WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Диффузионные и структурные характеристики деградируемых систем полигидроксибутирата и хитозана для направленного транспорта лекарственных веществ

На правах рукописи

Иванцова Екатерина Леонидовна

ДИФФУЗИОННЫЕ И СТРУКТУРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

ДЕГРАДИРУЕМЫХ СИСТЕМ ПОЛИГИДРОКСИБУТИРАТА И

ХИТОЗАНА ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Специальность 02.00.04-физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН)

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Иорданский Алексей Леонидович

Официальные оппоненты: Разумовский Станислав Дмитриевич доктор химических наук, профессор ИБХФ РАН, гл.н.с.

Калугина Елена Владимировна доктор химических наук, профессор ЗАО «НПП Полипластик», зам. директора НТЦ «НПП Полипластик»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им.

А.В.Топчиева Российской академии наук

Защита состоится «21» марта 2012 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 002.012.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической физики им. Н.Н.

Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Косыгина, д.4 в актовом зале 1-го корпуса.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук (ИХФ РАН)

Автореферат разослан «21» февраля 2012г.

Ученый секретарь Голубков М.Г.

диссертационного совета Д 002.012.02, кандидат физико-математических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы В настоящее время для создания конструкционных и функциональных материалов, способных к биоразложению, используют три группы наиболее перспективных природных полимеров: поли--оксикислоты (полилактид и его сополимеры), поли- -оксиалканоаты (поли-3-гидроксибутират [ПГБ] и его производные), а также полисахариды (хитин, хитозан, целлюлоза и т.п.).





Преимуществом ПГБ, хитозана и т.п. по сравнению с традиционными синтетическими материалами являются: независимость от нефтегазовых ресурсов, практически неограниченное воспроизводство в природе, а также экологическая и биологическая безопасность. ПГБ находит широкое применение в качестве модельного объекта физики кристаллического состояния и научно-прикладных разработок при создании селективных барьерных материалов для биоразлагаемых упаковок, а также в клеточной инженерии и при создании нового поколения терапевтических систем для направленного транспорта лекарственных веществ (ЛВ). С целью улучшения механических характеристик ПГБ, его модификацию проводят двумя разными способами: на биотехнологическом уровне - путем сополимеризации ПГБ с мономерами 3-гидроксивалерата, 3-гидроксиоктаноата и т.п. или получая смесевые композиции с другими материалами. Разработка процедуры его смешения с хитозаном (ХТ) имеет определенные преимущества, т.к.

полученные композиции полностью биоразлагаются до нетоксичных продуктов (Н2О, СО2), т.е. экологически безопасны. Они биосовместимы, и, как показывают данные исследования, имеют широкие перспективы в качестве матриц для адресной и пролонгированной доставки инкапсулированных ЛВ в медицине.

Цель работы Целью настоящей работы является формулировка физико-химических принципов создания и функционирования новых биоразлагаемых композиций ПГБ-ЛВ и ПГБ-ХТ-ЛВ. Для решения поставленной задачи необходимо определить структурно-морфологические характеристики исходного ПГБ, его смесевой композиции и сорбционно-диффузионные параметры ЛВ в сочетании с константами гидролитической деструкции. На основании этих результатов предложить обобщенную схему процесса направленного транспорта ЛВ.

При этом решались следующие задачи:

1. Разработать оптимальный метод получения полимерных пленок как ПГБ, так и смеси ПГБ-ХТ в присутствии или отсутствии модельного ЛВ антибиотика рифампицина (РФП).

2. Дать кинетический анализ контролируемого транспорта ЛВ из пленок исходного ПГБ. Для этого исследовать особенности высвобождения лекарственного вещества–рифампицина, а также сорбцию воды в пленках данного материала.

3. Провести исследования влияния состава системы на кристалличность и морфологию структурными методами: фурье-ИК-спектроскопия (ИКС), сканирующая электронная микроскопия (СЭМ), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Информация о структуре системы необходима для понимания механизма диффузионного транспорта ЛВ.

4. Провести измерения кинетических профилей высвобождения ЛВ.

Определить механизм и кинетические особенности десорбции ЛВ из пленок ПГБ-ХТ путем анализа скоростей диффузии и химического процесса в стандартных модельных условиях. Предложить диффузионнокинетическую модель транспорта ЛВ.





5. Рассмотреть возможность использования системы ПГБ-ХТ-ЛВ в качестве новой перспективной композиции с переменной гидрофильностью для пролонированного транспорта ЛВ в течение длительного времени (несколько недель) контакта в водной среде.

Научная новизна Создана оригинальная композиция ПГБ-ХТ-ЛВ и изучены ее структурноморфологические и диффузионно-кинетические характеристики. Впервые показано, что варьируя соотношение компонентов с различной гидрофильностью ПГБ (как низкополярного полимера) и ХТ (как высокополярного, ионогенного полимера), можно влиять на механизм транспорта ЛВ и кинетический профиль десорбции ЛВ. Установлено, что изменение гидрофильно-гидрофобного баланса определяет сорбционную емкость системы как по отношению к молекулам воды, так и по отношению к ЛВ, а также определяет скорость диффузионных процессов и деструкции. Для описания особенностей структуры методами ДСК, СЭМ и фурье-ИКС изучены кристалличность и морфологические характеристики системы, которые определяют диффузионно-кинетический режим высвобождения лекарственных веществ. Показана важная роль межмолекулярных водородных связей, образованных между гидроксильными группами ХТ и карбонильными группами ПГБ. Принципиальными отличиями смеси ПГБ хитозан, по сравнению с другими терапевтическими системами, являются регулируемая скорость гидролитической деструкции, повышенная сорбционная емкость ЛВ, длительное (в течение десятка недель) и контролируемое по концентрации и времени высвобождение лекарственных веществ. Литературный поиск (Scopus 2011) показал отсутствие аналогичных смесевых композиций.

Практическая значимость работы В рамках общей проблемы создания нового поколения полностью биоразлагаемых композиционных систем, предназначенных для замещения традиционных синтетических композитов и смесей, предлагается разработка композиций, компоненты которых существенно различаются по степени полярности. Исследуемые нами системы должны использоваться для инкапсуляции и создания пролонгирующего эффекта направленного транспорта биологически активных соединений. Дополнительно, данная система характеризуется уникальным сочетанием биосовместимости и способности к биоразложению без образования токсичных продуктов. В перспективе после проверки адгезионной способности к металлическим поверхностям кардиоимплантатов (коронарным стентам, электродам кардиостимуляторов) данная система может служить покрытием для локальной доставки ЛВ.

