происходит при температуре разложения и зависит от ряда факторов, в том числе от скорости нагрева.

Приведенные в частных статьях ГФ интервалы температур плавления указывают на то, что между началом и окончанием плавления ЛВ интервал не должен превышать 2С. Если он превышает 2С, то в частной статье должно быть указано, на какую величину. Если переход вещества из твердого в жидкое состояние нечеткий, то вместо интервала температуры плавления устанавливают температуру, при которой происходит только начало или только окончание плавления. Это значение температуры должно укладываться в интервал, приведенный в частной статье ГФ.

В зависимости от физических свойств применяют различные методы установления температуры плавления. Одни из них рекомендуются для твердых веществ, легко превращаемых в порошок, а другие – для веществ, не растирающихся в порошок (жиры, воск, парафин, вазелин и др.). Следует учитывать, что на точность установления температурного интервала, при котором происходит плавление испытуемого вещества, могут влиять условия подготовки образца, скорость подъема и точность измерения температуры, опытность аналитика. В ГФ ХI уточнены условия определения температуры плавления и рекомендован новый прибор с диапазоном измерений в пределах от 20–360С с электрическим обогревом.

Под температурой затвердевания понимают наиболее высокую остающуюся в течение короткого времени постоянную температуру, при которой происходит переход вещества из жидкого состояния в твердое.

Температура кипения, или температурные пределы перегонки – это интервал между начальной и конечной температурой кипения при нормальном давлении 760 мм рт. ст.

Температуру, при которой в приемник перегнались первые пять капель жидкости, называют начальной температурой кипения, а температуру, при которой перешло в приемник 95% жидкости, – конечной температурой кипения. Указанные пределы температур можно установить макрометодом и микрометодом. Следует учитывать, что температура кипения зависит от атмосферного давления. Температуру кипения устанавливают только у сравнительно небольшого числа жидких лекарственных препаратов: циклопропана, хлорэтила, эфира, хлороформа, трихлорэтилена, этанола.

При установлении плотности берут массу вещества определенного объема. Плотность устанавливают с помощью пикнометра или ареометра строго соблюдая температурный режим, так как плотность зависит от температуры. Обычно это достигают термостатированием пикнометра при температуре 20С. Определенные интервалы значений плотности подтверждают подлинность этилового спирта, глицерина, масла вазелинового, вазелина, парафина твердого, галогенпроизводных углеводородов, раствора формальдегида, эфира для наркоза, амилнитрита и др. ГФ ХI рекомендует устанавливать содержание спирта в препаратах этилового спирта 95, 90, 70 и 40%-ного по плотности в ЛФ либо перегонкой с последующим установлением плотности, либо по температуре кипения водно-спиртовых растворов.

Дистилляцию осуществляют кипячением определенных количеств спиртовых смесей в колбах, герметически соединенных с приемником. Последний представляет собой мерную колбу вместимостью 50 мл. Собирают 45 мл отгона, доводят его температуру до 20С и добавляют водой до метки. Плотность отгона устанавливают пикнометром.

При термическом разложении органических ЛВ образуются вещества с меньшей молекулярной массой и характерными химическими свойствами. Они могут быть неорганическими (сероводород, углекислый газ и др.) или органическими веществами (муравьиный альдегид, метанол, уксусная кислота и т.д.). Те же вещества могут получаться при нагревании в присутствии окислителей или восстановителей. Например, серосодержащие вещества могут выделять соответственно сероводород или диоксид серы. Некоторые вещества разлагаются с образованием летучих альдегидов или кислот, которые можно определить в газовой фазе посредством простых реакций. Под влиянием тепла некоторые вещества сублимируются или после плавления испаряются. ЛВ с высоким содержанием углерода и низким содержаниемкислорода можно определить по сильно коптящему и светящемуся пламени. ЛВ с низким содержанием углерода и относительно богатые кислородом (главным образом, алифатические соединения) дают слабо светящееся или бесцветное пламя. ЛВ, вспучивающиеся при нагревании, а затем после плавления начинающие кипеть, обычно содержат кристаллизационнную воду. Продукты горения иногда имеют характерный запах: сахара дают запах карамели, белки – запах жженых волос. Продукты горения всех углеводородов и аминосоединений не имеют запаха.

Вязкость – это физическая константа, подтверждающая подлинность жидких ЛВ. Различают динамическую, кинематическую, относительную, удельную, приведенную и характеристическую вязкость. Каждая из них имеет свои единицы измерения.

