WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:     | 1 || 3 |

«ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Допущено Министерством образования Республики Беларусь в качестве учебного пособия для слушателей системы последипломного ...»

-- [ Страница 2 ] --

1.5 Особенности фармакотерапии при болезнях почек, печени и нарушениях системного кровообращения Особенности фармакотерапии при болезнях почек. Почечная экскреция лекарственного средства определяется скоростью клубочковой фильтрации, активной канальцевой секрецией и степенью канальцевой реабсорбции.

Если у больного нарушена функция почек, и мы назначаем препарат, выводимый, в основном, почками, алгоритм действий врача можно представить следующим образом:

• вначале следует оценить, насколько дозозависимыми являются побочные эффекты данного лекарственного вещества;

• если препарат отличается дозонезависимыми побочными действиями, можно использовать обычную схему терапии;

• если препарат характеризуется дозозависимыми побочными эффектами, насыщающую дозу лекарства выбирают обычно равной дозе для пациента с ненарушенной функцией почек, а режим поддеживающего дозирования определяют по скорости клубочковой фильтрации.

Необходимость в достижении насыщающей концентрации в обычном режиме обусловлена следующими соображениями:

• для достижения стабильной плазменной концентрации лекарственного вещества необходимо время, равное пяти периодам полувыведения;

• Т1/2 лекарств, экскретируемых почками, при почечной недостаточности увеличивается, поэтому исходное снижение дозы препарата может потребовать очень длительного времени для достижения его равновесной концентрации.

Поддерживающую дозу лекарственного средства снижают либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Режим дозирования зависит от скорости клубочковой фильтрации, которую определяют по клиренсу эндогеного креатинина.

При назначении лекарств условно выделяют три степени нарушения почечной функции.

I степень - легкие нарушения: скорость клубочковой фильтрации 20мл/мин, сывороточный креатинин 150-300 мкмоль/л.

II степень - умеренные нарушения: скорость клубочковой фильтрации 10-20 мл/мин, сывороточный креатинин 300-700 мкмоль/л;

III степень - тяжелые нарушения: скорость клубочковой фильтрации 10 мл/мин, сывороточный креатинин 700 мкмоль/л.

Поправку на клиренс можно делать на основании значений креатинина, определяемого по единичному забору крови:

------------------------------------------- х--------------------креатинина (л/ч) 22 х Креатинин в сыворотке (мг %) Для женщин полученные значения необходимо умножить на коэффициент 0,9. Ели содержание креатинина в сыворотке измерено в ммоль/л, то знаменатель 22 следует заменить на 250.





Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс лекарственного средства у данного больного и корригировать дозу.

Коррекцию дозы проводят обычно в соответствии с инструкцией, предоставляемой фирмой-производителем, и динамикой клинического ответа. Нефротоксические лекарственные средства назначать пациентам с заболеванием почек не следует, так как последствия нефротоксичности могут быть тяжелыми даже при небольшом снижении резерва почек.

На почечную элиминацию лекарственных веществ и их метаболитов можно влиять, изменяя рН мочи. Известно, что в клубочковом фильтрате концентрация лекарственых веществ та же, что и в плазме крови, но по мере продвижения по нефрону концентрация препарата повышается. Так как канальцевый эпителий обладает всеми свойствами, присущими липидным мембранам, обратная диффузия лекарств в кровь будет зависеть от их растворимости в жирах. Это, в свою очередь, определяется рН канальцевой мочи и степенью ионизации лекарственного вещества.

Большинство лекарственных веществ относится к слабым электролитам, и их структурные группы ионизируются в зависимости от рН окружающей среды. Кислые группы становятся менее ионизированными при кислой реакции окружающей среды, основные группы – при щелочной.

Естественно, если моча приобретает большую щелочность, лекарства со свойствами кислот ионизируются и становятся менее растворимыми в жирах и более гидрофильными. В результате их реабсорбция снижается. И, наоборот, препараты со свойствами оснований в щелочной среде становятся менее ионизированными, легче растворяются в жирах, и их реабсорбция увеличивается. рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при приеме аскорбиновой кислоты.

Напротив, ощелачивание мочи повышает выведение ацетилсалициловой кислоты и барбитуратов. Таким образом, изменяя рН мочи, можно влиять на реабсорбцию лекарственных средств.

Особенности фармакотерапии при болезнях печени. Метаболизм в печени – основной путь элиминации большинства лекарств. Около 20% общего количества препарата, циркулирующего в системном кровотоке, подвергается метаболическому превращению в печени при каждом прохождении через нее, так как именно это количество крови попадает в печень во время сердечного выброса. Это однако не означает, что Т1/ лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом очень мал. При большом связывании препарата с тканевыми структурами, т.е. при большом объеме распределения, в плазме крови в единицу времени находится лишь небольшая часть от общего количества поступившего в организм лекарства. Процессу элиминации подлежит лишь та часть лекарственного вещества, которая находится в плазме.

Вследствие значительного функционального резерва у печени существенные для клиники изменения в метаболизме лекарственных веществ происходят лишь при далеко зашедших стадиях заболеваний печени. Степень изменений лекарственного метаболизма при поражении печени предсказать по результатам обычных функциональных проб невозможно. В каждом конкретном случае необходимо внимательное знакомство с инструкцией компании-производителя и наблюдение за клиническим эффектом.





Следует иметь в виду, что при таких заболеваниях печени как цирроз, гепатит нарушается не только энзимная активность микросом гепатоцитов, но и печеночное кровообращение, поэтому обычно одновременно уменьшается печеночный клиренс и повышается биодоступность лекарственных средств, особенно с высокой степенью печеночной экстракции.

Гепатотоксичность может быть дозозависимой или непредсказуемой (идиосинкразической). Лекарства с дозозависимой гепатотоксичностью при исходном поражении печени могут оказывать неблагоприятное воздействие на печень при более низких дозах, нежели при нормальной функции печени. Вероятность идиосинкразической гепатотоксичности у больных с заболеваниями печени также выше.

Коррекция дозы при заболевании печени заключается, как правило, в ее уменьшении. Особенно это важно для лекарств, элиминирующихся из организма через печень. К таким препаратам относятся лидокаин, клофибрат, липофильные бета-адреноблокаторы и др.

Особенности фармакотерапии при нарушении системного кровообращения. При хроническом нарушении системного кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к изменению фармакокинетики лекарственных средств:

абсорбции из желудочно-кишечного тракта, мышцы (при внутримышечном введении), биодоступности, объема распределения, печеночного и почечного клиренсов, периода полувыведения. Эти изменения влияют, в свою очередь, на эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых у больных с сердечной недостаточностью как для лечения самой сердечной недостаточности, так и сопутствующих заболеваний.

биодоступность лекарственных средств (абсорбцию и эффект первого прохождения). Большая часть абсорбции из желудочно-кишечного тракта происходит в верхнем отделе тощей кишки. При сердечной недостаточности опорожнение желудка имеет тенденцию к снижению вследствие активации симпатической нервной системы и тканевой гипоперфузии. В результате увеличивается время прохождения содержимого, что ведет к замедлению абсорбции и к более низким пиковым концентрациям лекарственных средств в плазме. Кроме того, нарушение всасывания лекарств при застойной сердечной недостаточности обусловлено отчасти отеком слизистой кишечной стенки, снижающим транспортную функцию эпителия.

Наиболее важными факторами, ведущими к снижению абсорбции лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте при сердечной недостаточности, является отек слизистой, сниженный эпителиальный кровоток и спланхническая вазоконстрикция. Последняя приводит к снижению портального и мезентериального кровотока, следствием чего является гепатоспланхнический застой. В результате гепатоспланхнического застоя нарушается движение лекарств из просвета кишечника в системную циркуляцию (повышается разделительный кишечный коэффициент ткань/кровь). Итогом является снижение абсорбции поступившей в тонкий кишечник дозы лекарственного средства.

При выраженной сердечной недостаточности снижается мышечный кровоток. Это происходит в результате перераспределения кровотока от мышц и опосредованного симпатической нервной системой вазоконстрикции мышечного сосудистого ложа. Следствием этих процессов является замедление абсорбции лекарств из мест их внутримышечного введения и более позднее начало их действия.

Клиренс лекарственных средств с высоким метаболизмом при первом прохождении зависит в первую очередь от печеночного кровотока.

Общий печеночный кровоток снижается пропорционально снижению сердечного выброса. При застойной сердечной недостаточности наблюдаются застой в синусоидах и гипоперфузия печени. Повышение венозного давления, вызванное сердечной недостаточностью, вызывает перисинусоидальный отек. Гипоперфузия и застой крови в печеночных синусоидах приводят к снижению диффузии кислорода, что вызывает гипоксию и атрофию гепатоцитов. Большинство лекарственных средств жирорастворимы, поэтому перед выведением должны подвергнуться биотрансформации в водорастворимые вещества. Этот процесс осуществляется в гепатоците. Наиболее важными факторами, приводящими к падению печеночной элиминации, являются сниженный печеночный кровоток, уменьшение окислительной активности микросомальных ферментов вследствие гипоксии и снижение метаболизма в результате внутрипеченочного застоя крови.

Таким образом, биотрансформация лекарственных средств с быстрым и полным метаболизмом снижается в результате падения печеночного кровотока, биотрансформация лекарств с медленным метаболизмом – в результате уменьшения печеночного клиренса.

Снижение метаболизма «первого прохождения» может привести к повышению концентраций лекарственных средств, обладающих эффектом первого прохождения. С другой стороны, у лекарств, для которых печеночный метаболизм необходим для превращения в активную форму (например, для таких ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента как эналаприл, периндоприл, квинаприл и др.), нарушение метаболизма «первого прохождения» ведет к снижению их концентрации или замедлению начала их действия.