Апробация работы Основные результаты работы были представлены на международных и всероссийских конференциях и симпозиумах:

4th China-Europe Symposium on Processing and Properties of Reinforced Polymers( China, 2009);

XXII Российской конференции по электронной микроскопии (г.Черноголовка Московской обл., 2008);

XXII симпозиуме «Современная химическая физика» ( г. Туапсе, 2010);

XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии» ( г. Суздаль, 2010).

конференциях и семинарах по научным направлениям программы РАН «Фундаментальные науки –медицине» (Москва, 2009, 2010, 2011).

ежегодных конкурсах отдела ДХБП в рамках научной сессии отдела ДХБП ИХФ РАН (Москва, 2008, 2010, 2011).

Публикации По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК и включенных в международные базы цитирования, и 10 тезисов докладов.

Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования.

Все приведенные в диссертации экспериментальные результаты получены автором лично либо при его участии.

Структура работы Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, результатов и обсуждения, выводов, списка литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении диссертации дано обоснование актуальности выбранной темы, указаны цели исследования, представлена научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы.

В первой главе диссертации представлен обзор литературы, первая часть которого посвящена описанию полимерных систем для адресной доставки ЛВ, в частности рассмотрены теоретические основы контролируемого высвобождения ЛВ, обзор характеристик данных систем, описаны биодеградируемые плночные системы.

Вторая часть литературного обзора включает описание конкретных индивидуальных полимеров для разработки систем контролируемого высвобождения ЛВ. Дана расширенная характеристика физико-химических характеристик ПГБ и ХТ. Представлена обоснованность совместного использования этих двух полимеров для создания систем контролируемого высвобождения лекарственных веществ.

Вторая глава содержит описание объектов и методов исследования, методики получения полимерных пленок.

Для получения пленок в работе использовали природный биоразлагаемый полимер полигидроксибутират, полученный микробиологическим синтезом компанией BIOMER® (Германия), серия 16F. Исходный полимер представляет белый мелкодисперсный порошок. Молекулярная масса ММПГБ =2,06 х г/моль, d = 1,248 г/см3, Тпл =177оС, степень кристалличности 75%. И хитозан отечественного производства (компания «Биопрогресс», г.Щелково), который является неплавким полисахаридом и представляет собой мелкодисперсный порошок. Молекулярная масса этого полимера ММхт = 4,4 х 105 г/моль и степень деацетилирования 82,3%.

Рис. 1.Химическая структура поли-(R)-3-гидроксибутирата (а) и хитозана (б).

В качестве лекарственного компонента взяли антибиотик широкого спектра действия рифампицин (РФП). При получении пленок методом полива использовали следующие растворители: для ПГБ - CHCl3 и диоксан марки ЧДА (ЗАО «Экос-1», РФ), для ХТ - CH3COOH марки ЧДА. В связи с необходимостью введения РФП в пленки была предварительно проверена стабильность РФП в этих растворителях.

Были получены и изучены образцы пленок трех типов:

1. полимерные пленки исходного ПГБ с инкапсулированным лекарственным веществом РФП.

2. Композиционные пленки ПГБ и хитозана.

3. Композиционные пленки ПГБ и хитозана с инкапсулированным в При получении пленок ПГБ, содержащих различное количество ЛВ, методом полива на стеклянной подложке использовали хлороформ как совместный растворитель для ЛВ и ПГБ. Содержание воды в пленках ПГБ с различным количеством РФП измеряли на кварцевых весах Мак-Бена или аналитических весах с точностью ±0,1 мг. В качестве суммарной концентрации ЛВ принимали загрузочную концентрацию РФП. Модельной средой был фосфорнокислый буферный раствор (дигидрофосфат калия KH2PO4:гидрофосфат натрия Na2HPO4) с общей концентрацией 0,05М (стандартный раствор фирмы "Химмед", Россия), рН 6,86. Концентрацию РФП в пленках варьировали в пределах 2,5 -15%.

Для получения смесевых композиций ПГБ-хитозан с антибиотиком РФП нами были разработаны оригинальные методики, которые позволяют получить смесевые пленки с содержанием ПГБ от 10 - 90 мас.%.

Метод А: для содержания ПГБ в смеси 60-90масс.%.

Прессованную пленку ПГБ растворяли в СHCl3. В полученный раствор вводили хитозан в виде порошка и затем при интенсивном перемешивании в полученную эмульсию по каплям прибавляли раствор рифампицина в хлороформе. Доля введенного РФП не превышала 10%.

Метод Б: для содержания ПГБ в смеси 10-50масс.%.

Пленки готовили путем смешения раствора хитозана в водно-кислых средах и раствора ПГБ в диоксане. После формирования пленок ПГБ-хитозан и удаления растворителей (а затем вакуумирование до постоянного веса) рифампицин сорбировали полученными смесевыми пленками из его насыщенного раствора в фосфатном буфере. Кинетику высвобождения РФП и сорбционную емкость измеряли в специальной ячейке с помощью УФспектрофотометра фирмы "Beckman" DU-65 (США) при длине волны 474 нм.

Структурно-морфологические особенности композиций на микро- и наноуровнях (формирование водородных связей, анизотропия и гетерогенность матрицы, ее кристалличность) выясняли с помощью электронных микрофотографий регистрацией вторичных электронов с низкой энергией на сканирующем электронном микроскопе фирмы "JEOL" марки JSM-6510LV.

Исследования по термоанализу наших пленочных композиций проводили на дифференциальном сканирующем калориметре DSC – 60 («Shimadzu», Япония) Научно-образовательного центра полимерных материалов ВятГУ.

Испытания образцов проводили со скоростью сканирования 10 град./мин.

Спектральные характеристики образцов были получены с помощью ИКФурье-спектрометров FTIR-8400S и IFS-48 Брукер Германия.

Третья глава посвящена обсуждению и интерпретации полученных экспериментальных результатов по трем полимерным системам разного состава: ПГБ-РФП, ПГБ-ХТ, ПГБ-ХТ-РФП.

Кинетика высвобождения рифампицина из пленок На рис. 2 представлены экспериментальные данные по высвобождению РФП в интервале концентраций 5-15% из пленок ПГБ.