Для оценки качества жидких препаратов, имеющих вязкую консистенцию, например глицерина, вазелина, масел, обычно определяют относительную вязкость. Она представляет собой отношение вязкости исследуемой жидкости к вязкости воды принятой за единицу. Для измерения кинематической вязкости используют различные модификации вискозиметров типа Оствальда и Уббелоде. Зная плотность исследуемой жидкости, можно вычислить динамическую вязкость. Последнюю можно также установить с помощью ротационных вискозиметров различных модификаций или микрореометров. На измерении скорости падения шарика в жидкости основано устройство вискозиметров типа Гепплера.

Они позволяют установить показатель динамической вязкости жидкости. Все приборы должны термостатироваться, так как вязкость в значительной степени зависит от температуры испытуемой жидкости.

Запах. Органические соединения в отличие от неорганических часто имеют характерный запах, указывающий на класс соединения, к которому может принадлежать исследуемое вещество. Характерным запахом обладают: углеводороды терпенового ряда, пинаколин («терпеновый запах»); низшие спирты; низшие жирные кислоты (муравьиная и уксусная кислоты имеют очень резкий запах, пропионовая и более высшие кислоты – неприятный запах пота); низшие кетоны; альдегиды; галогенпроизводные (дурманящесладковатый запах); ароматические нитросоединения (запах горького миндаля); фенолы (запах «карболки»); эфиры фенолов (анисовый или укропный запах); сложные эфиры (фруктовые запахи); изонитрилы (неприятно сладкий тошнотворный запах); меркаптаны, тиоэфиры (неприятный запах, напоминающий сероводород).

4.2. Реакции обнаружения элементов при установлении подлинности лекарственных веществ Определение элементного состава ЛВ имеет большое значение при его идентификации. Присутствие гетероэлементов (т.е. элементов, за исключением углерода, водорода и кислорода) говорит о сложности состава молекулы органического ЛВ. Получение данных элементного состава органического ЛВ дает информацию для дальнейшего проведения функционального анализа.

При установлении элементного состава сначала разрушают ковалентные связи между элементами с образованием ионов или соединений, которые далее идентифицируют. В большинстве случаев органическое ЛВ предварительно разлагают (минерализуют), используя реакции с окислителями или восстановителями. Продукты разложения растворяют и, применяя методы неорганического качественного анализа, обнаруживают элементы.

При минерализации часто происходит выделение газов, поэтому компоненты можно обнаружить и при исследовании состава газовой фазы. В качественном элементном анализе при выполнении минерализации не обязательно проводить ее количественно. Специальные способы минерализации при обнаружении элементов в органических соединениях рассмотрены ниже.

Обнаружение углерода и водорода. Методы основаны на окислении углерода органического вещества в диоксид углерода, а водорода – в воду. В качестве окислителей широко используются: оксид меди, восстанавливающийся до металлической меди, или оксид молибдена (VI) восстанавливающийся до оксида молибдена (V):

Выделение диоксида углерода доказывается реакцией с баритовой или известковой водой, протекающей с образованием белого осадка соответствующего карбоната:

Методы обнаружения водорода основаны на том, что при нагревании органического вещества содержащийся в нем водород и кислород образуют воду, которую можно идентифицировать различными способами, например, по образованию кристаллогидрата сульфата меди или сероводорода при прокаливании вещества с безводным сульфитом натрия:

Обнаружение азота. Методы, используемые для обнаружения азота в органических ЛВ, можно разделить на группы в зависимости от процесса минерализации:

1. Минерализация при сплавлении с карбонатом кальция. Выделяющийся аммиак обнаруживают по реакции с реактивом Несслера:

2. Окислительное разложение (смесь хромовой и серной кислот, пероксиды). Азот органического вещества превращается в оксиды азота, которые затем обнаруживают по реакции с сульфаниловой кислотой и -нафтиламином:

далее образуются окрашенные в красный цвет азокрасители состава Ar–N=N–Ar(Ar)NH3+.