Влияние хронической сердечной недостаточности на объем распределения и выведение (клиренс) лекарственных средств. При сердечной недостаточности объем распределения, как правило, уменьшен в результате снижения перфузии тканей. Клиническое значение этого явления в том, что при любой дозе лекарственного средства концентрация последнего в плазме может быть выше, чем у пациентов с ненарушенной гемодинамикой. Это означает, что у больных сердечной недостаточностью начальные нагрузочные дозы лекарств должны быть соответственно уменьшены.

Как уже указывалось выше, период полувыведения пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу. При сердечной недостаточности снижение клиренса ассоциируется со сниженным объемом распределения, так что период полувыведения в результате может не отличаться от такового у здоровых. Таким образом, при сердечной недостаточности кумуляция лекарств может происходить при неизмененном периоде полувыведения.

Почечная экскреция лекарственного средства определяется скоростью клубочковой фильтрации, активной канальцевой секрецией и степенью канальцевой реабсорбции.

Поскольку при сердечной недостаточности печеночный кровоток и активность ферментов нарушены больше, чем функция почек, то более вероятна токсичность тех лекарств, которые метаболизируются в печени, чем тех, которые элиминируются почками.

Следует иметь в виду, что при сердечной недостаточности вследствие гипоксии может быть изменено функциональное состояние многих рецепторов, поэтому развитие фармакологических эфффектов нередко непрогнозируемо. В связи с этим при нарушении системного кровотока особенно важны подбор дозы лекарства и клиническое наблюдение за пациентом.

1.6 Неблагоприятные побочные реакции на лекарственные средства Большой опыт человечества по использованию лекарственных средств свидетельствует о том, что практически не бывает совершенно безвредных и безопасных лекарств. Хотя мы классифицируем лекарства в соответствии с их принципиальным действием, очевидно, что ни одно лекарственное средство не вызывает только один специфический эффект.

Это связано прежде всего с тем, что лекарства не обладают абсолютной избирательностью действия: маловероятно, что молекула лекарственного вещества может связаться только с одним типом рецепторов, поскольку число потенциальных рецепторов у человека имеет астрономическое значение. Попадая в «мишень», лекарственные средства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая нежелательные побочные эффекты и неблагоприятные побочные реакции.

Побочный эффект – это любое непреднамеренное действие лекарства, выходящее за пределы рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, и наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах.

непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает у пациента при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания или в целях модуляции физиологических функций. При предрегистрационном клиническом испытании нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в том случае, если терапевтические дозы препарата точно не установлены, к побочным лекарственным средствам следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного препарата. Термин «связанные с введением лекарственного препарата» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить.

Об огромном масштабе проблемы возникновения побочных реакций свидетельствуют статистические данные. Установлено, что в среднем побочные реакции возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах этот показатель равен 30-40%.

Неблагоприятные побочные реакции как причина госпитализации составляют до 10% во Франции и до 6% в США. От лекарств в США ежегодно умирает около 200 000 человек.

Неблагоприятные побочные реакции подразделяют на 4 типа: A, B, C и D.

фармакологического действия лекарственного средства. Реакции типа А возникают довольно часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для больного. Такие реакции обычно воспроизводятся и изучаются в условиях эксперимента, и они обычно известны до поступления препарата в практику. Летальность от реакций типа А относительно низка.

Тип В - реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависят (или почти не зависят) от дозы препарата, возникают редко, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения, так как трудно воспроизводимы в условиях эксперимента.

Реакции типа В могут быть иммунологической и генетической природы и возникают у больных с наличием предрасполагающих факторов (но часто о них бывает ничего не известно). К реакциям иммунологического характера относятся сыпь, анафилаксия, васкулиты, воспалительные повреждения органов, специфические аутоиммунные синдромы. Реакции типа В генетически обусловленной природы могут быть связаны с врожденными нарушениями метаболизма, дефицитом определенных ферментов, приводящим к нарушениям биотрансформации или кумуляции их токсических метаболитов. Реакции типа В выявляются на этапе широкого применения лекарственного средства, для них характерна относительно высокая летальность.

Тип С - реакции, которые возникают при длительном использовании лекарственного средства. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, эффектом отмены.

Примерами таких реакций являются тахикардия после резкого прекращения приема бета-адреноблокаторов, острая надпочечниковая недостаточность после быстрой отмены глюкокортикостероидов, фиброз легких, вызванный длительным приемом амиодарона.

Тип D - это отсроченные неблагоприятные реакции. В их основе лежит канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, обусловленные предшествующим во времени приемом лекарственных средств. Примерами таких реакций является аденокарцинома у дочерей женщин, принимавших во время беременности стильбэстрол, лимфоцитарная лейкемия при длительном использовании иммуносупрессантов, синдром Крейцфельда-Якоба, проявляющийся многие годы спустя после инъекций гормона роста.

В ходе фармакотерапии может возникнуь неблагоприятная реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению препарата, и ее не ожидают на основании существующих знаний о свойствах лекарственного средства. В этих случаях побочная реакция на препарат наблюдается впервые и является неизвестной. Такая реакция трактуется как неожиданная неблагоприятная реакция.

Неожиданную неблагоприятную реакцию следует отличать от неблагоприятного явления (негативного проявления). Негативное проявление - любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому было введено лекарственное средство, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные сисмптомы (включая патологические изменения, обнаруженные лабораторно), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного средства, независимо от наличия причинной связи с его применением.

Существует классификация степеней достоверности причинноследственнной связи приема лекарства с возникшей побочной реакцией, предложенная ВОЗ. Эта классификация включает 6 степеней достоверности: достоверную, вероятную, возможную, сомнительную, условную и не подлежащую классификации.

Достоверная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема препарата и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены лекарства и возникают при повторном назначении.

Вероятная - клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом лекарства, которые вряд ли имеют отношение к сопутсвующим заболеваниям или другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна.

Возможная - клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутсвующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительная - клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условная - клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются.

Не подлежащая классификации – сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива.

В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных терапевтичекого профиля обусловлены применением антибиотиков, сердечных гликозидов, диуретических средств, аналгетиков, антиаритмиков, противодиабетических препаратов, транквилизаторов.

Чаще всего побочные эффекты проявляются нарушением функций желудочно-кишечного тракта, печени, почек, легких, сердечно-сосудистой системы, изменениями кожи, поражениями соединительной ткани и мускулатуры, глаз, нарушениями гемопоэза или свертываемости крови, аллергическими реакциями и психическими нарушениями.

Очень многие лекарства вызывают желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, запора, диареи. Ряд препаратов может обусловить повреждения слизистой оболочки желудка, тонкой кишки (глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, метотрексат), вызвать обострение хронического панкреатита (диуретики, глюкокортикостероиды, противозачаточные средства и др.).

1.7 Лекарственые поражения органов и систем Лекарственные поражения печени. Среди побочных эффектов фармакотерапии лекарственные поражения печени составляют небольшую долю, но отличаются большой вероятностью неблагоприятных исходов.

Механизмы лекарственного повреждения гепатоцитов различны, однако в большинстве случаев это острые поражения с цитолизом и (или) холестазом. В то же время существует большая группа хронических форм поражения печени лекарственного происхождения, и среди них – цирроз.

В этих случаях цирроз является результатом жировой дистрофии и хронического гепатита, который могут вызвать метилдопа, нитрофураны, тетрациклины, амиодарон, вальпроат и многие другие лекарства.

Количество препаратов, вызывающих поражение печени, насчитывало в 1992г. более восьмисот наименований.

Лекарственные поражения почек. Почки в связи с большой ролью в выведении лекарственных средств из организма также подвержены их побочным действиям. В интерстиции и лимфатических пространствах почек концентрация многих лекарств превышает их содержание в плазме крови. Интенсивное кровообращение и участие почек в биотрансформации лекарств также создают условия для продолжительного контакта лекарственных средств и их метаболитов с тканями почек. Нередко причиной поражения почек может быть иммунная реация, приводящая к денатурации белковых структур базальной мембраны. Некоторые лекарства (аминогликозиды, цефалоспорины, цитостатики) являются активными ингибиторами сложных ферментных систем в почках, способные вызвать тяжелые расстройства их функций. В ряде случаев имеет место отложение лекарственных веществ и их метаболитов в структурах нефрона – базальной мембране, мезангии, интерстиции, вокруг сосудов. Отложения лекарств в лоханках могут привести к лекарственной нефропатии, что наиболее часто бывает на фоне лечения сульфаниламидами, препаратами золота, нестероидными противовоспалительными препаратами.

Клинические проявления большинства лекарственных нефропатий аналогичны таковым при заболеваниях почек. Это может быть гломерулонефрит, острый интерстициальный нефрит, кристаллурия с выделением большого количества уратов, калькулезный пиелонефрит (при длительном применении препаратов, содержащих кальций).

Лекарственные поражения легких. Хотя и считается, что дыхательная система устойчива к неблагоприятным действиям лекарств, поражения легких все же встречаются. Выделяют несколько вариантов лекарственных поражений легких: бронхиальная астма, альвеолит, легочная эозинофилия, респираторный дистресс-синдром.

Бронхоспазм является одной из наибоее распространенных аллергических реакций на лекарства. Бронхоспастическое действие оказывают бета-адреноблокаторы, холиномиметики, симпатолитики.