Оптическая плотность, D пленок рифампицина возрастает линейно. Рассмотрение общего вида кинетики высвобождения позволяет предположить, что для всех кинетических профилей в системе ПГБ-РФП наблюдается суперпозиция двух процессов, природа которых была выяснена в ходе анализа и компьютерной обработки экспериментальных кинетических результатов. На рис. 3 отдельно представлены тангенсы углов наклона линейных участков кинетических кривых и показано, что с ростом содержания лекарственного вещества в системе их значения также возрастают.

Оптическая плотность, D Эмпирически этот экспоненциальный рост может быть отражен уравнением:

где ko = 0,699 час-1, ao =0,251*10-2 г/г·, а k - константа, не зависящая от времени, час-1, и отражающая тангенс угла наклона линейного участка кинетического профиля высвобождения; CРФП - общая концентрация рифампицина в пленке ПГБ, вес%.

В соответствии с принципом суперпозиции двух процессов, ответственных за высвобождение ЛВ, представим баланс его концентрации в окружающем фосфатном буфере в каждый данный момент времени, t, в виде равенства:

Два слагаемых в правой части равенства (2) отражают, соответственно, нелинейный и линейный вклады в кинетику десорбции РФП, а символ | t показывает, что каждый из членов этого уравнения зависит от времени.

Компьютерное вычитание значений Ck|t из общей концентрации ЛВ, CРФП|t в каждый данный момент времени t позволяет построить зависимость Gt от времени, что представлено на рис.4.

Концентрация РФП(Gt), моль/л Все кинетические кривые, полученные для пленок ПГБ с различным содержанием рифампицина в результате вычитания, имеют монотонный характер с явно выраженным пределом (Goo), величина которого возрастает с увеличением концентрации ЛВ. Внешний вид этих кривых соответствует классическим десорбционным кривым, где механизм транспорта определяется диффузией низкомолекулярного вещества в полимерных пленках.

Действительно, на начальном этапе кинетики высвобождения возрастание концентрации ЛВ в окружающем буфере (или, что то же - убыль концентрации ЛВ в пленке ПГБ) может быть представлено в традиционных диффузионных координатах GРФП/G ~ t1/2. В отличие от тангенсов наклона представленных выше на рис. 3 и отражающих только кинетический вклад в механизм высвобождения, тангенс прямолинейных участков, построенных в координатах диффузии позволяет рассчитать коэффициенты диффузии рифампицина в пленках ПГБ.

В нашем случае диффузия низкомолекулярного компонента в полимерной системе подчиняется дифференциальному уравнению 2-го порядка:

где Здесь G рфп - концентрация ЛВ, способного к десорбции по диффузионному механизму, Dрфп - эффективный коэффициент диффузии ЛВ, см2/сек.; Cрфп общая концентрация ЛВ, %; x и t - соответственно, координата (см.) и время (с.) диффузии.

Решение дифференциального уравнения (3) на начальном отрезке времени, когда выполняется условие Gt/Goo 0,5, имеет вид алгебраического уравнения:

Графическое решение этого уравнения позволяет рассчитать эффективные коэффициенты диффузии рифампицина в пленках ПГБ. Для этого в координатах GРФП/G ~ t1/2, мы численно определили положительные тангенсы наклона (tg ), а затем по уравнению:

рассчитали диффузионные коэффициенты для пленок с различным содержанием ЛВ. Здесь L - толщина пленки, см.

Таким образом, нелинейный участок кинетического профиля высвобождения ЛВ определяется процессом диффузии.

Диффузионные коэффициенты, х Зависимость коэффициентов диффузии от введенной концентрации РФП представлена на рис. 5. Из рис. 5 следует, что диффузионные коэффициенты линейно возрастают с ростом концентрации ЛВ. Причиной этого эффекта, вероятно, является структурная разупорядоченность аморфных областей ПГБ, что будет продемонстрировано в следующем структурном разделе реферата.

Следует отметить, что в случае классического диффузионного механизма существует еще одна возможность обработки кинетических кривых, но теперь уже на конечном диффузионном этапе высвобождения. При условии Gt/Goo 0,5 решение диффузионного уравнения (3) имеет традиционный экспоненциальный вид, отличающийся от степенного уравнения (5) Алгебраический вид данного уравнения позволяет определить коэффициенты диффузии путем его преобразования в полулогарифмических координатах lg(1-Gt/Gоо) – t :

Теория предсказывает, что в случае классического диффузионного переноса с постоянным транспортным коэффициентом значения диффузионных коэффициентов, рассчитанных как на начальном участке кинетических кривых (условие Gt/Goo 0,5), так и на завершающем этапе диффузии (условие Gt/Goo 0,5) должны совпадать. В рамках классической диффузионной модели, если бы выполнялось равенство Daрфп (на начальном участке) = Dbрфп (на конечном участке), то это свидетельствовало бы об отсутствии каких-либо осложнений в диффузионной системе, например, таких как агрегация ЛВ, образование самостоятельной фазы в матрице и др.

В исследуемой системе, как показывает рис. 5, диффузионные параметры каждой из серий, полученных независимыми способами расчета, различаются между собой на постоянную величину (khL2 = 1,8·10-11c-1), так что выполняется равенство:

где kh - эффективная кинетическая константа гидролиза ПГБ, с-1.

Уравнение (9) отражает связь кинетической и диффузионных констант и тем самым еще раз подтверждает, что данная система имеет более сложный кинетический профиль, проявляющийся на больших временах и включающий также развитие деструкции ПГБ. Из этого следует, что все кинетические профили высвобождения рифампицина из пленок ПГБ представляют комбинацию диффузионной и кинетической составляющих. Сочетая соответствующие уравнения 3 и 4 и предполагая совместный вклад диффузионной и кинетической составляющей в общий профиль высвобождения можно записать общее выражение для выхода ЛВ в виде:

Проявление двух процессов высвобождения (диффузионного и кинетического) позволяет предположить, что рифампицин существует в пленках биодеградируемого ПГБ в двух формах. Одна форма (обозначена Gрфп) представляет данное ЛВ в "свободной форме" и, что очень важно, только эта форма способна к десорбции ЛВ из поленки ПГБ по диффузионному механизму. Другая форма ЛВ, (Срфп - k·t) в полимере находится в иммобилизованном состоянии и характеризуется крайне низкой диффузионной подвижностью, однако ее выход из полимера обеспечивается частичной деградацией ПГБ (потерей массы с включенной в нее иммобилизованной формой ЛВ) по уравнению нулевого порядка.