3. Восстановительное разложение (проба Лассеня). Азот обнаруживают в форме цианид-иона, образующегося из углерода и азота органического вещества при его сплавлении с металлическим натрием или калием. При взаимодействии образовавшегося цианида натрия или калия с ионами железа (II) образуется гексацианоферрат (II) натрия, который с ионами железа (III) дает синий осадок берлинской лазури. Если в образце присутствует сера, то образующиеся сульфид-ионы будут мешать обнаружению азота. Для устранения мешающего влияния серы сульфид-ионы осаждают в виде сульфида свинца:

Обнаружение серы. В некоторых органических ЛВ серу можно обнаружить, не подвергая вещества специальному разложению. Например, реакционноспособная SH-группа тиоспиртов реагирует с ионами металлов, образуя нерастворимые сульфиды и меркаптиды:

Растворы тиоспиртов обесцвечивают раствор иода:

Тем не менее большинство серосодержащих ЛВ предварительно минерализуют восстановительными методами – сплавлением со щелочными металлами с образованием сульфид-ионов (проба Лассеня):

или окислительными методами, например, с пероксидом натрия с образованием сульфатионов. Образующиеся неорганические соединения серы обнаруживают с использованием следующих реакций:

Обнаружение кислорода. Для определения кислорода обычно не пользуются качественными реакциями. Однако очень чувствительной является проба с тиоцианатом железа (III) Fe(NCS)3 или тетратиоцианокобальтатом калия K2[Co(SCN)4]. Тиоционат железа и тетратиоцианокобальтат калия экстрагируются кислородсодержащими (полярными) растворителями (эфир, спирты) и не экстрагируются неполярными растворителями, не содержащими кислород (бензол, хлороформ). Используя эти различия в их растворимости, можно идентифицировать кислородсодержащие полярные растворители. Когда много полярных веществ растворено в неполярном растворителе, наблюдается обесцвечивание водной фазы. При проведении пробы тиоцианат железа добавляют к раствору образца в неполярном растворителе (см. табл. 1). В присутствии кислородсодержащего соединения наблюдается окрашивание раствора в красный цвет. В случае тетратиоцианокобальтата калия раствор окрашивается в ярко-синий цвет.

Обнаружение галогенов. В галогенорганических соединениях прочность связи между углеродом и гетероатомом неодинакова для различных галогенов и обычно уменьшается в ряду Cl, Br, I. Однако этот порядок может несколько меняться, поскольку прочность связи зависит как от строения молекулы, так и от природы заместителей, их числа и положения.

Аналогичным образом изменяется и энергия, необходимая для отрыва атомов галогена.

Атомы галогена в ароматических галогенсодержащих органических веществах обычно связаны прочнее, чем в алифатических производных. Некоторые алифатические галогениды растворяются в воде и диссоциируют с образованием галогенид-ионов или гидролизуются при нагревании в щелочных условиях. Галогены, расположенные в боковой цепи ароматических соединений, особенно в -положении, обладают теми же свойствами. Однако большинство галогенсодержащих соединений в водных растворах галогенид-ионы не отщепляют. Поэтому при анализе их предварительно полностью разлагают.

Наиболее распространенным методом определения галогенов является их термическое разложение с оксидом меди (проба Бейльштейна). При этом образуются летучие галогениды меди, окрашивающие пламя в зеленый или голубовато-зеленый цвет. Например, для хлороформа химизм процесса следующий:

Минерализация галогенсодержащего органического ЛВ проводится и с использованием восстановителей (щелочных металлов, разложение по Лассеню). Образующиеся галогенид-ионы обнаруживают в виде галогенида серебра или по реакции с хлорной водой:

Две последние реакции сопровождаются появлением характерной для йода фиолетовой, а для брома оранжево-желтой окраски бензольного или хлороформенного слоев, которые добавляются в качестве экстрагентов, так как бром и йод лучше растворимы в органических растворителях, чем в воде.

Обнаружение фосфора. Фосфор определяют по реакции с молибдатом аммония после предварительной окислительной минерализации образца с оксидом кальция. При окислительной минерализации образуется фосфорная кислота, которую обнаруживают в пробе:

H3PO4+12(NH4)2MoO4+21HNO3(NH4)3H4[P(Mo2O7)6+21NH4NO3+10H2O 4.3. Реакции обнаружения функциональных групп Аналитические реакции, используемые для определения функциональных групп, отличаются от реакций катионов и анионов в неорганическом анализе. Ионы в растворе находятся в свободном состоянии и очень реакционноспособны, в то время как функциональные группы связаны с алифатическими или ароматическими фрагментами, а иногда и с обоими одновременно. Прочность этой связи в разных молекулах сильно различается. Это объясняет тот факт, что чувствительность определения функциональной группы зависит от природы анализируемого соединения.