Причиной альвеолита могут быть как повышенная чувствительность к лекарственым веществам, так и их токсическое действие на легочную ткань. Препараты, оказывающие цитотоксическое действие (метотрексат, азатиоприн, блеомицин), чаще вызывают фиброзирующий альвеолит.

Патогенетически он не отличается от идиопатического фиброзирующего альвеолита.

В основе патогенеза фосфолипидоза легких, вызываемого амиодароном, лежит способность амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, что нарушает катаболизм их фосфолипидов, которые затем откладываются в альвеолах. На этом фоне может развиться фиброз легких. Эозинофильные инфильтраты в легких могут образоваться при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и др. Крайне редким поражением легких является респираторный дистресс-синдром, который могут вызвать ацетилсалициловая кислота, нитрофураны.

Лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы.

Многие лекарства оказывают побочное действие на сердечно-сосудистую систему, вызывая нарушения ритма или (и) проводимости, нарушение сократимости миокарда, повышение или снижение артериального давления. Неблагоприятные побочные реакци особенно бывают выражены при наличии сердечно-сосудистых заболеваний и комбинации лекарственных средств. Некоторые лекарства (как, например, алкалоид спорыньи эрготамин) могут вызывать фиброзное утолщение створок клапанов сердца.

Лекарственные поражения сосудов часто проявляются флебитами, васкулитами, флебосклерозом как следствие гиперреактивности соединительной ткани на вводимый препарат.

Лекарственные поражения кожи. Поражения кожи могут развиться как при прямом внешнем контакте с лекарственным веществом, так и при системном применении лекарств. Проявляются они в виде высыпаний различного характера: эритематозного, везикулезного, буллезного, пустулезного, в виде крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы. Большинство из них имеет аллергический генез, возникает на 8й день лечения и в последующем бесследно исчезает.

Пустулезные высыпания представляют собой следствие ифицирования фолликулов потовых желез. Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией.

Распространенные буллезные высыпания могут привести к расстройствам гемодинамики и гипотонии. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) приводит к летальному исходу у трети больных.

мышечной тканей. Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения синтеза соедительнотканных волокон и основного вещества соединительной ткани. При этом на туловище образуются стрии, ухудшается заживление ран. Напротив, в результате пролиферации соединительной ткани в различных органах и частях тела – средостении, легких, эндо- и перикарде - может развиваться фиброз. Развитие фиброза описано при лечении ганглиоблокаторами, бета-адреноблокаторами.

Лекарственная системная красная волчанка может быть спровоцирована новокаинамидом, хлорпромазином, D-пенициламином, метилдопой, противосудорожными средствами. При отмене препаратов возможно обратное развитие симптомов, по крайней мере, частичное.

Побочным действием многих лекарственных средств являются артралгии и артриты, в основе которых лежат аллергические реакции.

Лекарственные поражения костей наблюдаются чаще всего в виде остеопороза, остеомаляции и рахита. Остеопороз развивается при длительном лечении глюкокортикостероидами, редко - гепарином.

Остеомаляция и рахит - это результат уменьшения минерализации костей вследствие недостатка витамина D. Распад витамина D могут вызывать фенобарбитал, фенитоин. Глюкокортикостероиды тормозят всасывание витамина D.

Неблагоприятной побочной реакцией, возникающей вследствие приема многих лекарственных средств, является мышечная слабость.

Мышечная слабость может быть обусловлена миопатией, в основе которой лежит повреждение миоцитов, или миастенией – нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах. В терапевтической практике миастению можно ожидать при лечении аминогликозидами, тетрациклинами, макролидами, хлорохином, хинидином, бетаадреноблокаторами. Поражение самих мышечных клеток может быть результатом рабдомиолиза, некротизирующей миопатии, атрофии мышечных волокон. Выделяют еще вакуолизирующую, или гипокалиемическую, форму миопатии, которая может развиться вследствие интенсивной терапии мочегонными или слабительными.

Рабдомиолиз – это крайне редкое, но часто смертельное осложнение лекарственной терапии цитостатиками, статинами. Характеризуется рабдомиолиз набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой.

Некротизирующая миопатия может рассматриваться как легкая форма рабдомиолиза, вызываемая теми же лекарствами. Помимо этого, некротизирующая миопатия может быть спровоцирована винкристином, клофибратом, бета-адреноблокаторами.

Лекарственный полимиозит является обычно одним из проявлений лекарственной красной волчанки.

К поражениям, затрагивающим соединительную ткань, мышцы, кожу и кости, относится альгодистрофия – трофические изменения костей, мышц, суставов и кожи, сопровождающиеся выраженной болезненностью. Клинически альгодистрофия может проявляться плечелопаточным синдромом вследствие фиброзирования тканей капсул верхних конечностей. Данное осложнение может иногда наблюдаться при лечении фенобарбиталом.

Лекарственные поражения гемопоэза. Изменения со стороны крови относятся к числу наиболее распространенных неблагоприятных побочных реакций. Их развитие описано при применении более тысячи препаратов. Наибольшее клиническое значение имеют тромбоцитопения, гранулоцитопения, апластическая и гемолитическая анемии.

Тромбоцитопения чаще всего вызывается цитостатиками, препаратами золота, пенициллинами, цефалоспоринами, тетрациклинами, фуросемидом, хинидином. Ее развитие является следствием токсического угнетения мегакариоцитов в костном мозге.

Гранулоцитопения – редкое, но очень опасное осложнение медикаментозного лечения, иногда приводящее к агранулоцитозу, летальность от которого достигает 50%. Гранулоцитопению часто вызывают анальгин, фенацетин, реже фенилбутазон, индометацин и другие нестероидные противовоспалительные средства.

К наиболее опасным средствам, вызывающим апластическую анемию, относятся хлорамфеникол, сульфаниламидные препараты, препараты золота, бутадион. Как правило, апластическая анемия является реакцией идиосинкразии.

Гемолитическая анемия развивается в результате образования в процессе фармакотерапии антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Индукцию образования эритроцитарных антител могут вызвать пенициллины, цефалоспорины, инсулин, леводопа, хинидин.

Гемолитическая анемия может развиться также при дефиците в эритроцитах фермента глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. В этих случаях эритроциты не защищены от действия оксидантов. В результате при лечении препаратами, обладающими свойствами оксидантов, развивается идиосинкразия и как следствие – гемолитическая анемия. Этот механизм возникновения гемолитической анемии наблюдается при лечении сульфаниламидами, нитрофуранами, хлорохином, примахином, фенацетином, ацетилсалициловой кислотой и другими жаропонижающими средствами, аскорбиновой кислотой.

Наиболее частыми причинами летальных исходов, обусловленных побочными эффектами лекарств, являются желудочно-кишечные кровотечения, апластическая анемия, поражения печени, почек, снижение резистентности к инфекциям, аллергические реакции.

Избежать возникновения побочных эффектов при применении современных лекарственных средств невозможно. Тем не менее, неблагоприятные побочные реакции по-возможности необходимо предупреждать, чему может содействовать соблюдение следующих рекомендаций:

• никогда не применять лекарственные препараты при отсутствии четких показаний к их назначению; применение лекарств у беременных женщин целесообразно только тогда, когда в назначаемых лекарствах имеется настоятельная необходимость;

• назначая конкретный препарат, следует уточнить, какие другие лекарства, включая и препараты для самолечения, травы, пищевые добавки, принимает пациент; это необходимо знать, так как возможно их взаимодействие, приводящее к нежелательным • аллергические и идиосинкразические реакции являются частыми побочными реакциями на лекарственные средства, поэтому необходимо уточнить у больных, были ли у них какие-либо подобные реакции в прошлом;

• следует обратить внимание на возраст больного, на наличие заболеваний печени и почек, поскольку при этих состояниях могут изменяться метаболизм и выведение лекарственных средств из организма, что, в свою очередь, ведет к необходимости подбора дозы препарата; необходимо также учитывать, что генетические факторы также могут быть ответственны за вариабельность биотрансформации лекарств;

• по-возможности следует избегать одновременного назначения нескольких лекарственных средств; при необходимости число необходимого (не более 3-х в амбулаторных условиях);

• следует четко инструктировать больных, особенно пожилого возраста, о том, как нужно принимать лекарства, и ориентировать их на четкое соблюдение инстукции по применению лекарственных средств;

• больного необходимо предупредить о возможности появления серьезных побочных реакций, о которых имеется информация в инструкциях по применению лекарственных средств;

• при назначении новых препаратов особое внимание больных нужно обращать на вероятные и неожиданные побочные реакции.

1.8 Виды и механизмы взаимодействия лекарственных средств Под взаимодействием лекарственных средств понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарств при одновременном или последовательном их применении.

В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое взаимодействие лекарств.

Синергизм – однонаправленное действие двух и более лекарственных средств, вызывающих более высокий фармакологический эффект, чем действие каждого лекарства в отдельности.

Антагонизм – взаимодействие лекарственных средств, приводящее к ослаблению или исчезновению части или всех фармакологических свойств одного или нескольких лекарственных средств.

Синергизм может проявляться в нескольких вариантах. Различают:

• суммирование эффектов, или аддитивное действие (от лат.

addere –добавлять, прибавлять), когда эффект комбинации лекарственных средств равен сумме эффектов каждого из препаратов (как 2+3+2=7);

• потенцирование – значительное усиление конечного эффекта, когда общий эффект взаимодействия лекарств больше суммы эффектов каждого компонента (2+3+27);

• сенситизирующее действие – усиление одним препаратом эффекта другого без вмешательства в его механизм действия кардиомиоцит под влиянием глюкозы и инсулина).