Равновесная сорбция воды и подвижность РФП в пленках поли(3гидроксибутират), содержащих рифампицин Так как между сорбционными характеристиками полимера и диффузионной подвижностью молекул воды существует непосредственная связь, то равновесную сорбцию и диффузию следует рассматривать как сопряженные процессы.

масса сорбированной воды, % Как видно из рис. 6 увеличение количества введенного РФП в пленки ПГБ приводит к росту сорбционной емкости воды в ней. Причинами такого возрастания могут являться: а) собственно сорбция функциональными группами самого полимера и б) изменение морфологии полимера в присутствии ЛВ, а именно образование дополнительных дефектов, пор, обусловленных размещением больших по объему молекул РФП. Влияние гидратации молекул РФП следует исключить, т.к. данный эффект должен привести к возрастанию размера диффундирующей молекулы и следовательно к падению их подвижности в полимере. Данные о коэффициентах диффузии ЛВ (рис. 7) свидетельствуют об обратном, т.е. здесь наблюдается возрастание коэффициентов диффузии с ростом содержания воды в ПГБ. Поэтому основным фактором, ответственным как за увеличение сорбции (рис. 6), так и за возрастание коэффициентов диффузии ЛВ (рис. 7), на наш взгляд, является разрыхляющий эффект ЛВ, создающий дополнительные диффузионные пути в матрице ПГБ. Подтверждение этого вывода представлено в следующем разделе.

Морфологические структуры для пленок ПГБ, полученных в результате испарения растворителя или плавления Для выяснения особенностей структуры и морфологии пленочных композиций ПГБ–ЛВ, методом сканирующей электронной микроскопии получены микрофотографии поверхностей пленок, сформированных двумя независимыми методами: испарением органического растворителя и прессованием вблизи температуры плавления. Структура пленок, полученных из раствора, образована плотно прилегающими и слегка деформированными глобулами. Размеры глобул меняются от нескольких микрон до 30–50 мкм. В результате достаточно плотного расположения микрочастиц, формирующих матрицу ПГБ, число пор сравнительно невелико, их протяженность ограничена, т.е. все они являются тупиковыми.

Матрица ПГБ состоит из глобул двух типов: сферической формы (рис. 8а) и деформированных, коалесцирующих между собой (рис. 8б). Для всех типов частиц прослеживается тонкая структура поверхности, где различимы более мелкие элементы, размеры которых соответствуют субмикронному диапазону и близки к диаметру природных глобул ПГБ, образуемых в бактерияхпродуцентах. В результате плавления поверхности пленок ПГБ приобретают однородный вид с одиночными (рис. 8в) или коалесцирующими между собой (рис. 8г) строго сферическими частицами. Граница между матрицей и частицами проявляется достаточно четко, однако все они плотно включены в основную матрицу образца. В некоторых случаях слияние частиц не происходит и сферические элементы не соприкасаются между собой.

Несмотря на это между ними также могут образоваться поры размером в несколько микрон. Для всех структур характерна правильная сферическая геометрия частиц, представляющая дополнительное сопротивление потоку молекул воды и, в заметной степени, потоку РФП, имеющего больший молекулярный объем. Эффект пористости здесь отсутствует и процесс определяется термодинамической растворимостью воды (~2 мас.%) и активированной диффузией ЛВ в матрице ПГБ (~10-11 см2/с). При усложнении системы, т.е. при введении в полимер ЛВ, сферические элементы исчезают, а вместо них образуется фибриллярная сетка, элементы которой хаотично ориентированы в пространстве (рис. 8д и 8е). Подобная структура демонстрирует возрастание пористости, а также изменение шероховатости поверхности, что оказывает влияние на механизм и характер деструкции ПГБ в модельных условиях (фосфатный буфер). В подтверждение вышесказанного наша структура способствует увеличению сорбционной емкости пленок, что приводит к возрастании диффузионного потока РФП в процессе высвобождения. Последний вывод согласуется с кинетическими результатами предыдущего раздела.

Рис. 8. Микрофотографии поверхностей пленок ПГБ, полученных медленным испарением растворителя (а, б) и прессованием вблизи температуры плавления ПГБ, равной 170 оС (в, г), (д, е)-.влияние РФП на морфологию поверхности пленок ПГБ.

Увеличение: 5102 (а–в, е), 2103 (г) и 1103 (д).

Для того чтобы определить как соотношение компонентов в композиции ПГБ хитозан влияет на кристалличность и другие физико-химические характеристики с помощью различных методов ИК-спектроскопии, электронной микроскопии, ДСК было проведено исследование полимерной системы на основе бактериального ПГБ и хитозана.

Характеристика структуры смесевых композиций ПГБ-ХТ с помощью методов электронной микроскопии(СЭМ), ДСК, ИК-спектроскопии Предполагая изменения структуры и кристалличности при введении в систему другого полимерного компонента – хитозана, методами СЭМ, ДСК и ИКС нами был исследован ряд смесевых композиций ПГБ-ХТ с различным соотношением компонентов ПГБ-ХТ от 10 до 60 масс.% ПГБ.

На рис. 9 в качестве примера приведены термограммы индивидуального ПГБ, а также аналогичные термограммы смесевых композиций с ХТ при двух различных концентрациях ПГБ.

Рис. 9. Термограммы нагрева ПГБ и смесевых композиций ХТ с ПГБ.

Термограмма исходного ПГБ (рис. 9(а)) в области температуры плавления (140 – 185oC) имеет 2 эндотермических максимума: высокотемпературный пик (174,4С) принадлежит плавлению хорошо организованной кристаллической структуры, а низкотемпературный пик в области 157,5С относится к плавлению менее совершенной кристаллической структуры. При образовании смесевой композиции ПГБ-ХТ термограммы (рис. 9(б) и 9(в)) сохраняют максимумы, характерные для каждого индивидуально компонента, с некоторым сдвигом в область более низких температур. Следует также отметить, что бимодальная форма пика плавления ПГБ переходит в одиночный максимум, что косвенно свидетельствует о слиянии двух форм кристаллического состояния ПГБ. Более того, для всех смесевых пленок наблюдается снижение температуры плавления ПГБ по сравнению с чистым ПГБ, примерно на 4-5С.