В систематическом органическом анализе функциональные группы идентифицируют после проведения предварительных испытаний и качественного элементного анализа. Не рекомендуется начинать исследование функциональных групп в совсем неизвестном веществе. В случае, когда имеется предварительная информация о веществе и необходимо ее подтверждение, идентификация определенных функциональных групп имеет решающее значение.

В органическом химическом анализе термин «функциональная группа» относится не только к группам, связанным с основной частью молекулы (карбоксильная, гидроксильная, амино-, нитрогруппа и т.д.), но и к углерод-углеродным двойной и тройной связям, которые можно обнаружить с помощью химических реакций. Этот же термин включает понятие ароматического или алифатического характера молекулы. В связи с этим реакции функциональных групп свидетельствуют не только о наличии или отсутствии их в молекуле, но также дают информацию о структуре молекулы, поскольку поведение функциональных групп зависит от их положения в молекуле и различных взаимодействий.

Основные реакции функциональных групп органических соединений приводятся ниже на основе следующей классификации (табл. 3):

– производные алифатических углеводородов;

– ароматические углеводороды и их производные;

– ненасыщенные соединения;

– соединения, содержащие гидроксильную группу;

– соединения, содержащие кетогруппу;

– соединения, содержащие азот;

– соединения, содержащие галогены;

– соединения, содержащие серу.

Эта система отличается от классификации катионов и анионов в неорганическом анализе, где возможно определить любой катион в ходе систематической обработки образца. Благодаря технике разделения можно последовательно определить несколько катионов, в то время как методом исключения можно установить присутствие или отсутствие данного аниона. Методика исключения применяется и в анализе функциональных групп, при этом важно знать результаты предварительных испытаний и данные качественного элементного анализа, которые дают ценную информацию о химических свойствах вещества. Например, если в ЛВ не обнаружены гетероэлементы, а есть только углерод, водород и кислород, его следует отнести к группам 1–5. В случае отсутствия кислорода это должен быть алифатический или ароматический углеводород. Если вещество содержит углерод, водород и кислород, сначала устанавливают его характер: ароматический или алифатический, насыщенный или ненасыщенный, а затем его испытывают на присутствие гидроксильных или кетогрупп.

В присутствии гетероэлементов (азота, серы или галогенов) ситуация становится более сложной, так как наряду с гетероэлементом молекула может содержать любые другие углеродсодержащие функциональные группы. Таким образом, после обнаружения гетероэлемента вещество испытывают также на содержание других упомянутых выше функциональных групп.

Таблица 3. Основные реакции функциональных групп органических соединений Название n/n нальной 3. Ненасыщенные со единения (алкенной среде ОдноHecпецифична.

RCHCHR

Соединения, со- =С=О Альдеги- R–CO–R Азотсодержащие соединения 4.4. Использование различных органических реакций для определения подлинности лекарственных веществ Для идентификации лекарственных препаратов, в структуре которых содержится бензольное кольцо, применяют реакции нитрования. При этом моно-, ди- и тринитропроизводные ароматического ряда проявляют характерное желтое окрашивание:

Фенобарбитал нитруют смесью азотной и серной кислот по схеме (аналитический сигнал – желтое окрашивание) Нитрофенолы под действием щелочей образуют нитрофеноляты хиноидного строения, окрашенные в интенсивный желтый цвет Дикаин нитруется азотной кислотой до динитропроизводного кроваво-красного цвета

COO COO

Ряд ЛВ, содержащих в молекуле нитрогруппу (левомицетин, производные нитрофурана) или продукты нитрования (производные тропанового ряда, дакаин), под действием едких щелочей (гидроксидов) образуют окрашенные ацисоли:

В основе идентификации производных тропина по реакции Витали-Морена лежит процесс нитрования с образованием тринитросоединений тропановой или дифенилуксусной кислот, являющихся продуктами кислотного гидролиза сложных эфиров производных тропина. В результате реакции под действием гидроксида калия образуется окрашенное в фиолетовый цвет соединение хиноидной структуры. Общая схема этой реакции следующая:

По такой же схеме проводят идентификацию атропина после его предварительного гидролиза:

Далее продукт гидролиза подвергают нитрованию азотной кислотой и проводят дальнейшую реакцию со спиртовым раствором едкого кали:

Образование окрашенных продуктов из нитросоединений под действием раствора гидроксида натрия используют для идентификации производных нитрофурана. Предполагают, что окраска обусловлена расщеплением фуранового цикла:

Нитрозирование ряда гетероциклических ЛВ с подвижным атомом водорода в молекуле (антипирин, бутадион и др.) приводит к образованию окрашенных нитрозосодинений, которые можно использовать для идентификации.