Взаимодействие лекарств может происходить вне организма (чаще всего при смешивании препаратов), в месте поступления в организм (до или во время всасывания), а также в самом организме на этапах распределения, биотрансформации и выведения.

Взаимодействие вне организма может быть фармацевтическим или химическим. В результате фармацевтического взаимодействия может образоваться осадок, изменяться растворимость, цвет, запах, а также фармакологические свойства лекарств. Это взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что создает впечатление о сохранности его активности. Чтобы максимально избежать нежелательных взаимодействий, лекарственные препараты не следует разбавлять в растворах аминокислот, жировых эмульсий, препаратах крови. Лучше всего в качестве растворителей применять изотонический раствор хлорида натрия, 5%-й глюкозы или их смеси. Рh 0,9% раствора хлорида натрия равен 4,5-7, 5% раствора глюкозы – 3,5-6,5.

Химическое взаимодействие лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, так как совместимость ингредиентов в инфузионных растворах определяется в доклинических исследованиях.

Когда одно лекарственное средство может изменять процесс всасывания, рапределения, связывания с белками, метаболизм и выведение другого лекарственного средства, говорят о фармакокинетическом взаимодействии.

Изменение транспорта, связывания и биотрансформации одного лекарства в области специфических рецепторов под действием другого является по сути также фармакокинетическим процессом, однако это взаимодействие относится к фармакодинамическому, так как оно тесно связано с механизмом действия лекарства. В большинстве случаев фармакодинамическое взаимодействие происходит на уровне рецепторов или медиаторов, когда имеет место не конкурентное взаимодействие, а влияние на медиаторы проведения возбуждения или угнетения специфических рецепторов.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарств может происходить как до, так и после всасывания препаратов.

Взаимодействие лекарств до и в процессе всасывания. Полнота всасывания лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте имеет существенное клиническое значение, так как влияет на соотношение между принятой дозой и его концентрацией в крови. Скорость же всасывания имеет значение лишь тогда, когда необходимо добиться быстрого эффекта. Однако в большинстве случаев мы имеем дело с лечением хронического заболевания, и здесь скорость всасывания не играет существенной роли.

Взаимодействие лекарственных средств при всасывании может происходить в любом отделе желудочно-кишечного тракта и зависит от многочисленных варьирующих условий (Ph, двигательной активности, проницаемости), однако чаще всего это желудок или тонкая кишка.

Наибольшее значение имеет прямое химическое взаимодействие, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого лекарственного средства. Так, тетрациклины при взаимодействии с Са++, Fe++, Mg++ образуют хелатные комплексы, которые практически не всасываются.

На процесс всасывания лекарственных средств может оказать влияние повышение или понижение кислотности содержимого желудка, изменяющее ионизацию молекул лекарственных веществ. К лекарсвенным средствам, наиболее часто взаимодействующим с другими препаратами в желудке, относятся антациды. Так как стенка кишечника является липидной мембраной, через которую легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества, антацидные средства, повышая pH желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарств, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. С другой стороны, гидрофильные лекарства лучше всасываются, если их запить большим количеством жидкости (более 200мл). Обусловлено это тем, что растворенный в жидкости гидрофильный препарат рапределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки.

Лекарственные препараты могут взаимодействовать с компонентами пищи. При этом чаще всего вследствие смешивания лекарства с пищей имеет место замедление интенсивности всасывания.

Изменения двигательной активности желудочно-кишечного тракта, как правило, незначительно влияют на всасываемость лекарств. Однако если препарат плохо растворяется в кишечном содержимом, его быстрое прохождение по кишечнику может уменьшить количество всосавшегося лекарства. К таким лекарственным средствам относятся глюкокортикостероиды, дигоксин.

Иногда возможно опосредованное взаимодействие лекарств в желудочно-кишечном тракте. Например, антибактериальные препараты могут значительно снизить синтез витамина К кишечными бактериями, потенцируя тем самым эффект непрямых антикоагулянтов.

Взаимодействие лекарств в организме после их всасывания. После всасывания лекарственные вещества могут взаимодействовать непосредственно в плазме. Классическим примером является протаминсульфат, связывающийся с гепарином. Однако несравнимо большее клиническое значение имеет эффект взаимодействия лекарственных средств в организме вследствие их взаимного влияния на фармакокинетику и фармакодинамику каждого из участников реакции.

Фармакокинетическое взаимодействие может происходить при конкурентном связывании с белками, распределении, метаболизме и экскреции.

Если больной получает лекарственное средство с высоким сродством к белкам плазмы, которое находится в крови главным образом в связанном состоянии, и ему назначают второй препарат, также отличающийся высоким сродством к белкам, начинается конкуренция за места связывания с белками. Если второй препарат более активен, он может вытеснить из связи с белком первый. В результате концентрация свободной фракции вытесненного лекарственного средства в плазме крови возрастет, и его фармакодинамический эффект усилится. Практическое значение этот механизм взаимодействия имеет, если лекарственные вещества связываются с белками более чем на 85%. В этом случае изменение связи с белками на 1-2% может кратковременно повысить концентрацию препарата в плазме в 2 раза. Кроме того, имеет значение и объем распределения: если вытесненное из связи с белком лекарственное средство распределится в большом объеме, то увеличение содержания свободной фракции лекарства не столь существенно, если объем распределения мал, возникает опасность усиления фармакодинамического эффекта. Следует иметь в виду, что в большинстве случаев потенцирование эффекта вытесненного лекарства будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнуто новое равновесное состояние.

Обусловлено это тем, что при повышении свободной фракции лекарства одновременно увеличивается не только его метаболизм, но и его экскреция.

Конкурентное взаимодействие может происходить также на уровне тканевых белков. Так, хинидин вытесняет из связи с белком дигоксин, повышая риск развития дигиталисной интоксикации.

Одно лекарственное средство может изменять распределение другого. Так, лекарственные средства, улучшающие реологические свойства крови, способствуют проникновению одновременно назначаемых препаратов в участки, ранее недоступные для их действия вследствие имевшегося нарушения микроциркуляции. Вместе с тем при введении препаратов, повышающих тонус сосудов, происходит уменьшение кровоснабжения особенно тех областей, которые снабжаются склерозированным сосудом и имеют менее развитый коллатеральный кровоток.

Важнейшее клиническое значение имеет взаимодействие лекарственных средств в процессе их метаболизма. Существуют значительные индивидуальные отличия в биотрансформации лекарств. В одной и той же популяции при одинаковой плазменной концентрации разброс в скорости метаболизма может колебаться от 2 до 30.

Ответственны за эти отличия генетические факторы, которые практически невозможно знать заранее. Понятно, что безопасность лекарства у пациентов, которые являются «медленными метаболизаторами», ниже, чем у лиц с его высоким метаболизмом.

Многие лекарственные препараты вследствие относительно высокой липофильности могут удерживаться около активных центров микросомальных ферментов саркоплазматического ретикулума и усиливать синтез или замедлять скорость их разрушения. В результате скорость превращения других лекарственных средств изменяется.

В случае индукции изофермента цитохрома Р-450 увеличивается период полувыведения и снижается фармакологическая активность самого лекарства-индуктора и совместно вводимых с ним лекарственных средств.

Если при этом лекарственное вещество превращается в активные токсичные метаболиты, такая индукция может усилить опосредованную метаболитами токсичность.

Лекарственная стимуляция метаболизма является временной. После отмены препарата-индуктора период полувыведения совместно вводимого лекарственного средства возрастает и уровень лекарственного вещества в крови достигает исходного и даже превышает его. Стимулируют микросомальные ферменты алкоголь, глюкокортикостероиды, фенобарбитал, нитраты, кофе.

Некоторые лекарственные средства способны, напротив, ингибировать активность ферментов печени. К ним относятся антидепрессанты, циметидин, левомицетин, эритромицин, спиронолактон.

Важно иметь в виду, что в различных сочетаниях действие одного и того же лекарственного средства может быть как усилено, так и ослаблено.

Так, левомицетин ингибирует метаболизм варфарина, повышая угрозу кровотечения, а фенобарбитал, напротив, ускоряет биотрансформацию варфарина, снижая его антикоагулянтный эффект.

Лекарственные средства могут взаимодействовать и на стадии их выведения из организма. Наибольшее значение имеют почечный путь экскреции и выведение с желчью. Клинически важные взаимодействия препаратов происходят в почках. Следствием этого взаимодействия может быть развитие как системных, так и почечных побочных эффектов.

Главным механизмом взаимодействия лекарственных средств в почках в процессе выведения является конкуренция слабых кислот и слабых оснований за механизм активного канальцевого транспорта.

Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно лекарственное средство уменьшает выведение другого, повышая его содержание в организме. Таким образом понижают уровень пенициллинов нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, а фуросемид, напротив, повышает содержание в крови аминогликозидов, ампициллина и цефалоспоринов. Следует учитывать, что взаимодействие лекарств на уровне секреции имеет практическое значение, если при монотерапии лекарственное средство или его метаболит секретируются в канальцевом аппарате почек более чем на 80%.

Фармакокинетические взаимодействия препаратов нередко предсказать невозможно, так как фармакокинетика многих лекарственных средств изучена недостаточно. Сведения об основных взаимодействиях конкретного лекарственного средства с другими лекарствами можно почерпнуть в прилагаемой инструкции по применению лекарственного средства или соответствующих справочниках.