Для определения кристалличности наших образцов графическим методом мы определяли площадь под кривой пика плавления. Показано, что степень кристалличности ПГБ в системе имеет экстремальную зависимость (рис. 10) с хорошо выраженным минимумом в области тех же составов ПГБ, где методом СЭМ наблюдается расслоение системы на фазы индивидуальных полимеров.

Вычисленные значения степени кристалличности ПГБ для разных смесевых композиций представлены в табл. 1.

Для всех смесевых пленок в интервале соотношений ПГБ-ХТ 10-60% наблюдается снижение температуры плавления ПГБ по сравнению с чистым ПГБ. Снижение этой характеристики в зависимости от состава происходит экспоненциально во всем интервале концентраций. Две выпадающие точки в области составов 50-60% ПГБ, по нашему мнению отражают несовместимость компонентов, что независимо подтверждается результатами СЭМ. Для выяснения особенностей морфологии пленочных композиций на основе смесевой композиции ПГБ и хитозана и подтверждения несовместимости компонентов в области составов 50-60% ПГБ были получены микрофотографии поверхностей пленок и торцевых сколов, зафиксированные методом СЭМ.

Степень кристалличности ПГБ, % Сложная зависимость степени кристалличности от состава, ее минимум в этой же области концентраций, также характеризует разделение композиции на две фазы. Сочетание результатов фурье ИК спектроскопии и результатов ДСК, а также микрофотографии торцевых сколов СЭМ позволяет предположить, что за исключением области составов, где полимерные компоненты практически не смешиваются, ПГБ и хитозан взаимодействуют между собой путем формирования водородных связей между сложноэфирными группами ПГБ и аминными группами полисахарида.

Рис. 11. Результаты СЭМ в сочетании с ДСК термограммами плавления ПГБ в присутствии хитозана.

При анализе микрофотографий поверхностей и сколов для смесевых пленок показано, что по мере возрастания содержания ПГБ глобулярность структуры проявляется все более отчетливо. Глобулы как бы «вставлены» в матрицу хитозана и, в целом, оба компонента образуют гетерофазную структуру. Отметим, что несмотря на гетерофазность, практически при всех соотношениях полимерных компонентов сохраняется целостность матрицы ПГБ с нарастанием в ней концентрации глобул хитозана. Заметным исключением представляется морфологическая структура пленок с соотношением полимеров 1:1 (50% ПГБ). Здесь отчетливо наблюдается расслоение полимерных компонентов с образованием двухслойной пленки, где один слабо структурированный слой относится к хитозану, а другой морфологически усложненный с явными структурными элементами относится к ПГБ. При высоком увеличении в слое хитозана можно заметить незначительное количество глобул ПГБ, однако в целом фазовое разделение происходит достаточно заметно. Образование бислойной структуры должно влиять на диффузионные, механические и другие физико-механические характеристики полимерной композиции.

Отсутствие совместимости полимерных компонентов в системе в случае разработки новых биоразлагаемых материалов не является недостатком.

Доступность несмешивающихся гетерогенных структур, как правило, выше чем гомогенных сплошных структур. Поскольку гетерогенные структурные элементы более активно подвергаются атаке воды и других гидролизующих агентов (кислоты, ферменты), то регулируя степень гетерогенности и размеры структурных элементов появляется потенциальная возможность контролировать скорость гидролитического распада полимерной системы.

Инкапсуляция ЛВ в двухкомпонентной полимерной системе, где компоненты существенно различаются по степени гидрофильности, определяется полярностью молекул ЛВ. Следовательно, варьируя соотношение ПГБ хитозан, можно влиять на механизм контролируемого высвобождения ЛВ.

На рис. 12 показаны кинетические профили высвобождения РФП из пленок смеси ПГБ хитозан при различном соотношении компонентов (с преобладающим содержанием хитозана рис. 12 (а) и с преобладающим содержанием ПГБ рис. 12 (б). Показано, для обеих серий наблюдается различный характер высвобождения ЛВ. Из образцов, где основным компонентом является гидрофильный полисахарид, лекарственное вещество десорбируется монотонно, протекает диффузионный процесс, а при большом содержании ПГБ заметен вклад гидролитической деструкции (линейные участки).

Оптическая плотность, D Рис. 12. Кинетические профили высвобождения рифампицина для двух серий смесевых пленок(а) с преобладающим содержанием хитозана (ПГБ%):1-60%, 2-30%, 3-10% и с преобладающим содержанием ПГБ-% (б): 1-50%,2-60%,3-80%,4-70%,5-90% На следующем этапе исследования по аналогии с предыдущим кинетическим разделом для чистого ПГБ было проведено компьютерное моделирование двух сопряженных процессов: диффузии и химической реакции гидролиза для смесевых композиций с преобладанием ПГБ. Как и в разделе «Кинетика высвобождения рифампицина из пленок поли(3гидроксибутирата)», диффузионно-кинетическое уравнение (10) описывает нелинейную и линейную стадии процесса выхода ЛВ, т.е. включает сумму двух вкладов: десорбции по диффузионному механизму и высвобождения по реакции нулевого порядка связанной с гидролизом ПГБ.

Рис. 13. Линейный вид кинетических кривых высвобождения рифампицина из пленок смесевых композиций хитозан-ПГБ с содержанием ПГБ: 1-10%,2-20%,3-40%,4-50%,5а) и 1-90%,2-50%,3-60%,4-80%,5-70% (б).

После компьютерного разделения двух этих процессов и обработки кинетических кривых, относящихся к диффузионному процессу, зависимости Mt/Moo от корня из времени (t) имеют вид прямых линий, показанных на рис.

13.

Их тангенсы наклона (tg) позволяют рассчитать эффективные коэффициенты диффузии рифампицина в смеси для обеих серий соотношений компонентов по уравнению (6). Совокупность эффективных диффузионных коэффициентов (Dрфм), измеренных спектрофотометрически и рассчитанных по уравнению (6) при различных соотношениях полимерных компонентов, представлена на рис. 15 в полулогарифмической шкале координат.

lg Dрфм [см /с] Данная зависимость имеет достаточно сложный вид. При увеличении содержания ПГБ, т.е. гидрофобного компонента, от 10 до 60 мас.% в системе наблюдается близкое к экспоненциальному падение диффузионной подвижности. В полимерных смесях, где содержание хитозана меньше, чем содержание ПГБ или же хитозан вообще отсутствует, существует минимум значений Dрфм в области, соответствующей 70-80 мас.% ПГБ.