Реакция нитрозирования антипирина протекает с образованием изумрудно-зеленых продуктов:

Окрашенные продукты реакции нитрозирования также дают производные барбитуровой кислоты, содержащие иминную группу. Гидразины (апрессин) и пипераны образуют с азотистой кислотой нитрозосоединения со стабильной температурой плавления.

Реакция нитрозирования вторичных аминов в ряде случаев (резерпин) сопровождается флуоресценцией. Во всех указанных случаях нитрозирование вторичной аминогруппы происходит по схеме:

Для идентификации препаратов фенола используют нитрозирование с последующей конденсацией получаемых продуктов до индофенола интенсивно-синего цвета. Общая схема этой реакции:

Так, фенолы (тимол, резорцин) с раствором нитрита натрия и концентрированной серной кислотой дают нитрозореакцию Либермана:

К раствору испытуемого фенола приливают нитрит натрия, перемешивают, затем добавляют серную кислоту. Верхний слой окрашивается в темно-красный цвет, а нижний – в зеленый.

К числу реакций, основанных на образовании индофенолов, следует отнести реакции окисления. Под действием гипохлоритов в присутствии аммиака образуются хиноны, хинонимины, индофенолы. Эти реакции используют для обнаружения и определения аммиака и других азотсодержащих соединений после их минерализации. Окрашенные соединения при определенных условиях дают также мочевина, ацетамид и некоторые барбитураты. При использовании в качестве реагентов водного раствора гипохлорита натрия, фенола и раствора соляной кислоты окрашенные соединения образуют ряд производных пурина (кофеин, теобромин, теофеллин). Цвет и интенсивность окраски зависят от условий выполнения реакции.

С образованием индофенолов связана идентификация анестезина, новокаина, аминоакрехина. При окислении ароматических аминов образуются о- и п-хинонимины:

Хинонимины, вступая в реакцию конденсации с ароматическими аминами, образуют индофенолы:

С образованием индофенольных красителей связано взаимодействие с фенолами и их производными таких реактивов, как 4-аминоантипирин, диметил- и диэтил–пфенилдиамин. Окрашенные продукты образуются в присутствии окислителей. Реакции отличаются высокой чувствительностью.

Положительные результаты достигаются и при идентификации веществ, содержащих в молекуле активную метиленовую группу. При использовании в качестве реактива 4амино-антипирина в щелочной среде возникает красное окрашивание, а диметил- и диэтил-n-фенилдиамина – синее или фиолетовое. Положительные результаты дают осарсол, хонозол, метазон и др. Указанные реактивы с аммиачным раствором бутадиона в присутствии окислителя образуют белые осадки.

Применение реакций диазотироваия и азосочетания для испытания подлинности разносторонне. Некоторые аминопроизводные гетероциклического ряда (например, этакридина лактат) образуют за счет диазотирования аминогруппы в положение 6 окрашенные в вишнево-красный цвет диазосоединения:

Диазотирование и последующие азосочетание широко используют для качественного анализа лекарственных препаратов, производных первичных ароматических аминов (производных анилина, сульфаниламиламидов и др.), а также и для идентификации фенолов.

Для анализа фенолов используют диазореактив, представляющий соль диазония. Азосоединения получают в две стадии. Первая из них – диаозотирование:

Диазотирование ведут в кислой среде.

Затем соли диазония образуют азосоединения с фенолами или аминами:

Если в n-положении имеется радикал, то образуется о-азосоединение:

Могут также образовываться бис- и тетразосоединения.

Процесс азосочетания обусловлен наличием в этих соединениях электронодонорных групп –OH и –NH2, создающих частичные отрицательные заряды в о- и п-положениях ароматического ядра. В этих положениях происходит электрофильное замещение водорода катионом диазония. Фенолы и нафтолы вступают в азосочетание в ионизированной форме (в виде феноксид-ионов), а амины – в виде свободных оснований. Азосоединения с аминами солей не образуют. Азосочетание с фенолами и нафтолами наиболее благоприятно происходит в слабощелочной среде, а с аминами – в слабокислой.