Несовместимость лекарственных средств. В настоящее время принято считать несовместимыми такие рецептурные составы, когда вследствие прямого или опосредованного организмом взаимодействия между отдельными компонентами существенно изменяется фармакологическое действие либо физико-химические свойства лекарственного средства. В результате таких изменений могут вместо ожидаемого возникнуть значительно ослабленные или, наоборот, значительно усиленные эффекты. Строго говоря, несовместимость лекарственных средств - это следствие их взаимодействия вне организма, в месте поступления в организм и в самом организме на этапах распределения, метаболизма и выведения.

Следует различать физическую, химическую и фармакологическую (фармакодинамическую) несовместимость лекарственных средств.

Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, взаимной адсорбцией или коагуляцией ингредиентов, их взаиморасплавлением или отсыреванием смеси лекарственных веществ. Учет возможности физической несовместимости ингредиентов особенно важен при составлении композиций, непосредственно изготавливаемых в аптеках. В настоящее время число и значение таких лекарственных средств имеет больше исторический интерес.

Не совсем правильно, но традиционно в разделе физической совместимости рассматривается взаимодействие лекарственных средств со светом, особенно с ультрафиолетовым лучами, высокой и низкой температурами. Так, под влиянием ультрафиолетовых лучей распадается раствор натрия бромида, адреналина гидрохлорид, калия иодид и др.

Известно немало лекарств, распадающихся под влиянием высокой температуры (аминазин, нитроглицерин, сыворотки, эуфиллин и др.).

Другие лекарственные средства не выдерживают низких температур (вакцины, раствор пропафенона и др.). Избежать подобной «физической несовместимости» можно правильным хранением лекарственных средств в соответствии с прилагаемыми инструкциями.

Лекарственные составы могут оказаться несовместимыми вследствие вступления ингредиентов в химическое взаимодействие друг с другом.

Такая несовместимость носит название химической. Химическая несовместимость лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, так как совместимость ингредиентов в инфузионных растворах определяется еще в доклинических исследованиях.

В то же время до сих пор в клинической практике нередко игнорируется такой вид несовместимости лекарственных средств как окисление одного из ингредиентов. В частности, реакция окисления часто протекает при введении в состав лекарственной смеси глюкозы. Однако одновременное назначение раствора глюкозы и сердечных гликозидов (строфантина и коргликона) почти узаконено практической медициной, хотя давно известно, что лактоновое кольцо сердечных гликозидов легко распадается в присутствии окислителей.

Если физическая и химическая несовместимости предполагают непосредственное взаимодействие компонентов лекарственной смеси друг с другом, то фармакодинамическая несовместимость лекарств – несовместимость их фармакологического действия.

Взаимная инактивация фармакологических эффектов (а не лекарственных веществ) получила название функционального антагонизма. Проявления фармакологической несовместимости многообразны, однако в ее основе лежит феномен антагонизма лекарственных средств.

Антагонизм лекарственных средств может быть прямым (полным), косвенным, односторонним и двусторонним, а также частичным функциональным.

Прямой антагонизм означает полную взаимную инактивацию лекарств. Прямой, или истинный антагонизм, лекарственных средств можно было бы назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных средств реализуются в пределах одной и той же системы. Примером полного антагонизма может быть лечение атропином отравления мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает Мхолинорецепторы, а атропин действует прямо противоположно, блокируя их.

При косвенном фармакологическом антагонизме предполагается, что лекарственные средства действуют в пределах различных структур, но опять-таки с противоположным эффектом. Примером может быть противоположное влияние эуфиллина и бета-адреноблокаторов на темп сердечных сокращений.

Двусторонний фармакологический антагонизм предполагает взаимное ослабление эффектов лекарственных средств независимо от очередности их приема. Так, действие снотворных лекарственных средств уменьшается на фоне предварительного приема кофе (кофеина); в то же время при отравлении снотворными могут быть применены препараты кофеина с целью возбуждения корковых структур и центров продолговатого мозга.

Иначе обстоит дело при одностороннем антагонизме. Так, ингибитор “протонного насоса” секреторных канальцев обкладочных клеток желудка омепразол приводит к полному на 4-6-часовому угнетению секреции соляной кислоты, вызываемой пентагастрином.

Под термином “частичный функциональный антагонизм” понимают такое явление, когда одно из лекарственных средств нивелирует не все, а отдельные эффекты другого лекарства. Например, при лечении шока применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, заодно угнетает дыхательный центр. Одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина на головной мозг.

1.9 Ограничения лекарственной терапии при беременности и лактации и у пожилых людей В настоящее время применение лекарственных средств при беременности по своей частоте приближается к популяционному в соответствующей возрастной группе женщин. Обусловлено это прежде всего ухудшением состояния здоровья женщин детородного возраста.

Назначая лечение беременной женщине, необходимо помнить, что • фармакокинетика лекарственных средств осуществляется в единой системе «беременная-плацента-плод»;

• при беременности в организме женщины происходят изменения, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств;

• вследствие более медленного метаболизма и выведения лекарственных средств у плода действие лекарств на плод более длительное;

• решающим фактором, ограничивающим фармакотерапию при беременности, является потенциальная опасность лекарственного средства на эмбрион и плод: эмбрио- и фетотоксичность и тератогенность.

Ни одно лекарственное средство не допускается к широкому применению без предварительной экспериментальной оценки его эмбрио- и фетотоксичности и тератогенности. Однако экспериментальные данные не всегда совпадают с клиническими. Так, талидомид оказывал в эксперименте тератогенное действие в дозах, в 100-200 раз превышающих терапевтические. В действительности трагедия, которая произошла при его применении, была обусловлена применением препарата в терапевтических дозах. В связи с этим перед тем как начать лечение, следует тщательно взвесить, насколько потенциальная польза от назначаемого лекарства превышает опасность побочных эффектов у плода и у женщины. Особая осторожность требуется для лекарств, безопасность которых не доказана опытом длительного использования.

Фармакокинетика лекарственных средств в системе «беременнаяплацента-плод». Лекарственные вещества поступают к плоду из крови матери, проходя главным образом через плаценту путем диффузии в соответствии с концентрационным градиентом, а также активного транспорта и пиноцитоза.

Плацентарный барьер можно сравнить с гематоэнцефалическим:

лекарства с молекулярной массой до 1000D легко проходят через плаценту. Проникновение веществ с большей молекулярной массой определяется их жирорастворимостью: чем большая липофильность, тем легче препарату пройти плацентарный барьер. Более крупные молекулы лекарств проникают через плаценту, в основном, путем пиноцитоза.

Проницаемость плаценты повышается до 32-35 недели беременности.

Стресс, гестозы увеличивают проницаемость плаценты. После прохождения плаценты лекарственные средства попадают в пупочную вену. 60-80% крови из пупочной вены поступает в печень плода, 20-40% через коллатерали в нижнюю полую вену, поэтому часть лекарственых веществ, прошедших через плаценту, достигает сердце и мозг плода, минуя печень.

Метаболизм лекарственных веществ у плода протекает медленнее, чем у взрослых вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия.

Главным выделительным органом для большинства продуктов метаболизма плода, включая лекарственые вещества, является плацента.

Второй по значению выделительный орган, особенно к концу беременности, – почки. Экскреция лекарств почками повышается по мере формирования в них процессов активного канальцевого транспорта. Из почек лекарственные вещества попадают в амниотческую жидкость и могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике.

Количество проглоченного плодом лекарственного вещества зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости, который в конце беременности составляет 5-70 мл/ч. Повторная циркуляция лекарств в организме плода удлиняет время воздействия на него и повышает риск токсического действия. Кроме того, вследствие низкой концентраци белков в плазме крови плода уменьшается связывание препарата с белками и повышается свободная фракция лекарственного средства и соответственно риск токсического влияния на плод.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств при беременности. Во время беременности может повышаться всасываемость лекарств вследствие увеличения их пребывания в кишечнике в связи со снижением моторики. В результате увеличения объема циркулирующей крови, почечного и печеночного кровотока и клубочковой фильтрации, а также активности печеночных ферментов могут изменяться объем распределения, интенсивность метаболизма и скорость выведения лекарств. Для разных лекарственных веществ эти изменения не однонаправленны. Патологически протекающая беременность вносит дополнительную коррекцию в фармакокинетику препаратов.

Изменения фармакокинетики у беременных женщин могут потребовать проведения соответствующей коррекции дозы, кратности и пути введения лекарственного средства, однако основные ограничения в фармакотерапии при беременности определяются потенциальной опасностью неблагоприятного действия лекарств на плод.

внутриутробном развитии выделяют три критических периода, отличающиеся повышенной чувствительностью к различным факторам внешней и внутренней среды, включая, безусловно, лекарственные средства. 1-й период - это период предымплантационного развития (1-я неделя беременности), когда повреждающие факторы либо вызывают гибель эмбриона, либо не оставляют последствий за счет высокой регенераторной способности зародыша. 2-й период – 3-11 неделя беременности, когда происходит органогенез. В этот период наиболее часто проявляется тератогенное и эмбриотоксическое действие лекарственных средств. Принимаемые в это время лекарства могут вызывать пороки развития тех органов, которые находятся в процессе дифференциации.

После завершения органогенеза начинается плодный, или фетальный период развития, который продолжается вплоть до родов. В этот период практически не встречаются тератогенные поражения. Тем не менее в этом сроке на 18-22 неделе беременности выделяют 3-й критический период, отличающийся повышенной опасностью побочных эффектов лекарств на плод. Связано это с тем, что в этот период происходят наиболее значительные пренатальные изменения биоэлектрической активности головного мозга, развитие системы гемопоэза, продукции гормонов.