Константа гидролитической деструкции ПГБ, Рис. 15. Зависимость константы гидролитической деструкции от содержания ПГБ в системе ПГБ-рифампицин(а) в смесевой в системе ПГБ-ХТ+10%РФП(б).

На рис. 15 приведены графики зависимости константы гидролитической деструкции в чистых пленочных композициях ПГБ от содержания РФП(а) и в смесевых композициях ПГБ-ХТ от содержания ПГБ(а). Видно, что ЛВ ускоряет процесс деструкции ПГБ, поскольку константа гидролитической деструкции с ростом содержания РФП возрастает. Этот результат показан впервые и является принципиально важным, т.к. введение некоторых ЛВ сокращает срок их пролонгированной доставки. В то же время рост содержания воды в системе по мере увеличения гидрофильного компонента (хитозана) также приводит к росту скорости гидролитической деструкции. Кроме того введение ХТ снижает кристалличность второго компонента (ПГБ). Таким образом, общий кинетический профиль выхода ЛВ из полимерной пленки представляет суперпозицию двух более простых процессов: десорбции ЛВ из полимерной матрицы по диффузионному механизму и его высвобождения по кинетическому уравнению нулевого порядка в результате начальной стадии деструкции ПГБ. Если вклад диффузии ЛВ в наибольшей степени проявляется при малых временах (рис. 13а), то кинетический (деструктивный) вклад в скорость высвобождения наиболее наглядно заметен при больших временах экспозиции образцов в буферном растворе (рис.13б).

В рамках фундаментальной проблемы создания нового поколения полностью биоразлагаемых композиционных систем, предназначенных для замещения традиционных синтетических материалов, разработаны амфифильные, полностью биоразлагаемые композиции на основе природных полимеров гидрофобного поли(3-гидроксибутирата) и гидрофильного хитозана. Показано, что в отличие от известных ранее полимерных терапевтических систем предлагаемые системы обладают повышенной сорбционной емкостью лекарственных веществ (ЛВ), регулируемой скоростью биодеструкции в модельных средах, способностью реализовывать различные кинетические профили пролонгированного высвобождения ЛВ в широком диапазоне времени (от недель до месяцев).

Благодарности Автор выражает благодарность д.б.н. Новиковой С.П. (НЦССХ им. А.Н.

Бакулева РАМН) за ценные советы и плодотворное обсуждение, к.х.н. Косенко Р.Ю. за помощь и поддержку; проректору по УМР ВятГУ Фомину С. В. за возможность получения ценных результатов ДСК, СЭМ и фурье-ИКС;

Гумаргалиевой К.З. и Филатовой А.Г. за помощь при съемке и интерпретации результатов СЭМ. Особую благодарность автор выражает своему научному руководителю д. х. н. Иорданскому А.Л.

ВЫВОДЫ

1. Разработана оригинальная композиция, включающая биосовместимые и биоразлагаемые полимерные материалы различной полярности: хитозана и поли-3-гидроксибутирата с высокой сорбционной емкостью модельного соединения - лекарственного вещества (рифампицина).

2. Показано, что профиль высвобождения ЛВ из пленок исходного ПГБ гидролитической деструкцией. Определены коэффициенты диффузии и константы реакции гидролиза ПГБ.

3. Показано, что введение ЛВ экспоненциально ускоряет скорость гидролитической деструкции и приводит к линейному возрастанию диффузионных характеристик ЛВ.

кристалличность и морфологию смесевых композиций, а также на термофизические характеристики смесевой композиции.

5. Выяснен механизм и кинетические особенности контролируемого высвобождения ЛВ из пленок ПГБ-ХТ путем анализа скоростей диффузии и деструкции в стандартных модельных условиях. Показано, что введение биоразлагаемого ПГБ резко меняет характер транспорта лекарственного вещества.

6. Представлена математическая модель диффузионно-кинетического процесса и рассчитаны константы диффузии и реакции гидролиза нулевого порядка для ПГБ, определяющие профиль контролируемого высвобождения ЛВ.

7. Совокупность кинетических и структурных характеристик системы ПГБ-ХТЛВ создает научные предпосылки для ее использования в качестве новой терапевтической системы предназначенной для локальной контролируемой доставки ЛВ.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. А.Л.Жулькина, Е.Л.Иванцова, А.Г.Филатова, Р.Ю.Косенко, К.З.Гумаргалиева, А.Л.Иорданский. Морфология и транспортные характеристики биоразлагаемых полимерных композиций на основе поли(3-оксибутирата) и полиамида 54С// Кристаллография, 2009, том 54, №2, с. 497–500.

2. А.Л. Иорданский, С.З. Роговина, Р.Ю. Косенко, Е.Л. Иванцова, Э.В. Прут.

Создание биоразлагаемой композиции полигидроксибутират-хитозанрифампицин для контролируемого транспорта биологически активных веществ.//Доклады Академии наук, разд. «Физическая химия»,2010, том 431,№4, с. 500-502.

3. Е.Л.Иванцова, А.Л.Иорданский, Р.Ю.Косенко, С.З.Роговина, А.В.Грачев, Э.В.Прут. Новая биоразлагаемая композиция поли(3-гидроксибутират)хитозан для пролонгированного транспорта биологически активных веществ. // Химико-фармацевтическ. журнал, 2011, том №45, №1, с. 39-44.

4. Е.Л.Иванцова, Р.Ю.Косенко, А.Л.Иорданский, С.З.Роговина, Э.В. Прут, А.Г. Филатова, К.З.Гумаргалиева, С.П.Новикова, А.А.Берлин. Структура и прологированный транспорт в системе биодеградируемый поли(R-3гидроксибутират)-лекарственное вещество.//Высокомолекулярные соединения. Серия А. 2012, том 54, №2, с. 215-223.

5. Жулькина А.Л., Филатова А.Г., Иванцова Е.Л., Гумаргалиева К.З., Иорданский А.Л.. Морфология и транспортные характеристики биоразлагаемых полимерных композиций на основе поли(З-оксибутирата) и полиамидной смолы 54С. Тезисы докладов XXII Российской конференции по электронной микроскопии, г.Черноголовка Московской обл. 3 - 6 июня 2008 г., с. 226.