Ниже приведены примеры использования реакций диазотирования и азосочетания для обнаружения аминогруппы в ароматическом кольце амидов сульфаниловой кислоты и их производных. При проведении данной реакции к щелочному раствору -нафтола добавляют лекарственный препарат, обработанный соляной кислотой. Появляется вишневокрасное окрашивание:

В реакцию диазотирования с последующим азосочетанием вступают кроме сульфаниламидов, производные п-аминосалициловой и п-аминобензойной кислоты:

Для стрептоцида реакция азосочетания запишется следующим образом:

Антибиотик хлортетрациклина гидрохлорид (биомецин) идентифицируют посредством реакции азосочетания с диазореактивом:

Реакцию диазотирования и азосочетания используют также для идентификации сложных эфиров фенолов, ароматических ацилированных аминов и нитропроизводных.

Если фенольный гидроксил связан в сложноэфирную группу или первичный ароматический амин ацилирован (тримекаин, ксикаин), то предварительно проводят щелочной гидролиз:

Образовавшийся фенол или диамин сочетают с солями диазония. В качестве примера можно рассмотреть аналитические реакции левомицетина, для которого реакция диазотирования и азосочетания используется для обнаружения аминогруппы в ароматическом ядре:

4.4.3. Реакции галогенирования и дегалогенирования Эти химические реакции широко применяют для количественного анализа непредельных соединений, спиртов, фенолов, ароматических аминов, галогенпроизводных и других ЛВ.

Используют галогенирование, происходящее по типу реакций присоединения и реакций замещения. Обнаружение и определение непредельных соединений основано на реакциях присоединения брома (последний при этом обесцвечивается):

Способ непригоден, если одновременно происходит реакция окисления или реакция замещения (например, в присутствии фенолов, енолов, аминов). К методам галогенирования, происходящим по типу реакции замещения, может быть отнесена йодоформная проба, применяемая для идентификации этилового спирта и соединений, содержащих этоксильную (анестезин) группу:

Образующийся йодоформ выпадает в виде желтого осадка с характерным запахом.

Сам иодоформ можно определить в реакции с концентрированной серной кислотой:

При этом вначале раствор окрашивается в темно-фиолетовый цвет, затем начинают выделяться фиолетово-бурые пары йода.

Широко используют в фармацевтическом анализе реакции бромирования или иодирования производных фенолов и ароматических аминов. Они протекают по типу реакций электрофильного замещения. Наличие в молекулах этих веществ заместителей первого рода (окси- и аминогрупп) обусловливает количественно происходящий процесс бромирования с образованием белого осадка трибромфенола или триброманилина по общей схеме:

Аналогично происходит процесс иодирования указанных производных. Если аминогруппа или фенольный гидроксил ацилированы, то предварительно проводят процесс гидролиза (в кислой или щелочной среде). Если у фенола или анилина в о- или п-положении находятся радикалы, то образуются моно- или дигалогенпроизводные.

В реакции галогенирования вступают не только ароматические, но и гетероциклические соединения, содержащие фенольный гидроксил, в том числе витамины, антибиотики.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 6 |
 


Похожие работы:

«Федеральное агентство по образованию Сибирская государственная автомобильно-дорожная академия (СибАДИ) Кафедра безопасности жизнедеятельности ОЦЕНКА НАПРЯЖЕННОСТИ ТРУДОВОГО ПРОЦЕССА РАБОТНИКОВ ПРОИЗВОДСТВА Методические указания к выполнению практической работы №3 по курсу Безопасность жизнедеятельности Составители: Д.С. Алешков, С.А. Гордеева, В.В. Исаенко Омск Издательство СибАДИ 2004 УДК 503.2 ББК 65.9(2) 24 Рецензент канд. техн. наук, доц. В.С. Сердюк (ОмГТУ) Работа одобрена методической...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ТЮМЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НЕФТЕГАЗОВЫЙ УНИВЕРСИТЕТ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ по оформлению дипломных и курсовых работ для студентов очного и заочного обучения по специальностям: 320700 – Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов, 330100 – Безопасность жизнедеятельности, 330500 – Безопасность технологических процессов в нефтегазовой...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ “МАМИ А.И. Сергеев, А.С. Шевелев ИСПЫТАНИЯ ТРАКТОРОВ И ТРАНСПОРТНО-ТЯГОВЫХ МАШИН Методические указания к лабораторным работам № 1, 2 и 3 по дисциплине “Испытания тракторов и транспортно-тяговых машин” Одобрено методической комиссией факультета АТ Москва 2011 2 Разработано в соответствии с Государственным...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна Основы микробиологии Методические указания к выполнению контрольных работ для студентов заочной сокращенной формы обучения по направлениям 100700 Торговое дело и 100800 Товароведение (степень бакалавр) Составитель И. И. Шамолина Санкт-Петербург 2012 УТВЕРЖДЕНО на заседании...»