Первые два критических периода соответствуют по времени I триместру беременности. Поскольку ни одно лекарство не следует считать абсолютно безопасным для применения в ранние сроки беременности, в I триместре следует по-возможности избегать какого-либо назначения лекарственных средств вообще.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств при лактации.

Большинство лекарственных средств, принимаемых кормящей матерью, выделяется с молоком. Переходят лекарства из плазмы крови в молоко путем диффузии, пиноцитоза и апикальной секреции. Легче проникают в молоко лекарства с высокой липофильностью. Количество препарата, посупающее в молоко, не превышает обычно 1-2% от дозы, принятой матерью, поэтому большинство лекарств, принимаемых матерью во время лактации, относительно безопасно для ребенка. Однако существуют лекарства, противопоказанные для назначения кормящим матерям. Это соли золота, тетрациклин, хлорамфеникол, индометацин, витамины А и D в больших дозах.

Следует также считаться с опасностью сенсибилизации ребенка и возможностью влияния лекарственных средств на секрецию молока.

Усиливают секрецию молока никотиновая и аскорбиновая кислоты, пиридоксин, метоклопрамид, теофиллин, метилдопа; угнетают секрецию молока эстрогены, прогестины, эфедрин, фуросемид, этанол.

Некоторые лекарственные средства, выделяющиеся с молоком и безопасные для новорожденного в обычных условиях, при нарушении у матери процессов биотрансформации и выведения лекарств и их метаболитов начинают накапливаться в организме матери, увеличивая токсичность как для матери, так и для ребенка.

При необходимости назначения лекарственного средства матери в период кормления ребенка грудью всегда в первую очередь необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению препарата.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей. В соответствии с клинической геронтологической периодизацией возрастов пожилыми считаются люди в возрасте 60-74 лет, 75-89 лет – это старческий возраст, люди старше 90 лет относятся к долгожителям.

Лекарственная терапия лиц пожилого возраста существенно увеличивает риск побочного действия лекарственных средств, назначаемых в обычных дозах. Это связано с рядом факторов:

• уменьшением размеров тела (мышечной массы, подкожножировой ткани и воды);

• снижением кровотока в жизненно важных органах вследствие склерозирования сосудов и уменьшения величины сердечного выброса (в почках, печени и т.д.);

• снижением моторной функции желудочно-кишечного тракта;

• уменьшением метаболизирующей функции печени;

• снижением выделительной способности почек (уменьшение скорости клубчковой фильтрации и канальцевой секреции);

• уменьшением концентрации и связывающей способности белков Вследствие всего этого снижается биодоступность лекарственных средств, уменьшается скорость их биотрансформации и экскреции из организма. Лекарства медленнее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови.

Кроме того, у людей пожилого и старческого возраста изменяется реакция организма на лекарственные средства в результате развития различных сочетанных заболеваний.

Составляя программу фармакотерапии для пожилого пациента, следует помнить, что далеко не всегда многочисленные жалобы, предъявляемые пожилыми людьми, обусловлены наличием органических изменений. Во избежание полипрагмазии необходимо выделять ведущее заболевание, а дозы назначаемых лекарств уменьшать на 1/3-1/2 от рекомендуемых средних терапевтических. Тем не менее, наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с применением нескольких препаратов, что неизбежно требует учета взаимодействия используемых лекарств. С особой осторожностью следует применять сильнодействующие лекарственные средства.

1.10 Правила и принципы проведения клинических испытаний новых лекарственных средств Всем известно, что лекарства могут принести как пользу, так и вред.

Эта польза может быть в прямом смысле жизнеспасительной. С другой стороны, вред от лекарственного средства может быть сопряжен с опасностью для жизни. Поиск эффективных и безопасных лекарственных веществ – это очень трудоемкий и дорогостоящий процесс, поэтому большинство лекарств разработано и получено фармацевтическими компаниями, имеющими мощную научную базу, а не в академических научно-исследовательских учреждениях.

Цель исследований в фармацевтической промышленности очень проста: разработка и открытие лекарственных средств, которые бы могли принести прибыль. Именно прибыль, а не забота о всеобщем благе является движущим мотивом фармацевтической индустрии. Но уровень развития современного мирового сообщества таков, что только эффективные и безопасные лекарственные средства могут стать прибыльными. Естественно, фармацевтические компании, особенно те из них, которые работают в условиях жесткой конкуренции, это понимают и очень щепетильно относятся к сохранению своего имиджа. Врачам, назначающим то или иное лекарственное средство, необходимо помнить, что чем выше мировой рейтинг фармацевтической компании, тем, как правило, выше качество выпускаемой ею продукции.

Во всех странах внедрение новых лекарственных средств в клиническую практику регламентируется государством. В развитых странах созданы специальные административные органы, которые регулируют процессы клинических испытаний, медицинского применения и контроля за нежелательными побочными эффектами новых лекарственных средств. Основные акты, связанные с исследованием, регистрацией и использованием лекарственных средств, во многих странах строго регламентированы и внесены в законодательство в качестве закона о лекарствах. За последние годы значительно активизировалось международное сотрудничество в этой области.

Впервые попытка создания унифицированных международных рекомендаций по проведению доклинических и клинических испытаний была предпринята ВОЗ в 1974г., когда были разработаны “Методические рекомендации по оценке лекарств для применения у людей”. Этот документ содержал практически все необходимые разделы, касающиеся правил экспериментальных и клинических испытаний, включая научные и этические вопросы. На основании этого документа США разработали национальные правила проведения клинических испытаний и в 1977г.

издали методические рекомендации под названием “Good Clinical Practice (GCP)”. Затем аналогичные правила клинических испытаний были приняты и другими странами, имеющими развитую фармацевтическую промышленность. В 1991г. в Брюсселе была проведена первая Международная конференция по гармонизации (International Сonference on Harmonisation –ICH), на которой страны Европейского Сообщества, США и Япония договорились согласовать и принять унифицированные требования к проведению испытаний новых фармакологических средств. В результате были созданы единые подходы к проведению клинических испытаний, известные как ICH GCP. 1998г. ВОЗ был разработан проект “Внедрение международных стандартов в практику клинических испытаний стран Центральной и Восточной Европы”.

Термин “Good Clinical Practice” получил широкое распространение, и его толкование намного шире, нежели прямой перевод, означающий “качественная, или надлежащая, клиническая практика”. Правильным русским эквивалентом термина GCP является выражение “Правила клинических испытаний” (В.К.Лепахин, 2001). Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Сообщества дает следующее определение GCP:

“Правила клинических испытаний – это стандарты, по которым клинические испытания планируются, проводятся, сообщаются с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных о больных защищены”.

Клиническое испытание – это систематическое исследование испытуемого препарата на людях, направленное на выявление или подтверждение клинических, фармакологических и/или других эффектов, побочных реакций, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата с целью оценки его безопасности и эффективности (Guidelines for GCP, ICH GCP, 1997).

Задачами клинических испытаний являются:

– оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства;

– установление наиболее рациональных доз и схем его – сравнительная характеристика нового лекарственного средства с имеющимися лекарствами.

международным документом, посвященным этическим вопросам клинических исследований на людях (так называемой Хельсинской декларацией 1964г.).

В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы.

Фаза 1. Это клинико-фармакологическая фаза, в которой участвуют обычно не более 30 человек, чаще здоровых добровольцев или больных в зависимости от класса препарата и его безопасности. В этой фазе проводится изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства у человека, определяется диапазон безопасных доз и наиболее частые токсические эффекты, не установленные в доклинических исследованиях.

Фаза 2. Главная цель данной фазы – оценка безопасности и переносимости препарата. В этой фазе проводятся первые исследования лекарственного средства у пациентов, для лечения которых оно предназначено. Клиническое исследование проводится у 100-200 больных, выделяется основная и контрольная группы. Изучается фармакокинетика, фармкодинамика, определяются эффективные дозы для последующих расширенных контролируемых исследований, определяется эффективность и безопасность.

Фаза 3. В этой фазе проводятся клинические испытания, в которых участвуют от нескольких сотен до нескольких тысяч пациентов. На данном этапе проводится изучение эффективности лекарства в диапазоне предлагаемых доз, препарат сравнивается с другими лекарственными средствами, изучаются особенности его действия у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата в комбинированной терапии, определяется его безопасность и дается фармакоэкономическая оценка.

В настоящее время в мире наметилась тенденция считать клиническое применение нового оригинального препарата обоснованным, если он - более эффективен, чем известные аналогичные лекарственные средства;

по сравнению с известными препаратами аналогичного действия обладает лучшей переносимостью при одинаковой эффективности;

- имеет более удобную лекарственную форму или более простую методику лечения;

- при комбинированной терапии повышает эффективность существующих лекарств, не увеличивая их токсичности;

- более выгоден экономически.

Фаза 4. Эта фаза проводится после разрешения применения нового препарата. Главная цель пострегистрационной фазы – получение дополнительной информации по безопасности и эффективности лекарственного средства, оценка его терапевтической значимости и выработка стратегии по дальнейшему использованию. На протяжении этой фазы продолжаются официальные клинические испытания, в том числе и в сравнении с другими лекарственными средствами, изучаются отдаленные эффекты препарата на выживаемость. Эти исследования проводятся у многих сотен и тысяч больных. Результаты клинических испытаний лекарственных средств в 4-й фазе являются методологической основой доказательной медицины.