6. Е.Л. Иванцова, С.П. Новикова -Исследование физико-химических свойств медицинского полотна для кардиохирургических заплат, модифицированных композициями на основе полигидроксибутирата и хитозана. Тезисы докладов ежегодного конкурса отдела динамики химических и биологических процессов Института химической физики РАН им. Н.Н. Семенова 27.02.2008г.

7. А.Л. Иорданский, С.З. Роговина, Э.В. Прут, Д.Д. Новиков, Р.Ю. Косенко, А.Л. Жулькина Е.Л. Иванцова, К.В. Алексанян, Г.А. Бонарцева А.П.

Бонарцев. Разработка новых биоактивных и биоразлагаемых композиций на основе природных полиоксибутирата и хитозана для инкапсуляции лекарственных веществ. РАН. «Фундаментальные науки –медицине»

Тезисы докладов на конференциях и семинарах по научным направлениям программы в 2009году. стр. 214-215, Москва, РАН.

8. А.Л. Иорданский, С.З. Роговина, Р.Ю. Косенко, А.Л. Жулькина, Е.Л.

Иванцова, Э.В. Прут, Д.Д. Новиков, К.В. Алексанян, Г.А. Бонарцева, А.П.

Бонарцев. Разработка новых биоактивных и биоразлагаемых композиций на основе природных полигидроксибутирата и хитозана для инкапсуляции лекарственных веществ. «Фундаментальные науки – медицине» Тезисы докладов на конференциях и семинарах по научным направлениям программы в 2010году, стр. 234-236, Москва, РАН, фирма «Слово».

9. А.Л. Иорданский, С.З. Роговина, Р.Ю. Косенко, А.Л. Жулькина, Е.Л.

Иванцова, Э.В. Прут, Д.Д. Новиков, К.В. Алексанян, Г.А. Бонарцева, А.П.

Бонарцев. Разработка новых биоактивных и биоразлагаемых композиций на основе природных полигидроксибутирата и хитозана для инкапсуляции лекарственных веществ. «Фундаментальные науки – медицине» Тезисы докладов на конференциях и семинарах по научным направлениям программы в 2011году, стр. 274-276, Москва, РАН, фирма «Слово».

10.Е.Л. Иванцова, Р.Ю. Косенко, А.Л.Иорданский, А.Г. Филатова. Разработка новых биоразлагаемых систем для адресной доставки антибиотиков.

Тезисы докладов XXII симпозиума «Современная химическая физика», г.

Туапсе 24 сентября – 5 октября 2010года, с. 41.

11.А.Л. Иорданский, А.П.Бонарцев, С.З.Роговина, Е.Л. Иванцова и др. Устный доклад (A.L.Iordanskii, A.P.Bonartsev, S.Z.Rogovina et al.) Transport in the biodegradable systems on the base of PHB. From barrier composite membranes via polymer-inorganic hybrids to microparticles for drug delivery. – Oral presentation) 4th China-Europe Symposium on Processing and Properties of Reinforced Polymers. 8-12 June 2009, Guilin, China. P. 89-90.

12.Е.Л. Иванцова, Р.Ю. Косенко, А.Л.Иорданский, А.Г. Филатова. Разработка новых биоразлагаемых систем для адресной доставки антибиотиков.

Тезисы докладов ежегодного конкурса отдела ДХБП в рамках научной сессии отдела ДХБП Института химической физики РАН им. Н.Н.

Семенова 3.03.2010г. С. 9.

13.Е.Л. Иванцова, Р.Ю. Косенко, А.Л.Иорданский, А.Г. Филатова. Устный доклад. Разработка новых биоразлагаемых систем для адресной доставки антибиотиков. Тезисы докладов XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии», г. Суздаль 28июняиюля 2010 года, с. 184.

14.Е.Л. Иванцова. Новая биоразлагаемая композиция на основе природных полигидроксибутирата и хитозана для контроля транспорта антибиотиков.

Тезисы докладов ежегодного конкурса отдела ДХБП в рамках научной сессии отдела ДХБП Института химической физики РАН им. Н.Н.

Семенова 3.03.2011г.



Похожие работы:

«Дорофеев Николай Юрьевич О свойствах задач и алгоритмов разметки точечных конфигураций Специальность 01.01.09 – дискретная математика и математическая кибернетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук Москва – 2012 Работа выполнена на кафедре математических методов прогнозирования факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного...»

«Русаков Дмитрий Михайлович СХЕМЫ ПРОГРАММ С КОНСТАНТАМИ Специальность 01.01.09 – дискретная математика и математическая кибернетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук Москва – 2008 Работа выполнена на кафедре математической кибернетики факультета вычислительной математики и кибернетики Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Научный...»

«Исупов Евгений Леонидович ИЗВЛЕЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОМАГНИТНЫХ ФОРМФАКТОРОВ НУКЛОННЫХ РЕЗОНАНСОВ ИЗ АНАЛИЗА ДАННЫХ ДЕТЕКТОРА CLAS В РЕАКЦИЯХ РОЖДЕНИЯ ПАР ЗАРЯЖЕННЫХ ПИОНОВ НА ПРОТОНЕ РЕАЛЬНЫМИ И ВИРТУАЛЬНЫМИ ФОТОНАМИ Специальность 01.04.16 физика атомного ядра и элементарных частиц Автореферат диссертации на соискание ученой степени...»

«ВАСИН Андрей Васильевич МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ОТРЫВНЫХ ТЕЧЕНИЙ И ИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ НА ГИДРОТЕХНИЧЕСКИЕ СООРУЖЕНИЯ Специальность 05.13.18 – Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук САНКТ–ПЕТЕРБУРГ 2013 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Государственный университет морского и речного флота имени адмирала С.О. Макарова Научный консультант : доктор технических наук, профессор...»

«Жукова Елена Сергеевна Оптическая спектроскопия наноразмерных эффектов в электронно-коррелированных материалах 01.04.07. – физика конденсированного состояния Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте общей физики им. А.М. Прохорова РАН на кафедре Московского физико-технического института (государственного университета) Физика микроволн и наноматериалов...»

«ПАЛЮЛИН ВЛАДИМИР ВЛАДИМИРОВИЧ ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ МИЦЕЛЛООБРАЗОВАНИЯ И МИКРОФАЗНОГО РАССЛОЕНИЯ В ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ ПОЛИМЕРНЫХ СИСТЕМАХ Специальность 02.00.06 Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва — 2010 Работа выполнена на кафедре физики полимеров и кристаллов физического факультета Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова Научный руководитель : доктор...»