«Федеральное агентство по образованию АМУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ГОУ ВПО АмГУ Факультет социальных наук УТВЕРЖДАЮ Зав. кафедрой МСР.Т. Луценко М _ 2007 г. Учебно-методический комплекс дисциплины Медицинская помощь Для специальности 280101Безопасность жизнедеятельности Составитель: д.м.н., профессор Самсонов В.П. Благовещенск Печатается по решению редакционно-издательского совета факультета социальных наук Амурского государственного Университета В.П.Самсонов Учебно-методический...»

«БЮЛЛЕТЕНЬ Национального объединения строителей Новости Национального объединения строителей 6 Назначения НОСТРОЙ 16 Е.В. Басин. Строительство — локомотив экономики 31 К.Ю. Королевский. Подготовка к съездам Нацобъединений 38 началась В.Н. Забелин. Саморегулирование — не панацея, но 42 инструмент Федеральный закон от 27 июля 2010 г. № 240-ФЗ 93 Постановление Правительства Российской Федерации 131 от 21 июня 2010 г. № 468 Унифицированное положение о порядке выдачи сведений 156 из реестра членов...»

«База нормативной документации: www.complexdoc.ru МИНИСТЕРСТВО КУЛЬТУРЫ РСФСР ЦЕНТРАЛЬНОЕ БЮРО ПО ТЕХНИКЕ БЕЗОПАСНОСТИ И ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ САНИТАРИИ УТВЕРЖДАЮ Начальник Центрального бюро по технике безопасности и производственной санитарии Министерства культуры РСФСР _ С.М. ШИШКИН 25 июля 1989 г. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОСНОВАМ ЭКСПЛУАТАЦИИ ПОДВИЖНОГО СОСТАВА, ТЕХНИКЕ БЕЗОПАСНОСТИ И ОХРАНЕ ТРУДА НА АВТОМОБИЛЬНОМ ТРАНСПОРТЕ (Часть I) МОСКВА - СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ЧАСТЬ I РАЗДЕЛ 1 ОСНОВНЫЕ...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра безопасности жизнедеятельности УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ ИНФОРМАЦИОННЫЕ СИСТЕМЫ ПОДДЕРЖКИ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЙ Основной образовательной программы по специальности: 280101.65 Благовещенск 2012 г. Печатается по решению редакционно-издательского совета инженерно-физического факультета...»

«Новые поступления по системе книгообмена БЕЛОРУССКАЯ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА Краткий биографический очерк и библиография научных трудов А.П. Шпака: к 65-летию со дня рождения / сост. Ю.Н. Селюков. - Минск: Институт системных исследований в АПК НАН Беларуси, 2013. -51 с. Излагается краткая биография доктора экономических наук, профессора АЛ. Шпака в контексте его научного и творческого роста, приводится полный перечень научных трудов. Методические рекомендации по оценке состояния...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования УЛЬЯНОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ А. А. Гладких, В. Е. Дементьев БАЗОВЫЕ ПРИНЦИПЫ ИНФОРМАЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫХ СИСТЕМ Учебное пособие для студентов, обучающихся по специальностям 08050565, 21040665, 22050165, 23040165 Ульяновск 2009 УДК 002:34+004.056.5 ББК 67.401+32.973.2-018.2 Г15 Рецензенты: Кафедра Телекоммуникационных технологий и сетей...»

«Service. Aвтомобиль AUDI A3 модели 2004 года Пособие по программе самообразования 290 Только для внутреннего пользования Это учебное пособие должно помочь составить общее представление о конструкции автомобиля Audi A3 модели 2004 года и функционировании его агрегатов. Дополнительные сведения можно найти в указанных ниже Пособиях по программе самобразования, а также на компакт-дисках, например, на диске с описанием шины CAN. Превосходство высоких технологий Другими источниками информации по теме...»