Глава

КОНЦЕПЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ, ОСНОВАННОЙ НА

ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

2.1 Клинический исход как вероятностное понятие Задачи медицины на протяжении всей истории человечества остаются неизменными: установление диагноза, определение прогноза, облегчение страдания, восстановление нарушенных функций и предупреждение преждевременной смерти. Однако если облегчение страдания пациента врачам прошлого было зачастую подвластно, то борьба со смертью заканчивалась печально.

С фатальным трагизмом писал об этом сирийский поэт Абу-ль-Ала аль-Маарри, живший в конце Х-начале ХI веков:

“…от смерти…бежать не стоит в горы:

Непререкаемы у смерти приговоры…” Трудности, с которыми врачи прошлого сталкивались в борьбе с болезнями, породили в середине XIX века так называемый терапевтический нигилизм, основным тезисом которого была мысль о том, что “…мы можем распознать, описать и понять болезнь, но мы не должны даже мечтать о возможности повлиять на нее какими-либо средствами…”. Лишь во второй половине ХХ века прогресс теоретических медицинских наук и фармацевтической промышленности сделали успехи фармакотерапии вполне реальными, особенно в лечении инфекционых заболеваний.

Однако понимание, что не каждое лечение является эффективным, пришло не сразу. Путь врачебной мысли от “терапевтического нигилизма” к “доказательной медицине” занял почти столетие и прошел через период “лекарственного взрыва”, когда с конца XIX и до середины ХХ века фармацевтический рынок был наводнен массой бесполезных, а порой и вредных лекарственных средств.

Назначая то или иное лечение больному, мы пытаемся предсказать и по-возможности улучшить исход заболевания, поэтому наибольшее значение как для больных, так и для врачей имеют клинические исходы.

Предсказание исхода, или прогноз заболевания, включает в себя несколько аспектов. Прежде всего - это прогнозирование естественного течения заболевания, то есть предсказание того, что произойдет с пациентом, если он не будет лечиться.

Болезнь – это динамичный процесс, который с течением времени меняется и без вмешательства извне. Это изменение может произойти как в лучшую, так и в худшую сторону. Если на течение болезни пытаются влиять различными методами лечения, в этом случае говорят о клиническом течении заболевания.

Итак, клиническое течение заболевания – это развитие болезни при оказании пациенту медицинской помощи. Безусловно, целью назначаемого лечения всегда должно быть улучшение естественного течения болезни:

предупреждение или отдаление во времени неблагоприятного исхода заболевания.

В реальной медицинской практике при решении задач диагностики, лечения и профилактики, касающихся конкретного пациента, мы, ориентируясь на причинно-следственные связи, не можем исключить всех сомнений в верности своих суждений. Как следствие, тактика оказания медицинской помощи может быть различной, а клинические исходы при этом не отличаться. С другой стороны, не всякая медицинская помощь в конечном итоге оказывается эффективной.

Традиционное клиническое обучение ориентировано на познании механизмов развития и течения заболеваний на основе сведений, полученных из анатомии, биохимии, физиологии и других фундаментальных наук. Такое образование воспитывает убеждение в том, что выяснение деталей патологического процесса у конкретного больного составляет суть медицины. Следовательно, зная механизмы заболевания, можно предсказать течение болезни и выбрать правильное лечение.

Однако это далеко не так. Клинические прогнозы, основанные на знании биологических механизмов болезни, следует рассматривать только как гипотезы. Кроме того, следует иметь в виду, что многие механизмы заболеваний раскрыты лишь отчасти, а многие препараты, благоприятно влияющие на то или иное звено патогенеза болезни, не всегда эффективны в ее лечении (например, одним из основных медиаторов бронхоспазма является гистамин, однако известно, что антигистаминные средства не купируют бронхоспазм).

Отдельно следует остановиться на «консерватизме» биологических моделей болезней, на основании которых у современного студента-медика формируется представление о сущности многих заболеваний.

Известно, что любые явления природы, чтобы их понять, надо представить в виде определенной модели.

Модель – это гипотеза о том, как работает биологическая система человека в даных условиях существлвания.

Еще в недалеком прошлом главными причинами заболеваемости и смертности были инфекции. Это привело к формированию так называемой «экологической модели медицины», выдающаяся роль в развитии которой принадлежит Роберту Коху.

Согласно «экологической» модели болезни возникают вследствие действия на организм разнообразных патогенных факторов внешней среды (прежде всего микроорганизмов). В результате была сформулирована парадигма (система взглядов), согласно которой каждая болезнь имеет причину (этиологию), а конкретная причина вызывает одну болезнь. Под этиологией понимались причина и весь комплекс неблагоприятных условий (внешних и внутренних), при наличии которых причина может проявить свое болезнетворное действие и вызвать развитие болезни. В основе определения болезни также лежало представление о болезни как о недуге вследствие воздействия «экологического» фактора. Вот некоторые определения болезни. По Р. Вирхову, болезнь - это жизнь при ненормальных условиях существования. К.Маркс понимал болезнь как «стесненную в своей свободе жизнь». А. Броновицкий сформулировал следующее определение болезни: «Болезнь – это нарушение жизнедеятельности организма, вызванное действием чрезвычайных раздражителей, характеризуются снижением работоспособности, приспособляемости организма к условиям окружающей cреды и одновременным развитием не только патологических, но и компенсаторноприспособительских реакций, направленных на восстановление нарушенных функций и структур, лежащих в основе выздоровления».

В ХХ веке, особенно начиная со второй его половины, структура заболеваемости и смертности существенно изменилась: большинство болезней, от которых умирают современные люди, являются инволюционными.

К таким болезням относятся сердечно-сосудистые, сахарный диабет, онкологические заболевания, хронические заболевания респираторной системы.

Инволюционные процессы обусловлены действием побочных продуктов нормального метаболизма; болезни, в основе которых лежит иволюция организма, возникают, как правило, во второй половине жизненного пути. Эти болезни не имеют этиологии в привычном понимании. Модель возникновения инволюционных заболеваний обозначают как «метаболическую, или аккумуляционную».

Общим для болезней, развивающихся в рамках «аккумуляционной модели» является их мультифакториальность, то есть наличие множественности причин, и их сопряженность с детерменированным универсальным нестохастическим закономерным процессом, характеризующийся инволюцией организма, - старением.

Старение по сути находится вне области, занимаемой как нормой, так и болезнью, являясь ни нормой, ни болезнью. Зачастую мультифакториальные болезни являются эпифеноменами (фенотипическим аккумуляционная модель по существу является «аккумуляционноонтогенетической».

Выделить причины болезней, возникающих по аккумуляционноонтогенетическому механизму, крайне сложно. Многие хронические мультифакториальные заболевания имеют единые «корни». В качестве примера можно привести (множественный) метаболический синдром, для которого характерны инсулинорезистентность, ожирение по центральному типу, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперурикемия, подагра, ишемическая болезнь сердца.

мультифакториальных заболеваний используют термин «факторы риска», под которыми понимают особенности организма или внешнего взаимодействия, приводящие к увеличению вероятности (риска) возникновения заболевания.

унифицированной схемы: этиология патогенез клиника, предполагает подход к лечению с точки зрения этиопатогенеза болезни, иногда больше воображаемого, нежели доказанного. Иногда это приводит к неверной убежденности, что влияние лечебного вмешательства на ход заболевания может быть обусловлено исключительно воздействием на физиологические параметры либо факторы риска.

Однако важно понимать, что связь между факторами риска, развитием заболевания и смертностью от него в большинстве случаев не является причинно-следственной. В этом принципиальное отличие «аккумуляционно-онтогенетической» модели от «экологической».

Осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов помогает наука, которая называется клинической эпидемиологией.

К важнейшим положениям клинической эпидемиологии, имеющим непосредственное значение для медицинской практики, относятся:

• в большинстве случаев диагноз, прогноз и результаты лечения для конкретного больного не определены, и поэтому должны быть выражены через вероятность;

• эти вероятности для конкретного больного лучше всего оценивать на основе предыдущего опыта, накопленного в отношении аналогичных групп больных.

Клиническое решение о лечебном воздействии на естественное течение болезни должно основываться на доказательных данных об улучшении клинического исхода как такового.

Поучительным примером данного тезиса может быть клиническая история антиаритмических лекарственных средств подкласса 1С. После получения благоприятных результатов клинико-фармакологических и клинических испытаний об антиаритмическом эффекте энкаинида, флекаинида и морицизина (аналог отечественного этмозина) эти препараты начали широко использовать при лечении желудочковых аритмий, в том числе у больных, перенесших инфаркт миокарда. Однако результаты исследования САST (Cardiac Arrythmia Supression Trial Investigation), которое проводили двойным слепым методом, применяя энкаинид, флекаинид, морицизин и плацебо у 1727 больных с желудочковыми аритмиями в течение 10 месяцев, показало, что эти препараты увеличивают смертность. В дальнейшем назначение этих препаратов во всем мире существенно ограничилось.



Pages:     | 1 || 3 |
Похожие работы:

«СТАНДАРТ ОРГАНИЗАЦИИ СТО 56947007ОАО ФСК ЕЭС 29.240.01.053-2010 Методические указания по проведению периодического технического освидетельствования воздушных линий электропередачи ЕНЭС Стандарт организации Дата введения - 24.08.2010 ОАО ФСК ЕЭС 2010 Предисловие Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ О техническом регулировании, объекты стандартизации и общие положения при разработке и применении стандартов организаций...»

«1 ГКУ Курганская областная юношеская библиотека Методические рекомендации Безопасный интернет Курган, 2013 2 Проблема обеспечения информационной безопасности молодого поколения в информационных сетях становится все более актуальной в связи с существенным возрастанием численности молодых пользователей. В современных условиях развития общества компьютер стал для юных граждан другом, помощником, воспитателем и даже учителем. Между тем существует ряд аспектов при работе с компьютером, в частности,...»

«Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тихоокеанский государственный университет Безопасность жизнедеятельности Программа, задания и методические указания к выполнению контрольной работы для студентов ускоренной формы обучения по специальности 320700 Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов. Хабаровск Издательство ТОГУ 2007 1 УДК 658.3.042(076) Безопасность жизнедеятельности. Программа,...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное агентство по образованию РФ Владивостокский государственный университет экономики и сервиса _ О.Н. ПОЛЫНИНА ОРГАНИЗАЦИЯ ДОРОЖНОГО ДВИЖЕНИЯ Учебная программа курса по специальности 19070265 Организация безопасности движения Владивосток Издательство ВГУЭС 2008 1 ББК 11712 Учебная программа по дисциплине Организация дорожного движения составлена в соответствии с требованиями ГОС ВПО РФ. Предназначена студентам специальности 19070265...»

«УДК 373.167.1:614.8.084(075.2) ББК 68.9я721 Д-19 Печатается по решению Редакционно-издательского совета Санкт-Петербургской академии постдипломного педагогического образования. Допущено Учебно-методическим объединением по направлениям педагогического образования Министерства образования и науки Российской Федерации в качестве учебно-методического пособия. ISBN 5-7434-0274-4 С.П. Данченко. Рабочая тетрадь по курсу Основы безопасности жизнедеятельности: Учебное пособие Учимся бережно и безопасно...»

«А.Я. Мартыненко ОСНОВЫ КРИМИНАЛИСТИКИ Учебно-методический комплекс Минск Изд-во МИУ 2010 1 УДК 343.9 (075.8) ББК 67.99 (2) 94 М 29 Р е ц ен з е н т ы: Т.В. Телятицкая, канд. юрид. наук, доц., зав. кафедрой экономического права МИУ; И.М. Князев, канд. юрид. наук, доц. специальной кафедры Института национальной безопасности Республики Беларусь Мартыненко, А.Я. Основы криминалистики: учеб.-метод. комплекс / А.Я. МартыненМ 29 ко. – Минск: Изд-во МИУ, 2010. – 64 с. ISBN 978-985-490-684-3. УМК...»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА Федеральное казённое учреждение здравоохранения Иркутский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский противочумный институт Сибири и Дальнего Востока Организация и проведение учебного процесса по подготовке специалистов в области биобезопасности и лабораторной диагностики возбудителей некоторых опасных инфекционных болезней (учебно-методическое пособие для врачей-бактериологов, эпидемиологов,...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ УХТИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Н.Д. Цхадая, В.Ф. Буслаев, В.М. Юдин, И.А. Бараусова, Е.В. Нор БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭКОЛОГИЯ НЕФТЕГАЗОВОГО КОМПЛЕКСА ТИМАНО-ПЕЧОРСКОЙ ПРОВИНЦИИ Учебное пособие Допущено Учебно-методическим объединением вузов Российской Федерации по высшему нефтегазовому образованию в качестве учебного пособия для студентов нефтегазовых вузов, обучающихся по направлениям 553600 Нефтегазовое дело - специальности 090600,...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МАМИ Иванов К.С., Графкина М.В., Сурикова Т.Б., Сотникова Е.В. АДСОРБЦИОННАЯ ОЧИСТКА ВОДЫ Методические указания к лабораторной работе по курсу Промышленная экология для студентов специальности 280202.65 Инженерная защита окружающей среды и направления подготовки 280700.62 Техносферная безопасность Одобрено...»

«Блохина В.И. Авиационные прогнозы погоды Учебное пособие по дисциплине Авиационные прогнозы 1 СОДЕРЖАНИЕ Введение 2 1. Прогноз ветра 3 1.1 Влияние ветра на полет по маршруту. 3 1.2 Прогноз ветра на высоте круга 4 1.3 Физические основы прогнозирования ветра в свободной атмосфере 5 1.4 Прогноз максимального ветра и струйных течений 6 2. Прогноз интенсивной атмосферной турбулентности, вызывающей 12 болтанку воздушных судов 2.1. Синоптические методы прогноза атмосферной турбулентности 2.2....»

«Е. Б. Белов, В. Лось, Р. В. Мещеряков, Д. А. Шелупанов Основы информационной безопасности Допущено Министерством образования и науки Российской Федерации в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений, обучающихся по специальностям в области информационной безопасности Москва Горячая линия - Телеком 2006 ББК 32.97 УДК 681.3 0-75 Р е ц е н з е н т : доктор физ.-мат. наук, профессор С. С. Бондарчук О-75 Основы информационной безопасности. Учебное пособие для вузов / Е. Б....»

«Виктор Павлович Петров Сергей Викторович Петров Информационная безопасность человека и общества: учебное пособие Аннотация В учебном пособии рассмотрены основные понятия, история, проблемы и угрозы информационной безопасности, наиболее важные направления ее обеспечения, включая основы защиты информации в экономике, внутренней и внешней политике, науке и технике. Обсуждаются вопросы правового и организационного обеспечения информационной безопасности, информационного обеспечения оборонных...»

«МИНОБРНАУКИ РОССИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ухтинский государственный технический университет (УГТУ) АТТЕСТАЦИЯ РАБОЧИХ МЕСТ Методические указания к выполнению контрольных заданий по дисциплине Аттестация рабочих мест для студентов заочной формы обучения направления подготовки 280700 Техносферная безопасность Ухта 2013 УДК 331.45 А 94 Афанасьева, И. В. Аттестация рабочих мест [Текст] : метод. указания к выполнению...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ТОМСКИЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ЮРГИНСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ В.А. Портола, П.В. Бурков, В.М. Гришагин, В.Я. Фарберов БЕЗОПАСНОСТЬ ВЕДЕНИЯ ГОРНЫХ РАБОТ И ГОРНОСПАСАТЕЛЬНОЕ ДЕЛО Допущено Учебно-методическим объединением вузов по образованию в области горного дела в качестве учебного пособия для студентов вузов, обучающихся по направлению подготовки Горное дело...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБР АЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕР АЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБР АЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕ ЖД ЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБР АЗОВАНИЯ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ КАФЕДР А ЭКОНОМИКИ ПРЕДПРИЯТИЯ И ПРОИЗВОДСТВЕННОГО МЕНЕД ЖМЕНТА МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ УЧЕБНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ ЭКОНОМИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕДПРИЯТИЯ для студентов специальности 080507 Менеджмент организации дневной и вечерней форм обучения ИЗДАТЕЛЬСТВО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО...»

«52 Для замечаний и предложений Министерство образования и науки Украины Севастопольский национальный технический университет Факультет морских технологий и судоходства Кафедра судовождения и безопасности судоходства МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ к практическим и семинарским занятиям по дисциплине Морские перевозки особорежимных и опасных грузов раздел Особенности перевозки рефрижераторных грузов на морских судах для студентов дневной и заочной форм обучения специальности 6. Судовождение СБС Заказ № от...»

«БЕЗОПАСНОСТЬ В ГОСТИНИЧНЫХ ПРЕДПРИЯТИЯХ Безопасность в гостиничных предприятиях Методическое пособие _ БЕЗОПАСНОСТЬ В ГОСТИНИЧНЫХ ПРЕДПРИЯТИЯХ ББК 65.49я73 Б-40 Б 40 Безопасность в гостиничных предприятиях. Учебное пособие М.: УКЦ Персона пяти звезд, ТрансЛит, 2008 -152 с Составители* А Л Лесник, М Н Смирнова, Д И. Кунин В методическом пособии раскрыты вопросы организации и функционирования службы безопасности в гостиничных предприятиях. Даны практические рекомендации по нормативноправовому и...»

«Чтение и использование факсимильных карт погоды Введение. 1. Гидрометеорологическая информация, поступающая на суда. 2. Чтение факсимильных карт. 2.1. Заголовок карты. 2.2. Барический рельеф и барические образования. 2.2.1.1. Тропические циклоны. 2.3. Гидрометеорологические предупреждения. 2.4. Фронты. 2.5. Информация гидрометеостанций. seasoft.com.ua ВВЕДЕНИЕ Анализ аварийности мирового транспортного флота, постоянно проводимый Ливерпульской ассоциацией страховщиков, показывает, что, несмотря...»

«КОНФЛИКТОЛОГ — ПРОФЕССИЯ XXI ВЕКА Учебное пособие по дисциплине Введение в специальность, направлению высшего профессионального образования Конфликтология ВЫПУСК 133 Санкт-Петербург 2014 ББК 65.291.66 + 67.405.117 К64 Научный редактор Г. М. Бирженюк, заведующий кафедрой конфликтологии СПбГУП, доктор культурологии, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ Рекомендовано к публикации редакционно-издательским советом СПбГУП Конфликтолог — профессия XXI века : сб. / Г. В. Осипов К64 [и др.]....»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ КАФЕДРА ЭКОНОМИКИ ПРЕДПРИЯТИЯ И ПРОИЗВОДСТВЕННОГО МЕНЕДЖМЕНТА А.И. ЦАПУК, О.П. САВИЧЕВ, С.В. ТРИФОНОВ ЭКОНОМИКА И ОРГАНИЗАЦИЯ МАЛОГО ПРЕДПРИНИМАТЕЛЬСТВА УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА ЭКОНОМИКИ И ФИНАНСОВ ББК 64. Ц Цапук А.И., Савичев О.П., Трифонов...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.