«УДК 537.533.2 ЛЕЙЧЕНКО АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛАНАРНЫХ АВТОЭМИССИОННЫХ КАТОДОВ ИЗ УГЛЕРОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ 01.04.04 – физическая электроника Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель...»

«УДК 541.13 Зайцев Дмитрий Леонидович ШУМОВЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МОЛЕКУЛЯРНО-ЭЛЕКТРОННЫХ ПРЕОБРАЗОВАТЕЛЕЙ ДИФФУЗИОННОГО ТИПА И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИБОРОВ НА ИХ ОСНОВЕ Специальность 01.04.04 – Физическая электроника Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Долгопрудный - 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Московский физико-технический институт (государственный...»

«ШУМИЛОВ АНДРЕЙ СТАНИСЛАВОВИЧ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ ГЛУБОКИХ КАНАВОК В КРЕМНИИ В BOSCH-ПРОЦЕССЕ Специальность 05.27.01. – твердотельная электроника, радиоэлектронные компоненты, микро- и наноэлектроника, приборы на квантовых эффектах АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2009 1 Работа выполнена в Ярославском филиале Учреждения Российской академии наук Физико-технологический институт (ФТИАН) Научный руководитель :...»

«Сасин Антон Владимирович ИССЛЕДОВАНИЕ РАЗРЯДА В СКРЕЩЕННЫХ ПОЛЯХ В НЕОНЕ Специальность: 01.04.04 — физическая электроника АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Петрозаводск 2010 Работа выполнена на кафедре экспериментальной и общей физики физико-математического факультета ГОУВПО Карельской государственной педагогической академии Научный руководитель : Кандидат физ.-мат. наук, профессор Вагнер Саул Давидович Официальные...»

«УДК 533.9 ИМИНОВ КАДИ ОСМАНОВИЧ КИНЕТИКА ПЛАЗМЫ ПОПЕРЕЧНОГО НАНОСЕКУНДНОГО РАЗРЯДА С ЩЕЛЕВЫМ КАТОДОМ В ГЕЛИИ И В СМЕСИ ГЕЛИЙ-АРГОН 01.04.04 - физическая электроника Авторефер ат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Махачкала 1996 Работа выполнена на кафедре физической электроники физического факультета Дагестанского государственного университета Научные руководители: - доктор...»

«УДК 510.52+519.714.27 Подольский Владимир Владимирович ОЦЕНКИ ВЕСОВ ПЕРСЕПТРОНОВ (ПОЛИНОМИАЛЬНЫХ ПОРОГОВЫХ БУЛЕВЫХ ФУНКЦИЙ) 01.01.06 – математическая логика, алгебра и теория чисел АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва, 2009 Работа выполнена на кафедре математической логики и теории алгоритмов Механико-математического...»

«Фролов Александр Геннадьевич МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ И МЕТОД КОЛЛОКАЦИИ В ТЕОРИИ СЛАБОНАПРАВЛЯЮЩИХ ДИЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ВОЛНОВОДОВ 05.13.18 – математическое моделирование, численные методы и комплексы программ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук КАЗАНЬ 2012 Работа выполнена на кафедре прикладной математики федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования Казанский...»

«Агалямова Эльвира Наилевна КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ПОЛИМОРФНЫХ И ПОЛИТИПНЫХ МОДИФИКАЦИЙ КАРБИДА КРЕМНИЯ Специальность 01.04.07 - физика конденсированного состояния Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Челябинск – 2011 1 Работа выполнена на кафедре физики конденсированного состояния Челябинского государственного университета. Научный руководитель : доктор физико-математических наук, профессор Беленков Е.А. Официальные...»

«Баталыгин Сергей Николаевич АВТОМАТИЗАЦИЯ СРЕДСТВ ДИАГНОСТИКИ ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ ЦЕПЕЙ СИЛОВЫХ ВЫСОКОВОЛЬТНЫХ ТРАНСФОРМАТОРОВ Специальность 01.04.01 – Приборы и методы экспериментальной физики АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Ижевск – 2007 2 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова Научный руководитель :...»

«Любин Игорь Евгеньевич ПАРАМЕТР ПОРЯДКА И ЛОНДОНОВСКАЯ ГЛУБИНА ПРОНИКНОВЕНИЯ В ОПТИМАЛЬНО- И ПЕРЕДОПИРОВАННЫХ СВЕРХПРОВОДЯЩИХ КУПРАТАХ Специальность 01.04.07 – Физика конденсированного состояния Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Казань – 2011 2 Работа выполнена на кафедре квантовой электроники и радиоспектроскопии ФГАОУ ВПО Казанский (Приволжский) федеральный университет....»

«УДК 538.1 Цивлин Дмитрий Владимирович НАНОСТРУКТУРЫ КОБАЛЬТА НА ПОВЕРХНОСТИ МЕДИ ПО ДАННЫМ МОЛЕКУЛЯРНО-ДИНАМИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ Специальность 01.04.07 – физика конденсированного состояния АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2003 Работа выполнена на кафедре физики твердого тела физического факультета Московского государственного...»

«Тенчурин Тимур Хасянович ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОЙ МАССЫ ПОЛИАКРИЛОНИТРИЛА НА СВОЙСТВА И ХАРАКТЕРИСТИКИ ВОЛОКНИСТЫХ СТРУКТУР, ПОЛУЧЕННЫХ МЕТОДОМ ЭЛЕКТРОФОРМОВАНИЯ 02.00.06 – высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2011 Работа выполнена в Федеральном государственном унитарном предприятие Ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском физико-химическом институте имени Л.Я. Карпова (ФГУП НИФХИ им....»

«Бахнян Михаил Константинович ИССЛЕДОВАНИЕ МОДЕЛЬНЫХ ГАМИЛЬТОНИАНОВ В СИСТЕМАХ С СИЛЬНЫМИ КОРРЕЛЯЦИЯМИ Специальность 01.04.02 - теоретическая физика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва 2012 Работа выполнена на кафедре квантовой статистики и теории поля физического факультета Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова....»

«Топовский Антон Валерьевич Построение точных решений с функциональными параметрами (2 + 1)-мерных нелинейных уравнений методом -одевания 01.04.02 – Теоретическая физика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Новосибирск – 2011 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Новосибирский Государственный Технический Университет на кафедре прикладной и теоретической физики физико-технического...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.