«Утверждаю Министр нефтяной промышленности Н.А.МАЛЬЦЕВ 8 декабря 1981 года Согласовано Постановлением Секретариата ЦК профсоюза рабочих нефтяной и газовой промышленности от 15 октября 1981 г. N Срок введения установлен с 1 февраля 1982 года Вводится впервые РУКОВОДЯЩИЙ ДОКУМЕНТ СИСТЕМА ОРГАНИЗАЦИИ И УПРАВЛЕНИЯ КОМПЛЕКСОМ РАБОТ ПО ОБЕСПЕЧЕНИЮ БЕЗОПАСНОСТИ ДОРОЖНОГО ДВИЖЕНИЯ НА ТРАНСПОРТЕ НЕФТЯНОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РД 39-22-637- Система организации и управления комплексом работ по обеспечению...»

«Безопасность информационных систем 1 Методические указания по курсу Безопасность информационных систем Длительность курса 16 академических часов Данный курс представляет собой обзор современных методов, средств и технологий для решения задач в области безопасности. В курсе рассматриваются решения на основе последних разработок программного обеспечения фирмы Microsoft. Важные сведения о безопасности 4ч Повод для внедрения безопасности Управление рисками безопасности Этап Оценки Рисков Модель...»

«База нормативной документации: www.complexdoc.ru ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО ГАЗПРОМ Общество с ограниченной ответственностью Газпромэнергодиагностика Общество с ограниченной ответственностью Информационно-рекламный центр газовой промышленности СТАНДАРТ ОРГАНИЗАЦИИ ДОКУМЕНТЫ НОРМАТИВНЫЕ ДЛЯ ПРОЕКТИРОВАНИЯ, СТРОИТЕЛЬСТВА И ЭКСПЛУАТАЦИИ ОБЪЕКТОВ ОАО ГАЗПРОМ МЕТОДИКА ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ ДИАГНОСТИРОВАНИЮ ВЫСОКОВОЛЬТНЫХ ВОЗДУШНЫХ ЛИНИЙ ЭНЕРГОХОЗЯЙСТВА ОАО ГАЗПРОМ СТО Газпром 2-1.11-088-2006 Дата...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МАМИ Иванов К.С., Графкина М.В., Сурикова Т.Б., Сотникова Е.В. АДСОРБЦИОННАЯ ОЧИСТКА ВОДЫ Методические указания к лабораторной работе по курсу Промышленная экология для студентов специальности 280202.65 Инженерная защита окружающей среды и направления подготовки 280700.62 Техносферная безопасность Одобрено...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБР АЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕР АЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБР АЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕ ЖД ЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБР АЗОВАНИЯ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ КАФЕДР А ЭКОНОМИКИ ПРЕДПРИЯТИЯ И ПРОИЗВОДСТВЕННОГО МЕНЕД ЖМЕНТА МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ УЧЕБНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ ЭКОНОМИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕДПРИЯТИЯ для студентов специальности 080507 Менеджмент организации дневной и вечерней форм обучения ИЗДАТЕЛЬСТВО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО...»

«Комитет по образованию Правительства Санкт-Петербурга Городской Центр гражданского и патриотического воспитания ГОУ СПб Балтийский берег Методические рекомендации по оказанию первой помощи пострадавшим и действиям в экстремальных ситуациях. Для подготовки к городским соревнованиям (этап: Медико-санитарная подготовка), соревнованиям Школа безопасности, финалу игры Зарница и слету юных моряков Санкт-Петербурга теоретическая часть 2007 г. 1 Методические рекомендации по оказанию первой помощи...»

«МИНОБРНАУКИ РОССИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ухтинский государственный технический университет (УГТУ) АТТЕСТАЦИЯ РАБОЧИХ МЕСТ Методические указания к выполнению контрольных заданий по дисциплине Аттестация рабочих мест для студентов заочной формы обучения направления подготовки 280700 Техносферная безопасность Ухта 2013 УДК 331.45 А 94 Афанасьева, И. В. Аттестация рабочих мест [Текст] : метод. указания к выполнению...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра Электроснабжение промышленных предприятий Ю. Ф. ЛЫКОВ СИСТЕМЫ ЭЛЕКТРОСНАБЖЕНИЯ Учебное пособие Самара Самарский государственный технический университет 2009 Введение Рационально спроектированная система электроснабжения промышленного предприятия должна удовлетворять ряду требований: высокой надежности и экономичности,...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра Безопасность жизнедеятельности УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ ТОКСИКОЛОГИЯ Федерального государственного образовательного стандарта ВПО по направлению 280700.62 Техносферная безопасность, утвержденного приказом № 723 Министерством образования и науки РФ от 14 декабря 2009 г. Благовещенск...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.